u5.diseÑo y anÁlisis de estudios de factores de … · el que se identificaron el colesterol,...
Post on 10-Oct-2018
217 Views
Preview:
TRANSCRIPT
DISEÑO y ANÁLISIS de INVESTIGACIONES CLÍNICAS: MÓDULO IV
U5– Diseño y análisis de estudios de factores de riesgo
U5.DISEÑO Y ANÁLISIS DE ESTUDIOS DE FACTORES DE RIESGO
Santiago Pérez-Hoyo: Licenciado Matemáticas especialidad Estadística. Doctor en Salud Comunitaria. Unidad de Apoyo Metodológico a la Investigación Biomédica. Servicio de Medicina Preventiva y Salud Pública. Instituto de Investigación del Hospital Vall Hebrón.
Anna Schiaffino Rubinat: Diplomada Estadística. Máster de Salud Pública. Técnica de Salud Pública. Servicio de Salud Comunitaria. Ayuntamiento de Terrassa.
1. INTRODUCCIÓN
1.1 DEFINICIÓN DE FACTOR DE RIESGO
Un factor de riesgo es una variable que se relaciona con una mayor probabilidad de
contraer una enfermedad o problema de salud. El concepto factor de riesgo fue
acuñado por Thomas R. Dawbe en el ámbito del Framingham Heart Study en 1961 en
el que se identificaron el colesterol, tabaco y la presión arterial como factores de riesgo
cardiovascular.
1.2 MEDICIÓN DEL RIESGO. CONCEPTO DE ASOCIACIÓN
El concepto de riesgo se asocia con la probabilidad de ocurrencia de un evento. En el
campo de la epidemiología de los factores de riesgo, se define el riesgo entre los
expuestos como la probabilidad que tienen éstos de padecer el evento. Este suele
compararse con el riesgo entre aquellos que no están expuestos al factor de riesgo.
Ejemplo. En el estudio de factores de riesgo cardiovascular de Framingham se
observó una mayor frecuencia de eventos cardiovasculares entre aquellos que
fumaban o presentaban niveles de colesterol más alto
La mayor frecuencia de eventos entre los expuestos al factor de riesgo respecto a los
que no están expuestos, indicaría una asociación o relación entre el factor y el evento.
Esta asociación es puramente correlacional y no necesariamente causal.
Ejemplo. En la infancia se observa una mayor frecuencia de padecer diarreas, pero el
ser un niño o una niña no causa una diarrea
DISEÑO y ANÁLISIS de INVESTIGACIONES CLÍNICAS: MÓDULO IV
U5– Diseño y análisis de estudios de factores de riesgo
1.3 LOS DISEÑOS DE ESTUDIO DE FACTOR DE RIESGO. ESTUDIOS DE COHORTES Y CASOS Y CONTROLES
Para evaluar si una variable es un factor de riesgo el mejor diseño es el experimental.
Este diseño consistiría en asignar aleatoriamente a los sujetos en dos grupos, uno
sometido al factor de riesgo y otro libre del mismo. Posteriormente se evaluaría si al
cabo del tiempo el número de eventos es mayor en el grupo asignado al factor de
riesgo. Por motivos éticos, de seguimiento y de factibilidad del experimento, este tipo
de diseño no suele ser viable. Para ello se utilizan otros dos tipos de diseño no
experimentales: El estudio de cohortes y el de casos y controles.
En el estudio de cohortes se dispone de un grupo de sujetos expuestos y otro de no
expuestos al factor de riesgo que se siguen en el tiempo . Al final del seguimiento se
evalúa la ocurrencia del evento de interés en cada grupo y se comparan
En el estudio de casos y controles se dispone de un grupo de sujetos que han
desarrollado el evento de interés y se selecciona de la población un grupo de sujetos
que no lo hayan desarrollado. Retrospectivamente se compara la frecuencia de la
presencia del factor de riesgo entre los dos grupos (los casos y los controles).
2. DISEÑO DE ESTUDIO DE COHORTE
2.1 CARACTERÍSTICAS GENERALES
El nombre de cohorte proviene del latín cohors, en referencia a los grupos de soldados
romanos que conformaban una décima parte de la legión para ir a la batalla y que a la
vuelta de la misma se contaban las bajas.
Los estudios de cohorte se caracterizan por incorporar el tiempo en el diseño. A lo
largo del tiempo los sujetos se siguen desde un origen hasta que se produce un
evento de interés: muerte, incidencia, cambio de parámetro biológico o estado de
salud. Así hay que definir el origen, la escala temporal de seguimiento y el evento de
interés. El tiempo de seguimiento de una cohorte debe de ser suficiente para que se
manifieste el evento de interés y suele ser una de las mayores limitaciones de este tipo
de estudio, por los costes y dificultades que origina..
DISEÑO y ANÁLISIS de INVESTIGACIONES CLÍNICAS: MÓDULO IV
U5– Diseño y análisis de estudios de factores de riesgo
Ejemplo. El origen puede ser el nacimiento, la escala años y el desenlace la muerte.
Así el análisis de los nacidos entre 1936 y 1939 formarían la cohorte de nacidos en la
guerra civil y si se analiza su supervivencia la escala temporal seria años y el evento
de interés la muerte.
Los estudios de cohortes también se les conoce por prospectivos, de seguimiento,
longitudinales, de incidencia. Normalmente se define un grupo de expuesto a un factor
de riesgo y uno de no expuesto.
Ejemplo. Algunos ejemplos clásicos de estudios de cohortes son el estudio de
Framingham de factores de riesgo cardiovascular, El estudio de los supervivientes de
las bombas atómicas en Japón, , El estudio de las enfermeras americanas centrado en
factores de riesgo de cáncer o El estudio de salud de los médicos orientado al estudio
de la aspirina y el betacaroteno en la prevención del cáncer y las enfermedades
cardiovasculares, o La cohorte MACS de infectados por VIH,etc..,
En los estudios de cohorte los sujetos están libres del evento de interés y este
aparecerá en el tiempo de seguimiento, con lo cual la exposición antecede a la
enfermedad que es uno de los principios básicos de la causalidad (figura 5.1).
Ventajas de los estudios de cohorte
• Se mide el factor de riesgo antes de la aparición de la enfermedad • Es el único método para medir incidencia • Se minimizan los errores en la medida de la exposición • Se pueden evaluar exposiciones poco frecuentes • Permiten evaluar efectos de las exposiciones en diferentes resultados
Inconvenientes de los estudios de cohorte
• No es útil para el estudio de enfermedades raras • Puede ser muy costoso y requerir mucho tiempo • El seguimiento puede ser complejo y las pérdidas pueden producir sesgos e
influir en los resultados • Se tarda mucho tiempo en tener resultados • Sólo identifican las exposiciones consideradas en el inicio del estudio • Requieren tamaños muestrales altos
DISEÑO y ANÁLISIS de INVESTIGACIONES CLÍNICAS: MÓDULO IV
U5– Diseño y análisis de estudios de factores de riesgo
2.2 DEFINICIÓN DE LA COHORTE. EXPUESTOS Y NO EXPUESTOS
Hay dos formas de identificar una cohorte.
Cohorte prospectiva: consiste en elegir a los sujetos en el presente y seguirlos hacia
el futuro hasta que se produzcan los eventos.
Ejemplo. En 1951 se envió un cuestionario postal a los 59600 médicos británicos
registrados y se les preguntó por medio de un cuestionario breve sobre su consumo de
tabaco clasificándolos en fumadores, exfumadores y no fumadores.(Doll & Peto 1976).
Los médicos se siguieron desde entonces 20 años o más recogiendo el número de
muertes por cáncer de pulmón y otras causas del registro de mortalidad británico.
Cohortes retrospectivas: consiste en identificar un grupo con ciertas características
y por medio de registros históricos, y desde un instante en el pasado se reconstruye la
experiencia de la enfermedad..
Ejemplo. A partir de los ficheros de personal de Altos Hornos de Sagunto se
reconstruyó la cohorte de varones que trabajaron al menos un año en la empresa
entre 1950 y 1970 cerrando el seguimiento. Se evaluó la mortalidad y se compararon
los diferentes puestos de trabajo.
La elección del grupo que conforma una cohorte depende de la hipótesis de
investigación. Puede tratarse de una población general, o de un grupo poblacional
específico, o de una población relacionada con una alta exposición a un factor de
riesgo.
Ejemplo. La cohorte de Framingham seria de las del primer grupo, la cohorte de los
médicos británicos del segundo y la cohorte de Altos Hornos del Mediterráneo del
tercero
Una cohorte es cerrada si una vez reclutados los sujetos en el inicio no se incluye a
ninguno más en el seguimiento. La cohorte es abierta si los sujetos entran y salen del
seguimiento de forma continuada
Ejemplo. La cohorte de médicos británicos es una cohorte cerrada ya que todos se
reclutaron a la vez. Una cohorte formada por sujetos infectados por VIH identificados
en un centro de prevención de SIDA es abierta ya que cada vez que se identifica a un
sujeto VIH éste pasa a formar parte de la cohorte
DISEÑO y ANÁLISIS de INVESTIGACIONES CLÍNICAS: MÓDULO IV
U5– Diseño y análisis de estudios de factores de riesgo
Uno de los problemas a la hora de establecer una cohorte es la identificación del
instante de inicio del seguimiento. En numerosas ocasiones los sujetos ya llevan un
tiempo de progresión cuando son reclutados. Así en una cohorte de sujetos enfermos
su grado de progresión puede ser diferente a la hora de ser incluidos en el estudio. Así
una cosa es la fecha de entrada en la cohorte y otra la fecha de inicio de la exposición.
Habrá que distinguir entre cohortes prevalentes e incidentes. En el primer caso los
sujetos ya llevan un tiempo de exposición cuando son reclutados. En el segundo, el
momento de inicio de la exposición coincide con el momento del reclutamiento
Ejemplo. Las primeras cohortes de sujetos infectados por el VIH recogían a sujetos
que ya llevaban un tiempo infectados, con lo cual su tiempo a ser diagnosticados de
SIDA dependía del grado de evolución de la infección. Las cohortes de
seroconvertores, formadas por sujetos con dos pruebas una negativa y otra positiva en
un corto espacio de tiempo ha permitido describir la historia natural de la infección por
VIH
Los sujetos expuestos son aquellos que están libres del evento de interés y que se
clasifican como expuestos al factor de riesgo. Los estudios de cohorte pueden contar
con más de un grupo de exposición. La definición de exposición más simple es aquella
que se puede asignar al individuo en el origen y que normalmente no cambia con el
tiempo. Sin embargo, es frecuente que las exposiciones cambien con el tiempo lo que
obliga a la medición continuada de la exposición y al uso de sofisticadas técnicas de
análisis o de definiciones de medidas de exposición acumulada, o cambiante en el
tiempo.
Ejemplo. Si la exposición que se analiza es el nivel educativo en adultos de más de 30
años este no cambia en el tiempo, no así si se evalúa el efecto de un tratamiento que
puede ser cambiado en dosis y fármaco a lo largo del tiempo.
Los sujetos no expuestos deben ser semejantes a los expuestos excepto en la
exposición. La forma de captarlos debe ser la misma que en los no expuestos. Muchas
veces se obtiene de forma natural, sobretodo en aquellas cohortes en las que los
sujetos se reclutan y se clasifican como expuestos o no expuestos posteriormente al
reclutamiento. Si las características de los sujetos expuestos y no expuestos son
semejantes deben considerarse además de las variables de exposición posibles
variables de confusión, que se asocien al evento y a la exposición y puedan confundir
las relaciones. Estas variables se controlaran en el análisis
DISEÑO y ANÁLISIS de INVESTIGACIONES CLÍNICAS: MÓDULO IV
U5– Diseño y análisis de estudios de factores de riesgo
2.3 CRITERIOS DE ELIGIBILIDAD
Las reglas de inclusión en un estudio de cohortes deben ser claras y concisas. Se
deberían tener en cuenta las siguientes cuestiones.
• Se deben incluir criterios específicos de entrada (sexo, edad, donde se reclutan, fecha de entrada en el estudio )
• Definir claramente el evento de interés para poder excluir a los enfermos. • Definir los criterios para clasificar a un sujeto como expuesto así como cual es
el procedimiento para medir la exposición, así como indicar la fecha de inicio de la exposición
• Se deben establecer claramente los criterios para considerar un no expuesto. Hay que tener en cuenta que desde el instante en que el sujeto entra en la cohorte
contribuye en personas-tiempo a riesgo, por lo que los criterios de elegibilidad
adquieren especial importancia en este tipo de estudios.
2.4 FUENTES Y MÉTODOS DE SELECCIÓN
A la hora de establecer una cohorte hay que tener en cuenta las fuentes de las que se
obtiene la información sobre la selección de los sujetos, la medición de la exposición y
la identificación de los eventos
• Selección de los sujetos
Las fuentes de obtención de los sujetos que conforman una cohorte pueden ser muy
diversas. Si se trata de una cohorte poblacional, como los listados el padrón pueden
ser una buena fuente para obtener muestras poblacionales. Si como es más
frecuente se trata de cohortes de grupos, los listados de empleados de una
empresa, historias clínicas suelen ser suficientes y además tienen la ventaja de
determinar mejor el estado de la población
• Medición de la exposición
Las técnicas para medir la exposición varían considerablemente de un estudio a
otro. El investigador debe de medir y clasificar a los sujetos de acuerdo con la
exposición. Las fuentes principales son cuestionarios , mediciones clínicas u otro tipo
de procedimientos especiales.
Los cuestionarios deben recoger tanto medidas de exposición actual como
mediciones anteriores que permitan clasificar adecuadamente a los no expuestos. A
DISEÑO y ANÁLISIS de INVESTIGACIONES CLÍNICAS: MÓDULO IV
U5– Diseño y análisis de estudios de factores de riesgo
ser posible deberían estar validados previamente para evitar o disminuir errores de
mala clasificación de la exposición.
Ejemplo. Si sólo se preguntara si fuma y no se preguntara por hábitos de tabaco en
el pasado se clasificaría de forma incorrecta a los exfumadores.
Las exposiciones también pueden obtenerse de registros de personal, historias
clínicas o de mediciones efectuadas ad hoc. En todos los casos se deben incluir en
el diseño los criterios para considerar a un sujeto a riesgo. Una de las posibilidades
de los estudios de cohorte es el poder utilizar diversas exposiciones.
Uno de los principales problemas en los estudios de cohorte son los cambios de
exposición durante el curso del seguimiento. Por ello se debe de tener previsto la
medición de estos posibles cambios, o simplemente tener en cuenta su existencia.
Capítulo aparte merecería la variablilidad y exactitud en la evaluación de la medida
de la exposición.
Ejemplo. Si se esta evaluando el efecto de la contaminación atmosférica en la salud,
una campaña de reducción de los niveles de contaminación puede cambiar los
niveles de exposición y por tanto los resultados del estudio. Pero el sólo hecho de
medir la contaminación y asignar lo niveles de contaminación a cada individuo son
un problema en sí mismo.
Si no es posible evaluar los cambios en la exposición, el grupo de sujetos en los que
cambia la exposición debería ser tratado de forma diferente en el análisis, o utilizar lo
que en el ensayo clínico se denomina análisis por intención de tratar.
• Identificación de los eventos.
Determinar la aparición del evento de interés en el seguimiento depende de la
enfermedad que se estudia y de las fuentes disponibles. Cada vez más en los
estudios de cohortes no se evalúa la aparición de una enfermedad sino los cambios
en parámetros clínicos, como por ejemplo un nivel de CD4 inferior a 350 en
infectados de VIH para iniciar tratamiento. Con ello aumenta la complejidad por los
errores que se producen
Sea cual sea el evento, el modo de determinarlo debe ser idéntico para los
expuestos y para los no expuestos. Si el evento es la muerte la información se
puede obtener del registro de mortalidad o del indice nacional de defunciones del
DISEÑO y ANÁLISIS de INVESTIGACIONES CLÍNICAS: MÓDULO IV
U5– Diseño y análisis de estudios de factores de riesgo
Ministerio de Sanidad. Si la enfermedad necesita hospitalización los registros de
historias clínicas son una buena fuente. Estos sistemas funcionan correctamente si
el seguimiento no es muy largo en el tiempo. Cada vez es más fácil obtener esta
información mediante el cruce electrónico de ficheros.
Si la forma de identificar eventos es mediante la visita repetida a una consulta clínica
se pueden producir sesgos importantes porque los expuestos pueden estar más
concienzados en cumplir con las visitas que los no expuestos, pudiendo
sobreestimar el efecto.
En cualquier caso el investigador debe de establecer unos criterios previos para
definir que es un evento. Si los datos provienen de varias fuentes se debe de
establecer una ordenación por importancia de cada fuente. Antes de proceder a
implementar el estudio se debería efectuar un estudio de las fuentes para contrastar
su validez y exactitud.
2.5 SEGUIMIENTO DE LA COHORTE. PERDIDAS DE SEGUIMIENTO
El tiempo de seguimiento es determinante para el éxito de un estudio de cohortes.
Se debe de tener en cuenta la incidencia y el periodo de inducción de la enfermedad
(tiempo en que aparecen los primeros síntomas visibles), para establecer el tiempo
mínimo de seguimiento en la cohorte.
El principal problema en el seguimiento son las pérdidas. Si las características de los
que abandonan son diferentes entre los expuestos y no expuestos se pueden producir
sesgos importantes.
Ejemplo. Si se analiza el tiempo a desarrollar el SIDA en una cohorte de infectados por
VIH y se compara el comportamiento entre aquellos que eran usuarios de drogas
inyectadas y aquellos que eran hombres que mantenían relaciones sexuales con
hombres, las diferencias en cuanto al número de casos de SIDA pueden ser
simplemente debidas a que los usuarios de drogas son más difíciles de seguir
pudiendo observar más casos de SIDA en los hombres que mantienen relaciones
sexuales con otros hombres y no siendo ésta la realidad.
Las pérdidas en el seguimiento se deben a tres causas principalmente: a) porque
finaliza el estudio (administrativas), b) por muerte por causa diferente a la de estudio y
DISEÑO y ANÁLISIS de INVESTIGACIONES CLÍNICAS: MÓDULO IV
U5– Diseño y análisis de estudios de factores de riesgo
c) por abandono del estudio. Las dos primeras son inevitables pero la tercera requiere
de un esfuerzo extra.
Existen gran cantidad de métodos para mejorar el seguimiento. Si los sujetos han
firmado el consentimiento informado sus datos personales pueden ser utilizados para
localizarlo en diversas fuentes mediante el cruce de registros. Lo mejor es establecer
estrategias para establecer contacto con los individuos de forma sistemática y
periódica. Estas estrategias dependen de la naturaleza del estudio pero deben de
preverse en el diseño
Ejemplo. En 1976, el estudio de salud de enfermeras americanas reclutó 121.700
profesionales para evaluar la relación entre los anticonceptivos orales y el cáncer de
mama . A las mujeres incluidas se estableció la siguiente estrategia de seguimiento
Cada 2 años se envía un cuestionario de seguimiento con una carta de introducción y una hoja informativa actualizando los datos de los participantes
Cada 4 años se identifican contactos personales de las enfermeras Se envía un cuestionario en junio y a las que no contestan otro en
septiembre Se reenvían hasta 5 veces el cuestionario, el último muy corto con preguntas
clave En 1982 se añadió una encuesta telefónica al seguimiento. Además se cruzan los datos con el índice nacional de defunciones y con los
registros postales locales (padrón)
El número de pérdidas debe de ser minimizado y en todo caso cuantificado para poder
evaluar la validez del estudio.
2.6 COHORTES MULTICÉNTRICAS
Cada vez más los estudios de cohortes son llevados a cabo en varios centros. Con
ello se garantiza tener un mayor número de sujetos en seguimiento y por tanto un
mayor poder estadístico, pero por el contrario son una potencial fuente de errores. La
selección de los sujetos no necesariamente se efectúa igual en todos los centros. Así
mismo la medición de la exposición y de los eventos puede estar sometida a
diferencias en el proceso. Por ello además de las definiciones de las que se han
hablado en apartados anteriores se deben de elaborar protocolos
DISEÑO y ANÁLISIS de INVESTIGACIONES CLÍNICAS: MÓDULO IV
U5– Diseño y análisis de estudios de factores de riesgo
Por ello debe de establecerse un centro coordinador que se encargue de la recepción
de los datos, de la elaboración de protocolos de recogida de información y que
además efectúe inspecciones en cada uno de los centros
El problema no sólo es en la recogida sino también en el análisis de los centros, ya
que la variabilidad en el manejo de los sujetos por centro puede producir variaciones
en los resultados
Ejemplo. La CORIS es la cohorte de la Red de Investigación de SIDA ( www.retic-ris.net). En ella se recogen datos provenientes de 32 hospitales sobre pacientes nuevos naive a tratamiento antirretroviral que son seguidos para evaluar diferentes objetivos. La información se recoge durante las visitas habituales a la consulta, sin que se programen visitas adicionales para ello. La información de cada centro se envía al centro coordinador dos veces al año, en donde se unifica y se funde en una base de datos que se somete a dos tipos de controles de calidad. Un control interno identifica datos erróneos e incongruencias y solicita su corrección a los hospitales. La auditoría externa la realiza una empresa especializada y verifica que los datos que constan en la cohorte se correspondan correctamente con los que constan en la historia clínica del paciente, para el 10% de los casos seleccionados aleatoriamente.
2.7. PRINCIPALES SESGOS
Sesgo de selección
Los principales sesgos de selección tienen que ver con la no observación de las exposiciones que determinan el origen a la hora de conformar la cohorte , la no observación de los eventos de interés debido a perdidas en el seguimiento o a la ocurrencia de un episodio competitivo que previene la ocurrencia del evento de interés.
Sesgos de supervivencia
Cuando una cohorte se conforma con voluntarios su representatividad sobre la población general es cuestionable, ya que los voluntarios pueden ser sujetos con mayor propensión a padecer la enfermedad. Si bien no se podría extrapolar los datos basales de la cohorte a la población no habría inconveniente a la hora de comparar expuestos con no expuestos.
Ejemplo. Las cohortes de seroconvertores al VIH reclutadas a principio de la epidemia estaban conformadas mayoritariamente por usuarios de drogas que
DISEÑO y ANÁLISIS de INVESTIGACIONES CLÍNICAS: MÓDULO IV
U5– Diseño y análisis de estudios de factores de riesgo
eran sujetos. Estos se efectuaban pruebas repetidas de VIH para poder entrar en centros de desintoxicación de drogas. Sin embargo no se reclutaban tan frecuentemente sujetos que mantenían relaciones heterosexuales de riesgo, ya que no tenían percepción de riesgo y no eran identificados como seroconvertores ,con lo cual ello sesgaba los resultados
Otro problema es el grado de evolución de la incubación de la enfermedad en los sujetos, ya que los que acuden a conformar la cohorte son sujetos supervivientes del evento y por tanto pueden tener mejor pronóstico. Es el problema de las cohortes de prevalentes Ejemplo. Cuando se recluta una cohorte de sujetos VIH+, estos ya llevan un tiempo de infección.. Los sujetos a los que se les diagnosticó un VIH+ al principio de la epidemia llevaban mucho mas tiempo infectados y aquellos que iban peor o habían muerto o tenían sida cuando se les diagnóstico. Por tanto sólo se pudo reclutar a supervivientes y la comparación con las cohortes actuales en los que el diagnóstico de VIH fue más próximo a la infección resultaría inadecuado Sesgo del trabajador sano
Este es un tipo de sesgo que ocurre frecuentemente en cohortes laborales. Cuando los sujetos expuestos a un tóxico laboral son comparados con la población general a menudo no se observan diferencias. Pero los que trabajan en una empresa son sujetos sanos con mejor salud que la población general. Una manera de evitar este sesgo es utilizar comparaciones internas dentro de la cohorte. Sesgo por pérdidas de seguimiento
Estas perdidas se les llama censura y pueden ser evaluadas en el análisis si no están relacionadas con la exposición y el evento. Puede ocurrir que los sujetos que se pierden tengan características diferenciales relacionadas con el evento respecto a los que permanecen en el estudio. En ocasiones son los que están en peor situación los que abandonan el estudio y en ocasiones son los que están más sanos diluyendo los efectos que se desean obtener. Por ello hay que hacer hincapié en efectuar un buen seguimiento de la cohorte. Una manera de minimizar los sesgos es cruzar con registros externos. En numerosas ocasiones estas pérdidas son producidas por eventos diferentes al de interés que también están relacionados con la exposición entrando en competencia. Es un problema de perdida por riesgo competitivo. Ejemplo. En un estudio donde se compara el tiempo a sida entre usuarios de droga inyectada VIH+ con otros grupos de riesgo, los primeros pueden perderse porque se mueren por sobredosis o simplemente porque por su forma de vida tienden a faltar más a las visitas programadas. Los resultados podrían
DISEÑO y ANÁLISIS de INVESTIGACIONES CLÍNICAS: MÓDULO IV
U5– Diseño y análisis de estudios de factores de riesgo
indicar que no existen diferencias simplemente porque no se observa a los que van peor.
Sesgo de información
El principal sesgo de información en los estudios de cohorte aparece cuando esta información se obtiene de forma diferente para los expuestos y para los no expuestos. Si los expuestos acuden más que los no lo están, es más fácil que se identifiquen los casos en los expuestos. Por otra parte se puede producir el llamado sesgo del observador y es que el investigador mire más concienzudamente a los expuestos que a los no expuestos detectando más problemas en el primer grupo. Ejemplo. En los estudios con sujetos prevalentes al VIH+ es más fácil que los que tengan niveles de CD4 más bajos sean llamados más frecuentemente a seguimiento que aquellos que tengan niveles altos, detectando antes y en mayor medida eventos en los primeros que en los segundos, bien porque se produzcan o porque el observador se fija más en ellos. La forma de evitar este tipo de sesgos es intentar que las mediciones sean las mismas para un grupo que para otro.
Sesgo de clasificación errónea Otro problema ocurre con la medida de la exposición. El uso de un instrumento de medida puede producir errores de clasificación en el nivel de exposición. Este tipo de sesgo depende de los instrumentos utilizados y suele aumentar en los estudios multicéntricos en los que las mediciones son efectuadas por numerosos observadores. Al igual ocurre con la medición de los eventos. Si estos errores no son diferenciales entre los expuestos y los no expuestos no tienen porque influir en el resultado final. Si son diferenciales no tienen fáciles solución, con lo cual hay que preverlo en la fase de diseño.
DISEÑO y ANÁLISIS de INVESTIGACIONES CLÍNICAS: MÓDULO IV
U5– Diseño y análisis de estudios de factores de riesgo
3. DISEÑO DE ESTUDIO DE CASOS Y CONTROLES
3.1 CARACTERÍSTICAS GENERALES
El estudio de casos y controles es un método de investigación epidemiológica
ampliamente utilizado en Salud Pública y Medicina para, entre otras cosas, investigar
epidemias y evaluar intervenciones y programas. El rasgo distintivo de un diseño de
casos y controles consiste en comparar dos grupos, uno con individuos que tienen una
enfermedad o una determinada característica (casos) y otro con individuos sin esa
enfermedad o característica (controles). Se valora la presencia de un factor de riesgo o exposición en cada uno de los dos grupos y se compara si existe una mayor
presencia de este factor en los casos que en los controles (figura 5.2).
Ejemplo. Se identificaron hombres con infarto agudo de miocardio (casos) y otro grupo de hombres sin infarto (controles) y se obtuvo información sobre el consumo en el pasado de grasas saturadas (exposición). La prevalencia de consumo de grasas fue mucho mayor entre los casos (40%) que entre los controles (15%) sugiriendo que el consumo de grasas estaba asociado a un aumento de la incidencia del infarto agudo de miocardio.
Ventajas de los estudios de casos y controles
• Permiten la evaluación de exposiciones múltiples que pueden estar relacionadas con una enfermedad específica (así como posibles interacciones entre ellas).
• Constituyen una de las aproximaciones al estudio de la etiología de una enfermedad o condición de manera relativamente barata y rápida.
• Son diseños más eficientes que los estudios transversales o los de cohorte para investigar enfermedades raras o poco frecuentes o enfermedades que posean un periodo de latencia muy largo entre la exposición y la enfermedad.
• Suelen ser el punto de partida de posteriores estudios por su capacidad para sugerir nuevas hipótesis.
• Son utilizados en la valoración de medidas preventiva cuando, por razones éticas o logísticas, los ensayos clínicos no son posibles
DISEÑO y ANÁLISIS de INVESTIGACIONES CLÍNICAS: MÓDULO IV
U5– Diseño y análisis de estudios de factores de riesgo
Inconvenientes de los estudios de casos y controles
• Sólo permite estudiar un desenlace (enfermedad / no enfermedad), que es al mismo tiempo el criterio para obtener los dos grupos
• Debido a la medición retrospectiva de la exposición tienen un alto riesgo de incurrir en errores sistemáticos
• Es muy difícil establecer la temporalidad entre causa y efecto.
3.2 DEFINICIÓN DE CASO
La definición de caso es importante en todos los estudios epidemiológicos, pero lo es
muy especialmente en los de casos y controles.
En la definición de caso es imprescindible que no existan ambigüedades sobre los
tipos de casos y las fases de la enfermedad a incluir o excluir del estudio. La elección
de los casos debe velar más por la validez que por la posibilidad de generalizar los
resultados.
3.3 IDENTIFICIACIÓN DE CASO. CRITERIOS DE ELIGIBILIDAD
Se deben tener criterios diagnósticos muy precisos de lo que significa ser caso. La inclusión de casos dudosos de tener la enfermedad, disminuye la oportunidad de encontrar una diferencia real de la prevalencia de la exposición entre casos y controles. Algunas reglas a seguir son: • Utilizar definiciones operativas para que no queden dudas sobre si los
casos realmente padecen la enfermedad o condición de interés, incluso a costa de eliminar algunos casos reales.
• Asegurarse que los casos sean un grupo lo más homogéneo posible ya que así aumentan las oportunidades de detectar relaciones etiológicas importantes. Ejemplo. En un estudio de salud bucodental infantil y consumo de azúcares es mejor
limitar los grupos de edad a estudiar, ya que el riesgo de padecer caries es distinta
entre aquellos que tienen la dentición definitiva o no.
• Incluir únicamente aquellos casos para los cuales existe una posibilidad razonable de que la enfermedad haya sido producida por la exposición a estudio.
DISEÑO y ANÁLISIS de INVESTIGACIONES CLÍNICAS: MÓDULO IV
U5– Diseño y análisis de estudios de factores de riesgo
Ejemplo En los años 70 se realizó un estudio caso-control para evaluar la asociación entre el uso de anticonceptivos orales y el tener la tensión arterial alta. El estudio se realizó en varios países durante todo un año. Se acordó que las mujeres eran elegibles si habían nacido a partir de los años 20 porque sólo podían haber estado expuestas al factor de interés (es decir, anticonceptivos orales) las mujeres nacidas después de esta fecha.
3.4 FUENTES Y MÉTODOS DE SELECCIÓN DE CASOS
En un estudio debe considerarse detenidamente qué casos deben ser
incluidos. Es importante establecer criterios de inclusión y exclusión muy
detallados. Deben excluirse las personas que están demasiado enfermas para
cooperar o para las cuales los métodos del estudio puedan ocasionar un
trastorno (físico o psicológico).
Algunos de los aspectos que deben considerarse son la accesibilidad de los
pacientes a centros sanitarios, la dificultad en encontrar a los sujetos y las
negativas a participar por parte de algunos enfermos. Los casos con una
supervivencia corta pueden haber fallecido en este tiempo y otros pueden
haberse trasladado de la zona de residencia como consecuencia de la
enfermedad.
Los casos se pueden obtener a partir de:
• Hospitales o centros de salud: Se incluyen todos los pacientes que cumplen
los criterios de inclusión y que acuden a un determinado centro sanitario. Niños y niñas, de 10-15 años, que acuden al servicio de pediatría desde enero de 2008 a junio de 2008 con un fuerte dolor de cabeza
• Población general: los casos se toman de una población definida durante un periodo de tiempo definido. Es fundamental asegurar que se han incluido la totalidad de los casos.
• “Registros”: certificados de defunción, sistemas especiales de notificación o sistemas de vigilancia de enfermedades.
DISEÑO y ANÁLISIS de INVESTIGACIONES CLÍNICAS: MÓDULO IV
U5– Diseño y análisis de estudios de factores de riesgo
3.5 CASOS INCIDENTES O CASOS PREVALENTES
Los casos incidentes son todos los casos nuevos que aparecen en una población dentro de un periodo de tiempo establecido. Los casos prevalentes son todos los casos existentes (nuevos y anteriores) presentes en una población en un momento en el tiempo Los inconvenientes de utilizar casos prevalentes son: • Los pacientes con una duración prolongada de la enfermedad tienden a
estar sobrerrepresentados debido a que, por definición, todos aquellos con una corta duración desaparecen del conjunto de casos prevalentes por recuperación o muerte.
• La memoria de acontecimientos pasados en historias personales tiende a ser menos exacta en los casos que hace tiempo que han sido diagnosticados.
• Es probable que hayan cambiado sus costumbres (o ‘exposicion’) como resultado de la enfermedad.
Es preferible utilizar casos incidentes pero si es inevitable usar casos prevalentes por limitaciones de tiempo o recursos, éstos deben incluirse inmediatamente (o lo más próximos posible) después del diagnóstico.
3.6 DEFINICIÓN DE CONTROL
La elección de un grupo control adecuado es una de las partes más difíciles del diseño de un estudio caso-control ya que deben provenir de la misma población que está riesgo de padecer la enfermedad o condición que se estudia. Es decir, deben representar fidedignamente a la población de la cual se toman los casos para poder proporcionar una estimación de la prevalencia de la exposición. De lo contrario, es probable que los resultados del estudio se vean afectados por un sesgo de selección.
3.7 IDENTIFICACIÓN DE CONTROLES. CRITERIOS DE ELIGIBILIDAD
Los controles deben cumplir todos los criterios de elegibilidad definidos para los casos excepto aquellos relacionados con el diagnóstico de la enfermedad. Ejemplo, si los casos son mujeres con hipertensión de entre 40 y 65 años, los controles deben elegirse entre mujeres sin la enfermedad en el mismo grupo de edad que los casos.
DISEÑO y ANÁLISIS de INVESTIGACIONES CLÍNICAS: MÓDULO IV
U5– Diseño y análisis de estudios de factores de riesgo
3.8 FUENTES Y MÉTODOS DE SELECCIÓN DE LOS CONTROLES
Es imprescindible que los controles se seleccionen independientemente de su nivel de
exposición al factor de riesgo.
Los casos se pueden obtener a partir de:
• La población: los controles deben elegirse aleatoriamente entre los miembros que no tiene la enfermedad de la misma población. El problema es que obtener una muestra aleatoria y representativa de la población puede resultar caro y requerir tiempo. Además, puede ser que las personas sanas quieran no participar, lo que introduciría un sesgo de selección debido a la falta de colaboración. Ejemplo: Se estudian todos los casos nuevos de Chagas diagnosticados y registrados por el sistema de enfermedades de declaración obligatoria. Se seleccionan los controles aleatoriamente del padrón municipal en los mismos grupos de edad y sexo. Personas próximas al caso (amigos, parientes o personas del vecindario) de la misma población de cobertura que los casos. Son personas de fácil identificación y cooperación. De todas maneras existe el peligro de que sean demasiado parecidos (ver apareamiento excesivo más adelante) a los casos en lo que respecta a las exposiciones y otras características. Además, si el entrevistador tiene que visitar cada barrio para ponerse en contacto con estos controles, el coste del estudio puede ser elevado.
• Hospitales: Se identifican fácilmente y tienden a cooperar. Además, debido a que están hospitalizados, se parecen a los casos a la hora de proporcionar información completa y exacta sobre enfermedades y factores de riesgo. De todas formas, se debe prestar especial atención a la hora de seleccionar las enfermedades de los controles ya que pueden compartir factores de riesgo con la enfermedad en estudio. Son convenientes cuando los casos también son hospitalarios pero pueden no ser representativos de la población general.
• Estudios caso-control anidado: tanto los casos como los controles proceden de una cohorte. En general, todos los casos que aparecen mientras se sigue la cohorte de manera prospectiva serán los ‘casos’ en el estudio caso-control, mientras que una muestra de personas no afectadas de la cohorte serán consideradas como ‘controles’. Con este método es relativamente sencillo asegurar que los casos y los controles proceden de la misma población y por lo tanto minimizar algunos de los sesgos que se comentaran más adelante. El problema reside fundamentalmente en disponer de la cohorte. Ejemplo: En una cohorte de no fumadores, se estudió la relación entre desarrollar alguna enfermedad respiratoria grave y el hecho de convivir con fumadores. Se siguieron un total de 500 personas durante 10 años a los que mensualmente se les pedía una muestra de saliva para analizar su concentración de cotinina. Cada vez que se identificaba un caso nuevo se seleccionaba un control entre aquellos que en ese momento no estaban enfermos. Se comparaban las muestras de saliva
DISEÑO y ANÁLISIS de INVESTIGACIONES CLÍNICAS: MÓDULO IV
U5– Diseño y análisis de estudios de factores de riesgo
conservadas de cada caso con los controles seleccionados. Un control en un instante puede ser un caso en el futuro.
3.9 NÚMERO DE CONTROLES PARA CADA CASO
Cuando se puede disponer de un gran número de casos y controles y el coste de obtener información es parecido en los dos grupos, la relación óptima control-caso es 1:1. Cuando no se puede disponer de un gran número de casos, o cuando el coste de obtener información es mayor para los casos que para los controles, la relación puede modificarse para asegurar que el estudio pueda detectar un efecto. Cuanto mayor sea el número de controles por caso, mayor será el poder estadístico para encontrar diferencias del estudio. El aumento del número de controles para cada caso está justificado hasta 4:1 ya que por encima de este punto las ganancias que se obtienen son demasiado pequeñas para merecer la pena. 3.10 APAREAMIENTO
Apareamiento individual: Para cada caso se eligen uno o más controles que sean similares respecto a determinadas características diferentes de la exposición en estudio. Las variables de apareamiento habituales son edad, sexo, raza, lugar de nacimiento y situación socioeconómica. De esta manera se consigue que los casos y controles sean similares para las variables de apareamiento y por tanto si hay alguna diferencia respecto al estado de la enfermedad, ésta se puede atribuir a la exposición estudiada. Nunca se debe aparear por factores de exposición. Si el papel de una variable es dudoso, la estrategia preferible no es aparear sino ajustar por ella en el análisis estadístico Ejemplo: Se quiere examinar la relación entre el consumo de tabaco y el cáncer de pulmón. Se debería aparear a casos y controles por sexo y nivel socioeconómico ya que, estas dos características están asociadas con el consumo de tabaco y no son un factor de riesgo del cáncer de pulmón. El sexo y el nivel socioeconómico son factores de confusión y la falta de apareamiento, daría lugar a una relación sesgada del efecto del consumo del alcohol. Se debe vigilar no cometer un apareamiento excesivo. Este apareamiento se produce cuando los controles están apareados con lo casos según una variable que está correlacionada con la exposición de interés pero no es un factor de riesgo independiente para la enfermedad en estudio (y por tanto no puede ser un factor de confusión). Ejemplo: Sigamos con el ejemplo de antes en el que se quería examinar la relación entre el consumo de tabaco y el cáncer de pulmón. Ahora sabemos que en la población de estudio los niveles de fumar están correlacionados de manera positiva con el consumo de alcohol, es decir, cuanto más bebe alguien, más probabilidad tiene de fumar. El apareamiento según el consumo de alcohol daría lugar a un apareamiento excesivo debido a que los controles serían similares a los casos no sólo respecto al
DISEÑO y ANÁLISIS de INVESTIGACIONES CLÍNICAS: MÓDULO IV
U5– Diseño y análisis de estudios de factores de riesgo
consumo de alcohol, sino también respecto a los hábitos de fumar, que es la exposición de interés en este estudio. Se debe tener en cuenta que cuando se aparean los casos y los controles según alguna característica, ya no puede estudiarse la influencia de esta característica sobre la enfermedad. Apareamiento por frecuencia o por grupo: Esto implica la selección de controles de modo que una proporción similar de los casos se encuentre en las diferentes categorías definidas por la variable de apareamiento. Ejemplo: si el 40% de los casos son de clase social desfavorecida, se seleccionará un 40% de los controles con características similares. 3.11 DETERMINACIÓN DE LAS EXPOSICIONES
La información sobre el grado de exposición al factor de riesgo debe tener la misma calidad tanto en los casos como en los controles. Además, la manera de recoger la información debe ser lo más parecida posible en casos y en controles para no introducir diferencias artificiales. Esta información se puede obtener mediante: • Entrevista personal, postal o telefónica • Registros médicos, ocupacionales u otros • Muestras biológicas. A continuación se detallan las ventajas y las limitaciones de cada una de ellas Fuente Ventajas Limitaciones Entrevista
• Relativamente fácil • Gran riqueza de la
información (detalles sobre varias exposiciones y fuentes, intensidad...)
• Flexibilidad de administración (cara a cara, teléfono, postal...)
• Puede ser resultar muy
costoso en tiempo y en dinero
Registros • Se recogen antes de que aparezca la enfermedad
• Falta de disponibilidad • Cobertura incompleta
del período de estudio • Falta de uniformidad
Muestras biológicas
• Permite evaluar con mayor exactitud la exposición y la enfermedad reduciendo el error de mala
• Puede no conocerse para la enfermedad que se está estudiando
• Difícil establecer la diferencia entre
DISEÑO y ANÁLISIS de INVESTIGACIONES CLÍNICAS: MÓDULO IV
U5– Diseño y análisis de estudios de factores de riesgo
clasificación marcador de exposición o de susceptibilidad
3.12 PRINCIPALES SESGOS
El estudio de casos y controles ha evolucionado considerablemente desde su introducción en los años 30 y nadie discute ya sobre su gran utilidad. Un estudio de casos y controles libre de sesgos debe merecer la misma consideración que uno de cohorte en las mismas condiciones a la hora de inferir si la exposición es causa de una enfermedad. El problema reside, es que este método es muy susceptible a sesgos y por lo tanto en la mayoría de las ocasiones sólo se puede hablar de asociación y no de causalidad Sesgo de selección Se origina cuando los participantes y los no participantes tienen diferentes tipos características que se pueden relacionar con la exposición o el ser caso. A veces no es posible la inclusión de todos los sujetos que cumplen los criterios de selección por distintas razones: pueden cambiar de residencia, morir o, simplemente, negarse a cooperar. El investigador debe indicar cuántos casos y cuantos controles cumplían los criterios de inclusión iniciales, las razones de cualquier exclusión, y el número omitido por cada razón. Esta información permite evaluar el grado en que los resultados del estudio pueden estar afectados por un sesgo de selección.
Sesgo de supervivencia: las personas que más sobreviven a la enfermedad pueden presentar formas más leves de la misma y por tanto puede ser que tengan una menor exposición al factor de riesgo estudiado. Se puede evitar estudiando solo casos incidentes porque en el momento del diagnóstico tanto se incluyen pacientes graves como leves.
Sesgo de Berkson: los pacientes con varias enfermedades tienen una mayor probabilidad de ser hospitalizados. Por tanto un grupo de casos seleccionados de una población hospitalaria podrían tener más enfermedades que aquellos casos seleccionados de la población general. Paradoja de Neyman: Puede suceder cuando se trabaja con casos prevalentes ya que estos casos serían los supervivientes de los casos incidentes. Esta paradoja ocurre cuando la exposición está asociada al pronóstico de la enfermedad
Sesgo de información
Sesgo de memoria: los casos puede que realicen un mayor esfuerzo para recordar exposiciones pasadas, o que hayan cambiado su exposición después del diagnóstico. Ejemplo: los sujetos con una enfermedad grave puede que hayan estado pensando mucho sobre las posibles causas de su enfermedad de modo que los
DISEÑO y ANÁLISIS de INVESTIGACIONES CLÍNICAS: MÓDULO IV
U5– Diseño y análisis de estudios de factores de riesgo
casos pueden tender a dar respuestas que se ajusten con lo que creen (o piensan que es aceptable decir) es la causa de su enfermedad. Sesgo del observador: Lo ideal sería que el entrevistador desconociera la hipótesis de estudio y la situación caso/control de los sujetos del estudio para evitar el recoger, de manera involuntaria, la información de manera diferente entre los casos y los controles. Este sesgo se puede minimizar utilizando cuestionarios muy estructurados (o autoadministrados) y llevando a cabo un adiestramiento muy cuidadoso de los observadores. Sesgo del entrevistado: Lo ideal sería que los participantes desconocieran las hipótesis de estudio y, si es posible, que tuvieran unos incentivos similares para recordar los acontecimientos del pasado
4. ANÁLISIS ESTADÍSTICO DE ESTUDIOS DE FACTORES DE RIESGO
4.1 PRESENTACIÓN DE DATOS. TABLA 2x2
Tanto en un estudio de cohortes como en un estudio de casos y controles se puede
clasificar a los sujetos como expuestos o no expuestos y enfermos o no enfermos
independientemente de cómo haya sido obtenida la información. Tal y como se
observa en las tablas, se clasifica a los sujetos en: Personas con el efecto o
enfermedad y que han estado expuestas al factor de riesgo (a), Personas con el efecto
o enfermedad y que no han estado expuestas al factor de riesgo (c), Personas sin el
efecto o enfermedad y que han estado expuestas al factor de riesgo (b) y personas sin
el efecto o enfermedad y que no han estado expuestas al factor de riesgo(d).
Estudio Cohortes Caso-Control
Evento No Evento Caso Control
Expuesto a b a b
No expuesto c d c d
DISEÑO y ANÁLISIS de INVESTIGACIONES CLÍNICAS: MÓDULO IV
U5– Diseño y análisis de estudios de factores de riesgo
4.2 CUANTIFICACIÓN DEL RIESGO. RIESGO ABSOLUTO. ODDS
El riesgo es la probabilidad de desarrollar la enfermedad y se puede estimar en los
estudios de cohortes pero no en los estudios caso-control, ya que en estos últimos se
selecciona a los sujetos una vez ya está presente la enfermedad. Así en los estudios
de cohorte se utiliza como medida de frecuencia el riesgo y en los de casos-control la
odds
El riesgo se cuantifica como el cociente entre el número de personas que padecen la
enfermedad y el número total de personas.
La odds es un concepto utilizado en el mundo anglosajón que proviene del mundo de
las apuestas. En el se comparan, en forma de cociente, el número de apuestas a favor
con el número de apuestas en contra. En el caso de los estudios de casos y controles
se calcularía como el cociente entre el número de casos y el número de controles. En
un estudio de casos-control 1:1 la odds sería 1 caso/1 control=1. Si el estudio fuera 1:4
la odds seria 1 caso / 4 controles=0.25
4.3 CONTRASTE DE ASOCIACIÓN
En ambos tipos de estudio se está interesado en comprobar si existe relación
estadística entre la exposición y la enfermedad.
Para evaluar dicha asociación se puede utilizar la prueba del ji-cuadrado de Mantel-
Haenszel o la prueba del ji-cuadrado de Pearson o la prueba exacta de Fisher si el
tamaño es escaso..
La hipótesis nula en el caso de los estudios de cohortes es que el porcentaje de
enfermos es igual en los expuestos que en los no expuestos. En el caso de los
estudios de casos-control la hipótesis es que el porcentaje de expuestos es el mismo
entre los casos y los controles.
El hecho de encontrar una asociación estadística entre la exposición y la enfermedad
en ningún caso es motivo suficiente para establecer una relación causal entre ellas.
DISEÑO y ANÁLISIS de INVESTIGACIONES CLÍNICAS: MÓDULO IV
U5– Diseño y análisis de estudios de factores de riesgo
4.4 RIESGO RELATIVO Y ODDS RATIO
La prueba del ji-cuadrado permite establecer la existencia de relación entre la
exposición y la enfermedad. Para poder cuantificar la magnitud de la asociación se
utiliza el Riesgo Relativo en los estudios de cohorte y la Odds Ratio en los estudios
caso-control.
Riesgo Relativo
Para construir el riesgo relativo debemos previamente calcular el riesgo en los
expuestos y el riesgo en los no expuestos.
Enfermo No enfermo Total
Expuesto a b a+b
No expuesto c d c+d
a+c b+d N=a+b+c+d
El riesgo en los expuestos es el cociente entre el número de personas enfermas que
han estado expuestas entre el total de las expuestas (Re= a/a+b)
El riesgo en los no expuestos es el cociente entre el número de personas enfermas
que no han estado expuestas entre el total de las no expuestas (Rne= c/c+d)
El riesgo relativo es el cociente entre el riesgo en los expuestos y el riesgo en los no
expuestos RR=Re/ Rne
Un riesgo relativo de 1 indicaría que no hay diferencias entre la probabilidad de
padecer la enfermedad entre los expuestos y los no expuestos. Un riesgo relativo
mayor que 1 indicaría que hay más enfermos entre los expuestos. Un riesgo relativo
menor que 1 indicaría que hay más enfermos entre los no expuestos.
Odds Ratio
Para construir la Odds Ratio previamente debemos de calcular la odds en expuestos
y la odds en los no expuestos
DISEÑO y ANÁLISIS de INVESTIGACIONES CLÍNICAS: MÓDULO IV
U5– Diseño y análisis de estudios de factores de riesgo
Caso Control Total
Expuesto a b a+b
No expuesto c d c+d
a+c b+d N=a+b+c+d
La odds en los expuestos es el cociente entre el número de casos y el número de
controles entre las personas expuestas (Oe= a/b)
La odds en los no expuestos es el cociente entre el número de casos y el número de
controles entre las personas no expuestas (One= c/d)
La Odds Ratio es el cociente entre la odds de expuestos y la odds de no expuestos
OR=Oe/ One
Una odds ratio de 1 indicaría que no hay diferencias entre la exposición y la
enfermedad. La relación caso/control es la misma en los expuestos y en los no
expuestos. Una odds ratio superior a 1 indicaría que hay un exceso de casos entre los
expuestos en comparación con los no expuestos. Una odds ratio inferior a 1 indicaría
que hay menos casos entre los expuestos en comparación con los no expuestos
4.5 OTRAS MEDIDAS EN ESTUDIOS DE COHORTES: TASAS DE INCIDENCIAS
Tasas de Incidencia.
Una de las ventajas que tienen los estudios de cohorte es que tienen en cuenta el
tiempo hasta que ocurre un evento y esto permite calcular las tasas de incidencia. El
concepto persona-tiempo incluye el tiempo que cada sujeto ha permanecido en
observación en el estudio. La suma de estos tiempos para cada individuo constituye el
total de personas-tiempo. El cociente entre el número de casos y la suma de
personas-tiempo es un indicador de la velocidad a la que ocurren los casos que recibe
el nombre de tasa de incidencia TI=(a+c)/PT
DISEÑO y ANÁLISIS de INVESTIGACIONES CLÍNICAS: MÓDULO IV
U5– Diseño y análisis de estudios de factores de riesgo
Enfermo Personas-
Tiempo
Total
Expuesto a PTe a+b
No expuesto c PTne c+d
a+c PT N=a+b+c+d
La tasa de incidencia entre los expuestos indicaría la velocidad de aparición de casos
entre los sujetos con exposición (TIe=a/PTe)
La tasa de incidencia entre los no expuestos indicaría la velocidad de aparición de
casos entre los sujetos no expuestos (TIne=a/PTne)
La medida de magnitud de asociación en este caso seria la Razón de tasas de
incidencia que es el cociente entre la tasa de incidencia de los expuestos y los no
expuestos (RT= TIe /TIne)
Al igual que las otras medidas una razón de tasas igual a 1 indicaría la no existencia
de diferencias entre los expuestos y los no expuestos, una razón de tasas mayor de 1
indicaría una mayor rapidez en la aparición de los casos entre los expuestos y una
razón de tasas menor de 1 indicaría una aparición más lenta de los casos entre los
expuestos
Otra forma de analizar el tiempo en los estudios de cohortes es utilizar el análisis de
supervivencia. Este tipo de técnicas miden el tiempo desde el origen hasta la aparición
del evento resultado. Su especificidad y complejidad merecen un capítulo aparte para
ellas.
4.6 CONFUSIÓN E INTERACCIÓN
En los estudios de análisis de un factor de riesgo, la relación entre la exposición y la
enfermedad puede verse alterada por la existencia de una tercera variable. Una
variable de confusión es aquella que se asocia tanto con la exposición como con la
enfermedad.
DISEÑO y ANÁLISIS de INVESTIGACIONES CLÍNICAS: MÓDULO IV
U5– Diseño y análisis de estudios de factores de riesgo
Ejemplo. En un estudio caso-control se halla una relación entre la ingesta de café y
el cáncer de pulmón (OR superior a 1). El consumo de tabaco es una variable que se
asocia con el consumo de café (los fumadores beben más café) y con el cáncer de
pulmón (los fumadores tienen más cáncer de pulmón). La relación encontrada entre la
ingesta de café y el cáncer de pulmón se puede deber únicamente al consumo de
tabaco, ya que los fumadores que tienen más cáncer de pulmón también son los que
más café consumen. .
El análisis estratificado proporciona la forma de evaluar la existencia de variables de
confusión. Basta con analizar para cada nivel de la variable confusora la relación entre
la exposición y la enfermedad. Si el riesgo relativo o el odds ratio en cada uno de los
estratos es idéntico y diferente del crudo, estaremos hablando de confusión.
Si se ignora el efecto de las variables de confusión la relación entre la exposición y la
enfermedad puede ser errónea.
Otro concepto relacionado es la interacción. Una variable que modifica la relación
entre la exposición y la enfermedad sería una variable de interacción.
En el ejemplo anterior pudiera ser que entre aquellos que no fuman no existiera
relación entre el café y el cáncer de pulmón. Por el contrario para aquellos que fuman
se puede encontrar una relación entre el café y el cáncer de pulmón, ya que el café
potencia el efecto cancerígeno del tabaco. En ese caso la relación entre el café y el
cáncer de pulmón es diferente en función del consumo de tabaco..
En el caso de la interacción los riesgos relativos y los odds ratios son diferentes en
cada uno de los estratos de la variable interacción también llamada modificadora de
efecto.
4.7 ANÁLISIS MULTIVARIABLE
La relación entre la exposición y la enfermedad se puede ver afectada por varias
variables simultáneamente y el análisis estratificado no resulta eficiente
Para controlar el efecto de estas variables en la relación se construyen modelos,
habitualmente de regresión. Estos no son más que modelos matemáticos que intentan
relacionar el resultado con las variables consideradas
DISEÑO y ANÁLISIS de INVESTIGACIONES CLÍNICAS: MÓDULO IV
U5– Diseño y análisis de estudios de factores de riesgo
Estos modelos permiten seleccionar las variables que se asocian con la enfermedad
de forma que se obtienen medidas de relación ajustadas
De la naturaleza de la variable resultado depende el modelo de regresión multivariante
a utilizar en su evaluación. En la tabla siguiente se muestran un resumen de las
principales formas de presentar las variables resultado y las medidas y métodos
multivariantes de analizarlos.
Variable resultado
Medidas Resumen
Método de comparación
Medidas de Asociación
Ejemplos
Casos-
controles
Odds Regresión
Rogística
Odds Ratio • Consumo de grasas e Infarto • Tabaco y cáncer de pulmón
Eventos en
personas-
tiempo de
seguimiento
Tasas de
Incidencia
Incidencia
Acumulada
Regresión de
Poisson
Incidencia
Relativa
• Incidencia de la Infección por VIH • Incidencia de cáncer
Tiempo a un
evento con
origen
conocido
Estimador de
Kaplan-Meier
Estimador
Paramétrica de
Supervivencia
(Weibull, Log
Normal,
Gamma)
Regresión de
Cox
Regresión
paramétrica
Riesgo
Relativo
Instantáneo
Percentil
Relativo
• Incubación de Sida en cohortes de incidentes • Supervivencia de diagnóstico a muerte
Tiempo a un
evento con
origen
Imputación del
origen
Estimador
Regresión de
Cox para datos
Truncados ó
entrada
Riesgo
Relativo
Instantáneo
• Incubación de SIDA en cohortes de prevalentes
DISEÑO y ANÁLISIS de INVESTIGACIONES CLÍNICAS: MÓDULO IV
U5– Diseño y análisis de estudios de factores de riesgo
desconocido Kaplan-Meier
para datos
truncados ó
entrada
retardada
retardada
Tiempo a un
evento con
covariables
cambiantes en
el tiempo
Kaplan –Meier
extendido
Regresión de
Cox con
variables
cambiantes en el
tiempo
Riesgo
Relativo
Instantáneo
• Efectividad de terapias antiretrovirales
Resultados
intermedios.
Medidas
Repetidas
Cambio
respecto a
medidas
anterior
Regresión para
datos
correlacionados
Modelos de
efectos
Aleatorios
Diferencias
entre medidas
a lo largo del
tiemo
• Evolución de CD4 y Carga Viral tras tratamiento
5. OTROS DISEÑOS PARA EVALUAR FACTORES DE RIESGO
5.1 ESTUDIO TRANSVERSAL
Otra forma de analizar la relación entre un factor de riesgo y una enfermedad son los
estudios transversales o de prevalencia. En ellos se escoge una muestra aleatoria de
la población y se clasifica a los individuos en función de diferentes niveles de
exposición y de la presencia o ausencia de enfermedad. Los datos se disponen en
forma de tabla de 2x2 semejante al caso de los estudios de casos-control o cohortes.
Este estudio es útil para conocer la frecuencia de la exposición y la prevalencia de la
enfermedad en la población pero el principal problema es la atemporalidad del mismo.
DISEÑO y ANÁLISIS de INVESTIGACIONES CLÍNICAS: MÓDULO IV
U5– Diseño y análisis de estudios de factores de riesgo
No se sabe que fue primero si la exposición o la enfermedad ya que ambos se miden a
la vez.
Enfermo No enfermo Total
Expuesto a b a+b
No expuesto c d c+d
a+c b+d N=a+b+c+d
La medida utilizada en los estudios transversales es la prevalencia de enfermedad (
P=a+c/N)
Para medir la intensidad de la relación se calcula la prevalencia de la enfermedad
entre los expuestos (Pe=a/a+b) y la prevalencia de enfermedad entre los no expuestos
(Pne=c/c+d). La razón de prevalencias o prevalencia relativa es el cociente entre
ambas (RP= Pe/Pne)
La interpretación de esta medida de asociación es análoga a las vistas anteriormente.
Una RP=1 implicaría no relación, una RP>1 implicaría mayor prevalencia de enfermos
entre los expuestos y una RP<1 implicaría menor prevalencia de enfermos entre los no
expuestos.
Ejemplo. Las encuestas de salud constituyen uno de los prototipos de estudios
transversales. En ellas se selecciona una muestra representativa de la población y se
evalúa la frecuencia poblacional de difeentes factores de riesgo y de la prevalencia de
diferentes síntomas o enfermedades.
5.2 ESTUDIO CASOS Y CONTROLES ANIDADO
Como se ha visto anteriormente los estudios de caso-control anidados se caracterizan
por seleccionar los casos a medida que aparecen en una cohorte general y se
seleccionan los controles entre los sujetos libres de enfermedad con el mismo
seguimiento que los casos. Este tipo de diseño reduce algunos sesgos de los estudios
DISEÑO y ANÁLISIS de INVESTIGACIONES CLÍNICAS: MÓDULO IV
U5– Diseño y análisis de estudios de factores de riesgo
caso y control. Este tipo de estudios reduce los costos de analizar la cohorte entera y
permite la medición a posteriori de nuevas exposiciones.
Este tipo de estudios se analizan como un estudio de caso-control normal con la
ventaja que las odds ratios son estimaciones de los riesgos relativos. Por otra parte
como los casos provienen de una cohorte general también se disponen de las medidas
de incidencia
5.3 ESTUDIO CASOS-COHORTE
En ocasiones disponer de una cohorte de una población es costoso y difícil, pero es
relativamente fácil disponer de todos los casos que ocurren en dicha población. Una
solución es utilizar un diseño de casos-cohorte. En ella se toman todos los casos y se
elige una sub-cohorte de la población general que se sigue exhaustivamente. Al final
se disponen de medidas de incidencia de la enfermedad y se utiliza el riesgo relativo
como medida de comparación aunque sea menos preciso que si se utilizara toda la
cohorte en general.
5.4 SERIES DE CASOS-CONTROLES
Se trata de estudiar simultáneamente dos o más enfermedades que se cree que
comparten los mismos factores de riesgo. Esta estrategia proporciona por un lado la
oportunidad de estudiar más de una enfermedad por un coste adicional relativamente
bajo y por otro se pueden combinar los grupos control para proporcionar a cada
comparación caso-control un mayor poder estadístico. Si la enfermedad o condición de
interés es muy rara, el estudio puede requerir varios centros participantes
posiblemente situados en diferentes países. Algunos estudios incluyen
intencionadamente centros en zonas de incidencia baja y alta para evaluar si los
factores de riesgo son similares. Ejemplo, el estudio de VIH se realizó en Sudáfrica y
Bélgica, países con una diferencia de 10 veces en la incidencia de VIH.
DISEÑO y ANÁLISIS de INVESTIGACIONES CLÍNICAS: MÓDULO IV
U5– Diseño y análisis de estudios de factores de riesgo
6. LECTURAS RECOMENDADAS
• Erik von Elm, Douglas G. Altman, Matthias Egger, Stuart J. Pocock, Peter C. Gotzsche, Jan P. Vandenbroucke. Declaración de la Iniciativa STROBE (Strengthening the Reporting of Observational studies in Epidemiology): directrices para la comunicación de estudios observacionales Gac Sanit. 2008;22(2):144-50.
Traducción al castellano de las directrices de la iniciativa STROBE para la
publicación de estudios observacionales. Es una excelente guía para la revisión de
artículos de estudios de factores de riesgo, así como marca las pautas de la
escritura de manuscritos. Se asemeja a las reglas Consort para el caso de los
ensayos clínicos.
• Eduardo Lazcano-Ponce, Eduardo Salazar-Martínez, Mauricio Hernández-Avila. Estudios epidemiológicos de casos y controles. Fundamento teórico, variantes y aplicaciones Salud Pública de México 2001;.43(2):135-150.
Se trata de un artículo en castellano que muestra las bondades, ventajas y
estructura de los estudios de casos y controles. Es breve, está bien explicado y
puede ayudar a seguir el tema de forma sencilla
• Eduardo Lazcano-Ponce, Esteve Fernández, Eduardo Salazar-Martínez, Mauricio Hernández-Avila. Estudios de cohorte. Metodología, sesgos y aplicación Salud Pública de México 2000;.42(3):230-241.
Como el anterior, muestra las características de los estudios de cohorte y es
complementario al anterior.
• Otras lecturas recomendadas:
Breslow NE, Day NE. Statistical methods in cancer research.Volume 1.The
analysis of case-control studies. Lyon. France: IARC 1980. IARC Scientific
Publication: nº 32.
Breslow NE, Day NE. Statistical methods in cancer research.Volume II.The design
and analysis of cohort. Lyon. France: IARC 1987. IARC Scientific Publication: nº
82.
Samet JM, Muñoz (ed.) Cohort Studies. Epidemiol Rev. 1998;20(1):1-135
Armenian HK (ed.) Applications of the case-control methods. Epidemiol Rev.
1994;16:1-164
DISEÑO y ANÁLISIS de INVESTIGACIONES CLÍNICAS: MÓDULO IV
U5– Diseño y análisis de estudios de factores de riesgo
Dos Santos Silva I. Cancer epidemiology: principles and methods. Lyon. France:
IARC 1999:pp 165-212
DISEÑO y ANÁLISIS de INVESTIGACIONES CLÍNICAS: MÓDULO IV
U5– Diseño y análisis de estudios de factores de riesgo
7. RESUMEN
Un factor de riesgo es una variable que se relaciona con una mayor
probabilidad(riesgo) de contraer una enfermedad o problema de salud. Los estudios
de cohorte y caso-control permiten evaluar la asociación entre un factor de riesgo y
una enfermedad.
En los estudios de cohorte se define un grupo de expuestos y otro de no expuestos
que son seguidos en el tiempo hasta que se producen los casos. Al final del
seguimiento se compara la incidencia de casos en los expuestos con la incidencia de
casos en los no expuestos por medio del Riesgo Relativo. Estos estudios son
costosos en recursos y tiempos pero permiten evaluar varias enfermedades a la vez
además de medir la incidencia de la enfermedad.
En los estudios de caso-control se dispone de un grupo de casos con la enfermedad y
se elige un grupo de controles sin la enfermedad. Restrospectivamente se mide la
exposición entre los casos y los controles. La Odds ratio es la medida de asociación
utilizada. Los casos-control son útiles en el caso de enfermedades raras pero no
permiten calcular al incidencia de la enfermedad.
En ambos tipos de estudios se deben considerar los posibles sesgos que se producen
a la hora de seleccionar a los participantes y recoger la información sobre las
características de la enfermedad y la exposición.
DISEÑO y ANÁLISIS de INVESTIGACIONES CLÍNICAS: MÓDULO IV
U5– Diseño y análisis de estudios de factores de riesgo
8. EJERCICIOS
En la tabla se muestra una lista de comprobación adaptada a partir de la
proporcionada la guía Strobe para publicación de estudios observacionales. El alumno
debe de utilizar esta guía para evaluar cada uno de los dos artículos:
• Angel Vila Córcoles, Teresa Rodríguez Blanco , Olga Ochoa Gondar ; Elisabet Salsench Serrano ; Cinta de Diego Cabanes ; Amparo Valdivieso López del Grupo de Estudio EPIVAC. Incidencia y características clínicas de las neumonías tratadas ambulatoriamente en las personas mayores De 65 años del área de Tarragona-Valls, 2002-2005 Rev Esp Salud Pública 2009; 83: 321-329.
http://www.scielosp.org/scielo.php?pid=1135-5727&script=sci_serial
• Noel Taboada Lugo,I Roberto Lardoey Ferrer. Primer estudio epidemiológico de los defectos congénitos en Asmara, Eritrea. Período septiembre 2005 - julio 2007. Rev Cubana Genet Comunit 2008;2(2) 29-36.
http://bvs.sld.cu/revistas/rcgc/v2n2/PDFs%20Infomed/rcgc06208.pdf
General
• Indique el diseño del estudio con un término habitual • Indique los objetivos específicos, incluida cualquier hipótesis preespecificada
Contexto
• Describa el marco, los lugares y las fechas relevantes, incluido los períodos de reclutamiento, exposición, seguimiento y recogida de datos
Participantes
• Estudios de cohortes: proporcione los criterios de elegibilidad, así como las fuentes y el método de selección de los participantes. Especifique los métodos de seguimiento
• Estudios de casos y controles: proporcione los criterios de elegibilidad así como las fuentes y el proceso diagnóstico de los casos y el de selección de los controles. Proporcione las razones para la elección de casos y controles
• Estudios transversales: proporcione los criterios de elegibilidad y las fuentes y
DISEÑO y ANÁLISIS de INVESTIGACIONES CLÍNICAS: MÓDULO IV
U5– Diseño y análisis de estudios de factores de riesgo
métodos de selección de los participantes • Estudios de cohortes: en los estudios apareados, proporcione los criterios para
la formación de parejas y el número de participantes con y sin exposición • Estudios de casos y controles: en los estudios apareados, proporcione los
criterios para la formación de las parejas y el número de controles por cada caso
Variables
• Defina claramente todas las variables: de respuesta, exposiciones, predictoras, confusoras y modificadoras del efecto.
• Si procede, proporcione los criterios diagnósticos • Fuentes de datos/medidas Para cada variable de interés, proporcione las
fuentes de datos y los detalles de los métodos de valoración (medida). • Si hubiera más de un grupo, especifique la comparabilidad de los procesos de
medida
Sesgos
• Especifique todas las medidas adoptadas para afrontar fuentes potenciales de sesgo
Resultados principales
• Especifique la tabla de 2x2 resumen del objetivo principal del estudio • Indique que medidas de asociación se han utilizado y si son adecuadas.
Nota: Para ver y contestar la pregunta de este caso, debe acceder a la versión on line
del curso, que encontrará en el Campus del CEC.
DISEÑO y ANÁLISIS de INVESTIGACIONES CLÍNICAS: MÓDULO IV
U5– Diseño y análisis de estudios de factores de riesgo
FIGURAS
F 5·1 Estudios de cohorte
top related