tratamiento de mantenimiento en cÁncer ......predicen quien se beneficiar de un cfi •...

TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO EN CÁNCER COLORRECTAL METASTÁSICOCÁNCER COLORRECTAL METASTÁSICO

¿PARA QUIÉN Y HASTA CUANDO?

María José SafontConsorcio Hospital General Universitario deValencia

Estándar de tratamiento en cáncer colorrectal metastásico

Tratamiento hasta la progresión o toxicidad inaceptableinaceptable

M / li i i t i +/ A tiMono/poliquimioterapia +/- Anticuerpos monoclonales en función del PS, la i t ió d l t t i t l t d dintención del tratamiento y el estado de KRAS

Avances en el tratamientoAvances en el tratamiento del cancer colorectal

1980 1985 1990 1995 2000 2005

Irinotecan5-FU

CapecitabinaOxaliplatin

Cetuximab

Irinotecan

CetuximabBevacizumabPanitumumab

Terapias dirigidas {SUPERVIVENCIA GLOBAL:

8 meses > 24 meses8 meses > 24 meses

1990 1995 2000

Estrategias para limitar laOxaliplatin

Estrategias para limitar la quimioterapia, disminuir la i id d l i

Terapias dirigidas {toxicidad y aumentar la QoL sin afectar a la supervivenciap

Estrategias de mantenimientoEstrategias de mantenimiento

Chibaudel et al. Ther Adv med Oncol 2012; 4: 75-89

STOP AND GO PARCIAL

• OPTIMOX 1QUIMIOTERAPIAQUIMIOTERAPIA

• CONcePT

• NORDIC VIIANTICUERPOSANTICUERPOS

•MACRO• DREAM

ANTICUERPOS ANTICUERPOS MONOCLONALESMONOCLONALES

• DREAM

OPTIMOX 1OPTIMOX 1

FOLFOX4 hasta progresión Pacientes con

cáncer colorrectal

n=311 …………………..

metastásico

(N = 623) FOLFOX7 s5-FU/LV2 FOLFOX76 ciclos(n=309)

12 ciclos 6 ciclos

Objetivo principal: duración del control de la enfermedad (DDC)

Tournigand et al. J Clin Oncol 2006; 24: 394-400

OPTIMOX‐Trials: DDC

Chibaudel et al. J Clin Oncol 2011; 29: 4199-4204

OPTIMOX‐Trials: primary end‐pointsp y p

Tournigand et al. J Clin Oncol 2006; 24: 394-400

OPTIMOX‐1OPTIMOX 1Results, mos FOLFOX 4 FOLFOX7/sLV5FU2 P Value

DDC 9.0 10.6 .89

Median PFS 9.0 8.7 .47

OS 19.3 21.2 .49

oxaliplatin reintroduction 40%

TOXICIDAD G 3‐4                                             NEUROTOXICIDAD G‐3

oxaliplatin reintroduction 40%

Tournigand et al. J Clin Oncol 2006; 24: 394-400

CON PT TRIALCONcePT TRIAL

Suspension precoz: asociación inicial de la infusión de sales de CaMg con una

Grothey et al. 2008 ASCO Annual Meeting (abstr 4010)

menor tasa de respuestas

CONcePT TRIAL

Resultados CO IO HR P 

TFS 4.2 5.6 0.58 .0025

Median PFS 7.3 12 0.53 .048

toxicidad G3‐4 CO IOtoxicidad G3‐4 CO IO

Neurotoxicidad 24% 10%

Neutropenia 17% 12%

Plaquetopenia 4% 1%

Grothey et al. 2008 ASCO Annual Meeting (abstr 4010)

NORDIC VIINORDIC VIINordic FLOX (FU 500 mg/m2 +Nordic FLOX (FU 500 mg/m2 +

LV 60 mg/m2, d1,2)

R

Disease progression,

severe toxicity, or consent

nFLOX + CetuximabmCRC

Endpoint: SLP

RnFLOX + C

or consent withdrawal

cetuximab nFLOX + COSEndpoint: SLP,Randomized pts: 571 8 cicles cetuximab 8 cicles

Disease progression

OS

Outcome FLOX F+Cet Stop&Go-CetPFS 7 9 8 3 7 3

progression

PFS 7.9 8.3 7.3RR 41% 49% 47%OS

Tveit et al. J Clin Oncol 2012; 30: 1755-1762

OS 20.4 19.7 20.3

MACRO: Maintenance Bev vs Continued Bev + XELOX in Patients With mCRC

XELOX + Bevacizumab(n = 239)

Patients withInductionTh

Disease Patients withuntreated

mCRC

TherapyXELOX +

Bevacizumab6 l

progression, severe

toxicity, or consent

Bevacizumab(n = 241)

(N = 480) 6 cycles consent withdrawal

Primary endpoint: PFS interval (non-inferiority study)(upper limit CI ≤ 1 32)

Diaz-rubio E, et al. Oncologist 2012;17: 20-25

(upper limit CI ≤ 1.32)

MACRO: Duration of PFS Comparable Between Bev vs XELOX + Bev

Outcome Bev(n = 241)

XELOX/Bev(n = 239)

HR(95% CI)

OR(95% CI)

PFS,* mos 9.7 10.4 1.10(0.89-1.35)

--

OS,* mos 20 23.2 1.05(0.85-1.30)

--

confirmed 49 47 0 895 (0 66confirmed RR, %

49 47 -- 0.895 (0.66-1.36)

*Median follow-up: 29 mos.

• Noninferiority of bevacizumab vs XELOX + bevacizumab cannot be confirmed– A detriment in the median PFS duration > 3 weeks can be excluded

Diaz-Rubio et al. Oncologist 2012; 17:20-25

OPTIMOX 3 ‐ DREAM STUDYOPTIMOX 3  DREAM STUDY

Tournigand et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl;abstr LBA3500)

• Primary end-point: maintenance PFS

DREAM: results and toxicity

median Overall Survival= 25.4 months

Tournigand et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl;abstr LBA3500)

STOP AND GO COMPLETO

OPTIMOX 2• OPTIMOX‐2QUIMIOTERAPIAQUIMIOTERAPIA

• COIN• COIN

• GISCADQUIMIOTERAPIA QUIMIOTERAPIA INTERMITENTEINTERMITENTE

OPTIMOX2: Study DesignOPTIMOX2: Study Design

Until progression *OPTIMOX1 (n = 99)

mFOLFOX7

Patients with metastatic

mFOLFOX76 cycles s5-FU/LV2

mFOLFOX76 cycles

metastatic colorectal

cancer

(N 202)

OPTIMOX2 (n = 103)

(N = 202) Chemotherapy free interval

mFOLFOX76 cycles

mFOLFOX76 cycles

Until progression ( or before tumor progression reached

Primary endpoint: duration of disease control (DDC)

Chibaudel et al. J Clin Oncol 2009; 27: 5727-5733

baseline measurements)*

OPTIMOX‐2: ResultsOPTIMOX 2:  Results

OPTIMOX 1 OPTIMOX 2

Response rate 59.2% 59.6%Response rate 59.2% 59.6%Oxaliplatinreintroduction

81.8% 84.6%13.1 mos

9.2 mos

8.6 mos

6.6 mos

Progression Free Survival (PFS)

8.6 mos 6.6 mos (p < .001)p=0.046p=0.0017

Duration Disease Control (PFS1+PFS2)

13.1 mos 9.2 mos (p = .046)

Overall survival 23.8 mos 19.5 (p=.42)

Chibaudel et al. J Clin Oncol 2009; 27: 5727-5733

OPTIMOX2: ToxicityOPTIMOX2: Toxicity 

Grade 3/4

OPTIMOX1Maintenance Therapy

OPTIMOX2Chemotherapy-Free Interval

Grade 3/4 Toxicity, % FOLFOX7

Cycles 1-6(n = 99)

LV5FU2Maintenance

(n = 68)

FOLFOX7Reintroduction

(n = 52)

FOLFOX7 Cycles 1-6(n = 103)

FOLFOX7 Reintroduction

(n = 62)N t i 19 6 12 12 12Neutropenia 19 6 12 12 12

Thrombocytopenia 12 1 6 4 2

Diarrhea 7 0 0 4 2

Vomiting 6 0 0 4 3

• Incidence of grade 3 neuropathy similar between arms

Chibaudel et al. J Clin Oncol 2009; 27: 5727-5733

COIN ESTUDIOCOIN ESTUDIO

XELOX/mFOLFOX6n: 815

Progresión de

XELOX/mFOLFOX6 + Cetuximab

815

mCCR sin tratamiento

iR

genfermedad ó

toxicidad inaceptable

n:815previo

XELOX/stop QT

XELOX/mFOLFOXmFOLFOX6 x 3m

n: 815stop QT 6 x 3m

• Objetivo principal:• No inferioridad en SG tratamiento intermitente frente al continuo (ITT),

(límite superior del IC < 1 162)

Progresión de enfermedad

(límite superior del IC < 1.162)

Adams et al. Lancet Oncol 2011; 12: 642-653

COIN ESTUDIOCOIN ESTUDIOSG CO IO HRSG CO IO HRITT 15.8 14.4 1.084 (CI 1.008‐1.165)

por protocolo 19.6 18.0 1.087 (CI 0.986‐1.198)por protocolo 19.6 18.0 1.087 (CI 0.986 1.198)

Adams et al. Lancet Oncol 2011; 12: 642-653

Adams et al. Lancet Oncol 2011; 12: 642-653

Alternating vs Continuous FOLFIRI:Alternating vs Continuous FOLFIRI: GISCAD study

C ti FOLFIRIContinuous FOLFIRIEvery 2 wks (n = 168)

Patients with advanced CRC

without prior chemotherapy NoFOLFIRI FOLFIRI No FOLFIRIchemotherapy

(N = 331)No

treatment2 mos

FOLFIRI 2 mos(n = 163)

FOLFIRI2 mos

Notreatment

2 mos

FOLFIRI2 mos

Evaluation for PD 2 mos from randomization, then every 4 mos thereafter

Labianca R, et al. Ann Oncol 2011; 22: 1236-42

Primary endpoint: OS (noninferiority study)

GISCAD STUDYGISCAD STUDYIntermittent Continuous HRIntermittent Continuous HR

Progression Free S i l (PFS)

6 mos 6 mos 1.03Survival (PFS)

Overall Survival 18 mos 17 mos 0.88

2nd line therapy 66% 66%

Median # cycles 8 8

Median follow-up: 41 months

• Grades 3 4 toxicity was similar in both groups• Grades 3-4 toxicity was similar in both groups

Labianca R, et al. Ann Oncol 2011; 22: 1236-42

¿QUÉ PACIENTES SE PUEDEN BENEFICIAR DE ESTAS 

ESTRATEGIAS?ESTRATEGIAS?

FACTORES QUE INFLUYEN EN LA ELECCION DE LA 1º LINEA DE TRATAMIENTO

l i d l li i f í h á i l ú i ibilid dF relacionados con al biología tumoral

‐ localizacion: afectacíon hepática o pulmoanr única, posibilidad cirugía de rescate radical

‐ Agresividad /indolencia

‐ Sintomatico/asintomático

‐ Quimiosensibilidad

‐ FP moleculares: BRAF

F relacionados paciente

‐ Edad biológica

Comorbilidadesp ‐ Comorbilidades

‐ Capacidad física para tolerar tratamientos más agresivos

F relacionados con  ‐ Potencial para inducir máxima regresióneficacia/toxicidad del tratamiento

‐ Potencial para prolongar SLP y SG 

‐ Sensibilidad a tratamiento/biomarcadores predictivos (KRAS)

F relacionados coste y disponibilidad de las drogas

CLINICAL GROUPS FOR 1ST LINE TREATMENT STRATIFICATION

Schmoll et al. ESMO Consensus Guidelines CRC. Ann Oncol 2012;23:2479-2516

¿Quien se puede beneficiar de CFI?¿Quien se puede beneficiar de CFI?

Perez-Staub et al. J Clin Oncol 2008; 26187s (abstr 4037)

• Las características basales de los pacientes no

Id tifi f t di ti d

Las características basales de los pacientes no  predicen quien se beneficiar de un CFI

• Identificaron como factores predictivos de beneficio de CFI:– Normalización CEA a los 3 m del tratamiento

– Duración de la inducciónDuración de la inducción

LOS CFI NO SE PUEDEN PREDEFINIR ANTES DEL INICIO DEL TRATAMIENTOINICIO DEL TRATAMIENTO

COIN study

Adams et al. Lancet Oncol 2011; 12: 642-653

¿Quien se puede beneficiar de mantenimiento con fluoropirimidinas?

• Subanálisis exploratorios del OPTIMOX‐1– AncianosAncianos

– FA elevada

n=30n=33

Figer et al. Cancer 2007; 110: 2666-2671. Chibaudel et al. Ann Oncol 2009; 20: 1383-1386

Reintroducción de oxaliplatino: FP deReintroducción de oxaliplatino: FP de supervivencia (OPTIMOX‐1)

Reintroducción solo 40% casos

de Gramont et al. J Clin Oncol 2007; 22: 3224-3229

Eficacia de FOLFOX tras la reintroducciónEficacia de FOLFOX tras la reintroducción

COIN 59%27%

Tournigand J Clin Oncol 2006; Chilaudel. J Clin Oncol 2009 ; Adams et al. lancet 2011

CONCLUSIONESCONCLUSIONES• Un número significativo de pacientes con CCRmpueden beneficiarse de las diferentes estrategiasde mantenimiento.

• El tratamiento de mantenimiento con losfármacos menos tóxicos utilizados en la inducciónfármacos menos tóxicos utilizados en la inducciónparece la estrategia de elección (stop & goparcial).parcial).

• Datos insuficientes para establecer el papel de lamonoterapia con los anticuerpos monoclonalesmonoterapia con los anticuerpos monoclonales.

• Es prioritario reintroducir el tratamiento dei d ió l ió d l f d dinducción a la progresión de la enfermedad.

CONCLUSIONESCONCLUSIONES• La decisión sobre la suspensión temporal o parcialdel tratamiento no puede realizarse de predefinidaantes del inicio del tratamiento.

• Debemos individualizar cada caso en función delestado del paciente, las características de laestado del paciente, las características de laenfermedad, la intención del tratamiento y latoxicidad que presentan al mismo.toxicidad que presentan al mismo.