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Novedades en el tratamiento del Cáncer de Vejiga

Curso Avanzado de Oncologia MedicaXXVII

Vicente Guillem PortaFundación Instituto Valenciano de Oncologia

17-20 de Junio de 2015San Lorenzo del Escorial (Madrid)

CAOM2015

INDICE

Características Generales

Donde estamos

Hacia donde vamos

- Biología Molecular - Tratamiento antidiana- Inmunoterapia

4ª neoplasia en hombres y 10ª mujeres

Relación Hombre-Mujer 4:1

España: 13.789 nuevos casos/año y 5.007 muertes/año

7% de las neoplasias

Edad media al diagnostico: 65 años

Etiología: Tabaco (70-75% casos) y el parasito shistosoma haematobium

90 % de casos carcinomas de células transicionales

80% de los pacientes se presentan como no

infiltrantes

70% Ta (no infiltrantes)

25% T1 (invade submucosa)

5% presentan carcinoma in situ

El 70%-80% de los casos recidivan tras RTU

5%-30% de los casos progresan a infiltrantes

20% pacientes se presentan como infiltrantes (T2-T4)

Enfermedad de adultos “añosos” (70s)

Frecuentemente asociada con enfermedades concomitantes Cardiacas, EPOC; Vascular, Diabetes, ec Alteración de la función renal Problemas para recibir tratamientos con

CDDP

Las localizaciones metastásicas más frecuentes: Hueso (20%), Ganglios Linfáticos (15%), Pulmón (12%), Hígado (7%), Piel (6%).

Supervivencia media 3-6 meses

Donde estamos?

FARMACOS APROBADOS EN TUMORES GENITOURINARIOS EN LOS ÚLTIMOS AÑOS

AÑO APROBACION

CANCER RENAL

CANCER PROSTATA

CANCER UROTELIAL

2006 SUNITINIB

2007 TEMSIROLIMUSSORAFENIB

2008 DEGARELIX

2009 EVEROLIMUSPAZOPANIB

BEVACIZUMAB

VINFLUNINA

2010 SIPOLEUCEL-TCABACITAXEL

2011 ABIRATERONADENOSUMAB

2012 AXITINIB ENZALUTAMIDA

Desarrollo de QT en Cancer de Vejiga

1976 1981-2 1985 1990-2 1993 1998 2000 2003 2009 2012

CDDP MTX

VBL

MVAC

CMV

MVAC vsCDDP

MVAC vsCDDP

Taxanos

GEM

MVACvs GC

MVACNeoad

Vinflunina

CG vsPCG

Progreso muy limitado en las ultimas decadas

• Perfil de actividad: 72% de RO y 30% de RC

• Supervivencia media global: 12-13 meses

• Existe un 3.7% de largos supervivientes (6 años) (20% en MSKCC)

• Elevada toxicidad: Hematologica, renal, neurologica, ototoxocidad y mucositis− 25% Sepsis, 3% muertes toxicas

• Tto estandar para enfermedad metastasica o recurrencias?

Sternberg 1989

Autor Esquema Nº RO/RC (%)

Mediana Supervivencia Mejor Brazo

Loehrer MVACCDDP

126120

39/1312/3

12.58.2

MVAC

Logothetis MVACCISCA

6555

65/3546/25

12.610

MVAC

Von der Maase MVACCG

202203

46/1249/12

14.813.8

Similar

Sternberg HDMVACMVAC

134129

62/2150/9

14.514.1

Similar

Bamias MVACDC

109111

54/2337/13

14.29.3

MVAC

Dreicer MVACCT

4441

36/1328/3

15.413.8

Pocos pacientes

Bellmunt PCGGC

312315

57/1346/11

15.712.8

Similar

La probabilidad de conseguir respuesta objetiva y completa con carboplatino es

muy inferior a CDDP

Carboplatin vs. Cisplatin-based regimens: Randomized trials

Bajorin D, et al.

Primera Linea para pacientes “FIT”- Gemcitabina-Cisplatino (GC)- MVAC (+GCSF) (DD)- Paclitaxel-Cisplatino-Gemcitabina (PGC)

Nivel de evidencia 1Grado de recomendación: A

Cancer de VejigaPacientes UNFIT

• ECOG 2

• Aclaramiento creatinina <60 mL/min

• Perdida de audición =/>2

• Neuropatia =/>2

• Insuficiencia cardiaca clase III (NYHA)

Non Cisplatin-based frontline regimens: Phase II trials

Presented By Nicholas Vogelzang at 2015 ASCO Annual Meeting

Aunque no existe un tratamiento estándar El tratamiento de primera línea

recomendado para pacientes unfit para CDDP es el esquema: carbo + gemzar…

MONOTERAPIA EN SEGUNDA LINEA

Taxanos, Gemcitabina, Vinflunina

RO: 15-20%Supervivencia: 8-9 meses

POLIQUIMIOTERAPIA EN SEGUNDA LINEA

RO: 35-50%= Supervivencia: 8-9 meses

Cáncer de Vejiga AvanzadoQT de Segunda Línea

• Paclitaxel: RO: 10% SLP: 2.2 meses SG: 7.2 meses• NabPaclitaxel: RO: 27% • Pemetrexed: RO: 27% SLP: 2.9 meses SG: 9 meses

• Poliquimioterapia: Ligero aumento de respuestas, igual SG y mas toxico

• Terapia dirigida: EGFR/HER2/VEGF: Sorafenib, Sunitinib. No activos

• Pazopanib: RO: 17%

2nd LINET4bN0M0 or TxN2-3 or M1Progression after 1st line platinum treatmentStratify:-Center-Refractory vs Non-refractory

RANDOMISE

VFL+BSC (PS 0: 320 mg/m2, q3w; PS 0 with previous pelvic

irradiation and PS 1: 280 mg/m2)

BSC with treatment upon progression permitted

Bellmunt J, JCO 2009

N: 370 N: 253

N: 117

2:1

Primary Endpoint: OSSecondary Endpoints: ORR, PFS, DCR, QoL, CB

VFL + BSCN= 244

BSCN= 107

Mediana supervivencia (meses) (95% Cl)

6.9(5.7, 8.0)

4.3 (3.8, 5.4)

Hazard ratio (95% CI) 0.78 (0.61, 0.96)Valor p* 0.0227

VFL + BSCN= 249

BSCN= 108

Nº de eventos 202 98Nº censurados (%) 47 (18.9) 10 (9.3)

Mediana supervivencia (meses) (95% Cl)

6.9(5.7, 8.0)

4.3 (3.8, 5.4)

Hazard ratio (95% CI) 0.78 (0.61, 0.99)Valor p* 0.0403

22,1 meses de seguimiento

45,4 meses de seguimiento

Bellmunt J, et al. JCO 2009Bellmunt J, et al. Ann Oncol 2013

FACTORES DE RIESGO

Hb < 10 g/dL

Metástasis hepáticas

ECOG PS > 1

GRUPOS DE RIESGO

0= No factores

1= 1 factor

2= 2 factores

3= 3 factores

Bellmunt J, et al. J Clin Oncol 2010

Vinflunina-Gemcitabina vs Vinflunina-Carboplatino

Durante décadas el tratamiento de elección en primera línea ha sido la quimioterapia basada en platino (CG, MVAC, CMV) QT en Enfermedad metastásica

RO de 50%-70% a combinaciones con CDDP10%-15% supervivencia a los 5 años

Los esfuerzos realizados: tripletes, aumento densidad dosis ó asociación a nuevas dianas no han aumentado la tasa de supervivencia en estos pacientes

El único tratamiento de segunda línea que ha demostrado impacto en supervivencia en EC fase III en la Vinflunina

El tratamiento de elección en pacientes UNFIT es la combinación con Carboplatino, a la espera de resultados de nuevas combinaciones… como GEM + VINFLUNINA

Cáncer de Vejiga infiltrante

QT NEOADYUVANTE QT ADYUVANTEVENTAJAS

- Tratamiento precoz de microM+- Valoracion de respuesta in vivo- Mejor PS del paciente- Mejor tolerancia del trtamiento

VENTAJAS- Tratamiento basado en estadiaje patologica- Tratamiento local precoz- Tratamiento de micro M+ con bajo volumen

INCONVENIENTES- Sobretratamiento de algunos pacientes- Retraso del tratamiento local- Efectos secundarios del tratamiento

INCONVENIENTES- No se puede evaluar respuesta al tratamiento- Peor tolerancia tras cistectomia- Retraso si hay complicaciones quirurgicas

Neoadjuvant Chemotherapy (NAC) Overall Survival: Level 1 Data

Meta-Analysis: Neoadjuvant Chemotherapy

Presented By Nicholas Vogelzang at 2015 ASCO Annual Meeting

• Biomarcadores para predecir respuesta− BRCA1− ERCC1− MDR1− COXEN− ERCC2 (38% en RO

y 0% en no RO)

Respuesta CompletaNO SI

No variantes 22 1

Al menos 1 variante(ATM, Rb1, FANCC

0 13

Total 22 14

Autor Año Regimen Nº Beneficio superv.

Inclusioncompleta

Skinner 1991 CISCA 102 SI SIStuder 1994 CDDP 77 NO SIStockle 1995 MVAC 49 SI SIFreiha 1996 CMV 55 NO SIBono 1997 CM 93 NO SIStadler 2011 MVAC 114 NO NOCogneti 2011 CG 192 NO NOPaz Ares 2010 PCG 142 SI NOEORTC 2012 MVAC

CGDDMVAC

242 NO NO

EORTC TRIAL 30994

Presented By Nicholas Vogelzang at 2015 ASCO

Advanced Bladder Cancer (ABC) Meta-analysis Collaboration<br />Survival for adjuvant chemotherapy

Cáncer de Vejiga AvanzadoQuimioterapia

• QT Neoadyuvante− Metaanalisis de 11 ensayos randomizados con 3.005

pacientes (T2-T4a, N0M0): Mejoría en supervivencia a los 5 años del 5% con esquemas con Cisplatino.

• QT Adyuvante− Metaanalisis de 6 ensayos randomizados incluyendo 493

pacientes (T2-T4a): Mejoría en supervivencia a los 3 años del 9% (12% en mejoría de supervivencia especifica)

CANCER DE VEJIGA AVANZADO Ó METASTASICO CONCLUSIONES

1ª LINEA Buena función renal y PS: GC ó DD-MVAC

Esperar resultados de GC-Bevacizumab UNFIT: CaG

2ª LINEA Buena función renal y PS: Cambiar a DD-MVAC ó GC UNFIT: CaG (?). ATG (?). Ensayo Clinico

3ª LINEA: EC, Taxano ?

QT Neoadyuvante/Adyuvante Buena funcion renal y PS: GC ó DD-MVAC UNFIT: ?

Cáncer de VejigaAvances

Caracterización Molecular

Inmunoterapia

Slide 7

Significantly Mutated Genes (SMG)

TCGA: mutations in chromatin modifying genes are enriched in AML and bladder cancer

Presented By William Kim at 2014 ASCO Annual Meeting

Chromatin modifying genes, inactivated at relatively high frequency

Bladder Cancer: Gene Expression

Presented By William Kim at 2014 ASCO Annual Meeting

Where do these genomic alterations fit into bladder cancer development?

Presented By William Kim at 2014 ASCO Annual Meeting

69% de alteraciones potencialmente tratables 45% PI3K/mTOR 42% RTK-MAPK (Incluyendo

FGFR3 y ERBB2) Alteraciones en la remodelación de

la cromatina

El cáncer de Vejiga ya no se puede contemplar como una sola entidad

Slide 23

Presented By William Kim at 2014 ASCO Annual Meeting

Slide 22

Presented By William Kim at 2014 ASCO Annual Meeting

mRNA expression Cluster I enriched in papillary histology and FGFR3 alterations

Presented By William Kim at 2014 ASCO Annual Meeting

mRNA Clusters 1 and 2: elevated ERBB2 and ESR2 expression

Presented By William Kim at 2014 ASCO Annual Meeting

mRNA Cluster 3: elevated levels of basal markers and squamous differentiation

Presented By William Kim at 2014 ASCO Annual Meeting

So how many subtypes are there?

Presented By William Kim at 2014 ASCO Annual Meeting

Bladder Cancer. Molecular Classification

Subtipo Signos ClinicosLuminal Predominio histologia Papilar

Mutaciones y traslocaciones de FGFR360% responden a QT

P-53 Infiltrado con fibroblastos del estromaResistente a QT

Basal Predominio de histologia escamosaFrecuente en mujeresSe asocia con estadio avanzado y con M+ al diagnosticoMal pronostico50% responden a QT

Claudin low/Mesenquimal

Predominio sarcomatoide (?)Alto potencial metastasico

PI3K/AKT/mTORRTK/RASERBB2FGFR3HSP27

Que hemos aprendido Que es lo que no sabemos

- Mutaciones frecuentes (relacionadas con tabaco- Mutaciones en genes modificadores de cromatina- Existen varios subtipos por RNAm- Alto porcentaje de probables dianas terapeuticas

- Cambios relacionados con el tabaco- Histologías divergentes- Si las mutaciones son drivers- Como afectan los genes modificadores de cromatina el panorama epigenético - Cual es el panorama genómico de tratamiento en la enfermedad refractaria

Cáncer de VejigaBiología Molecular

Alto espectro mutacional debido a exposición de tabaco

En otros cánceres, una alta incidencia de mutaciones se ha asociado con beneficio clínico de tratamientos dirigidos a PD1 y PDL1

Tratamientos en segunda línea

PD-1 Pathway and Immune Surveillance

Presented By Nicholas Vogelzang at 2015 ASCO Annual Meeting

PD-1 es un receptor coestimulador negativo expresado en las células T activadas

La unión de PD-1 a PD-L1 y PD-L2 inhibe la función efectora de las células T

La expresión de PD-L1 en células tumorales y macrófagos puede suprimir la vigilancia inmunológica

Anti PD-L1: ATEZOLIZUMAB

Anti PD 1: PEMBROLIZUMABNIVOLUMAB

Cancer de VejigaInmunoterapia

CARACTERÍSTICAS IHQ PACIENTES PRESCREENING : EXPRESIÓN PDL1 EN MICROAMBIENTE TUMORAL

Se realizó estudio de PD-L1 en células tumorales (TC) y células inmunes (CI)(microambiente)

- En Cancer de Vejiga la prevalencia de PD-L1 en TC es baja

- Expresión de PD-L1 en IC es predictivo de respuesta, en TC no

TASA DE RESPUESTA EN FUNCIÓN DEL STATUS IHQ

Se observaron respuestas en todos los subgrupos PDL1

Mayor tasa de respuesta asociada a mayor expresión PDL1

Entre los respondedores hubo pacientes con M+ viscerales basales

EFECTOS ADVERSOS

Bien tolerado

No muertes relacionadas con el

tto

5% pacientes toxicidad G3-4

inmune

3 elevación GOT

2 elevación GPT

1 aumento de Bilirrubina

1 hipofisitis

DURACIÓN DEL TRATAMIENTO Y RESPUESTA

10 ptes se trataron durante más de un año

Tiempo medio a respuesta fue de 62 dias

Mediana duracion dela respuesta: NR

% de SG a 1 año: 57% IC 2/3 38% IC0/1

Actividad clínica prometedora en tumores GU pretratados

Supervivencias prometedoras y tasas de respuesta significativas

Atezolizumab ha sido bien tolerado, con efectos secundarios manejables

No muertes relacionadas con el tratamiento 5% toxicidad grado 3-4 inmune

La expresión de PDL1 es un biomarcador predictivo para atezolizumab

En marcha estudios fase II y III

Bloqueo dual PDL1 y PDL2No actividad citotóxicaFarmacocinética : dosis cada 2 semanas o cada 3 semanas

PORCENTAJE DE CAMBIO EN LESIONES DIANA

Overall Response Rate = 28% (8/33)Complete Response =10.3%

Seguimiento medio : 15 meses Tiempo medio de respuesta : 9 semanas Duración de respuesta: 8-64 semanas 3 pacientes siguen en tratamiento

CONCLUSIONES

En esta población pretratada , la tasa de respuestafue del 28%, incluyendo una tasa de respuestacompleta del 10%

La duración de respuesta osciló entre 8 y 64 semanas

50% pacientes estaban vivos a los 12 meses

La supervivencia media fue de 12,7 meses

85% pacientes no tuvieron toxicidad o grado 1-2

ENSAYOS EN MARCHA

- KEYNOTE 045 : Pembrolizumab versus QT

- KEYNOTE 052 : Fase II de pembrolizumab en 1ª línea en pacientes no elegibles para cisplatino

EFECTO DEL STATUS PDL1 EN RESPUESTA CA UROTELIAL M+

AtezolizumabPDL 1N=87

ORR (%)

IC3 (n=12) 67% 50%

IC2 (n=34) 44%

IC1 (n=26) 19% 17%

IC0 (n=15) 13%

PembrolizumabTumor and TILS

(n=28)Tumor only

(n=29)

Positive (n=24)

29% Positive (n=18)

33%

Negative(n=4)

0% Negative(n=11)

9%

La comprensión molecular de la biología del cancer de vejiga ha ido con retraso con respecto a otros tumores solidos y esto ha representado una barrera en el desarrollo de tratamientos.

Datos prometedores en Fases I-II

En la actualidad se están planificando EC Fase III basados en los datos del TCGA (mutaciones PI3K/mTOR, FGFR3, ERBB2....)

La Inmunoterapia constituye una potente arma terapéutica emergente y ya esta siendo una prometedora realidad

Los próximos pasos serán combinaciones de IT/Terapias dirigidas/QT en poblaciones bien definidas

Bellmunt et al. Annals 2014

Tratamiento Enf. Metastasica

ECOG0/<2Ó Insuf. Renal

EC BSC

PQT con Platino(MVAC, CG, CMV)

PQT con Carboplatinoó MQT con Taxanoso Gemcitabina

Progresion >12 mesesVinflunina

TaxanoEC

Progresion >12 mesesRetratamiento co CDDP