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Tratamiento de la Anemia. Interpretación de las guías

terapéuticasProf. Antonio Lorenzo Peñuelas

Jefe de Oncología MédicaHospital Universitario de Puerto Real

(Cádiz)

Tratamiento de la Anemia. Interpretación de las guías terapéuticas

¿Tienen anemia nuestros pacientes de cáncer?¿Qué impacto tiene la anemia en nuestros pacientes?¿Cómo es la anemia de nuestros pacientes con cáncer?¿Debemos tratarla? ¿Cómo? ¿Cuándo?¿Cómo está la situación en nuestro medio?¿Sirven las Guías Terapéuticas para la toma de decisiones?

¿Tienen anemia nuestros pacientes de cáncer?

European Cancer Anaemia Survey (ECAS)

• Estudio Prospectivo, observacional en 15.000 pacientes con cáncer en 24 países

• Datos: demográficos, niveles de Hb, tipo de tumor, terapia anti- tumoral y anti-anémica– Estatus de Hb según enfermedad– Estatus de Hb según terapia anti-tumoral

• Periodo de seguimiento de 6 meses

Ludwig et al. Ann Oncol 2002;13(Suppl 5):169 [Abstract 623PD]

European Cancer Anaemia Survey (ECAS)Anemia (Hb <12 g/dL) al inicio del estudio por

enfermedad

Head and neck

Leukaemia

Lymphoma / Myeloma

Gynaecological

Lung

Urogenital

Breast

GI / Colorectal

0 10 20 30 40 50 60

54%

53%

49%

30%

25%

39%

38%

29%

39%Overall

Patients (%)Ludwig et al. Ann Oncol 2002;13(Suppl 5):169 [Abstract 623PD]

European Cancer Anaemia Survey (ECAS)

Anemia por terapia anti-tumoral

Patients (%)

Radiotherapy

No treatment

0 10 20 30 40 50 60 70

Chemoradiotherapy

Chemotherapy

80

29%

44%

51%

32%

Ludwig et al. Ann Oncol 2002;13(Suppl 5):169 [Abstract 623PD]

European Cancer Anaemia Survey (ECAS)

Pacientes que desarrollaron anemia por terapia anti-tumoral

Patients (%)

Radiotherapy

Platinum-basedchemotherapy

0 10 20 30 40 50 60 70

Chemoradiotherapy

Non-platinum basedchemotherapy

80

29%

42%

54%

75%

54%Overall

Ludwig et al. Ann Oncol 2002;13(Suppl 5):169 [Abstract 623PD]

¿Qué impacto tiene la anemia en nuestros pacientes?

Copyright ©2005 AlphaMed Press

Stasi, R. et al. Oncologist 2005;10:539-554

Figure 1. Incremental changes in LASA overall quality-of-life scores and Hb levels, based on a longitudinal analysis of the Demetri et al

Anemia Leve-Moderada (Hb 10 – 12 g/dL)Pronóstico

• Es un factor predictivo independiente de peor supervivenciaCaro JJ et al. Cancer 2001

La anemia comporta peor pronóstico

Watine J, Bouarioua N. Cancer 2002

30 30 -- 1131136767LinfomaLinfoma21 21 -- 78784747PróstataPróstata

37 37 -- 1231237575Cabeza y CuelloCabeza y Cuello10 10 -- 29291919PulmónPulmón54 54 -- 77776565TodosTodos

IC 95%IC 95%Incremento Incremento Mortalidad (%)Mortalidad (%)TumorTumor

Copyright ©2005 AlphaMed Press

Stasi, R. et al. Oncologist 2005;10:539-554

Impact of anemia on relative risk of death

La importancia de la anemia

• Anemia:– Tiene un impacto negativo en la calidad de vida

del paciente con cáncer– Es un factor pronóstico negativo en el resultado

del tratamiento, incluído en la supervivencia– Puede influir negativamente en los resultados

que obtengamos de los tratamientos con quimioterapia y radioterapia

¿Cómo es la anemia de nuestros pacientes con cáncer?

Patogénesis de la anemia en cáncer

ANEMIA

(Infiltración de la MO)

Inapropiadadistribución del hierro

Más corta vida mediadel eritrocito

Disfunción de la eritropoyesis o producción de EPO (mediada x citoquinas)Quimioterapia citotóxica

Hemolisis(LNH)

Fallo Renal (mieloma múltiple)

APCR(células T En LNH)

Anemia de enfermedad Crónica

Anemia en Cáncer

• Es de origen multifactorial• Se trata de una anemia:

– Normocrómica y Normocítica– Con Hiposideremia– Aumento de ferritina en sangre

¿Debemos tratarla? ¿Cómo? ¿Cuándo?

Opciones de tratamiento de la anemia del paciente con cáncer

(antes)

No hacer nada

Transfusiones

Opciones de tratamiento de la anemia del paciente con cáncer

No hacer nada

Transfusiones

Ag. eritropoyéticos

Hierro

0 30 60 90 120 150 180 210

Österborg. Med Oncol 1998;15(Suppl 1):S47–9Ludwig et al. N Engl J Med 1990;322:1693–9

Las transfusiones producen unacorrección zigzagueante de la anemia

Hb (g/dL)

Days of treatment

8

12

14

10

4

6

Transfusiones

Williamson et al. BMJ 1999; 319: 16–9

Blood transfusions are safe?

52%

15%

3%6%

8%2%

14%Incorrectblood/componenttransfused

Acute transfusionreaction

Delayedtransfusion

reaction

Graft vs host disease

Acute lung injury

Post-transfusion purpura Transfusion-transmitted infections

10/1996 – 9/1998: 366 serious complications reported in UK and Ireland

Experiencia Clínica con lastransfusiones alogénicas

• No son realizadas hasta que los pacientespadecen una anemia severa sintomática(Hb < 8 g/dL)

• Transfusiones repetidas dan lugar a una concentración variable e inestable de Hb

• Immunosupresión

• Reacciones alérgicas

• Transmisión de agentes infecciosos

Timelines: introduction of erythropoietic agents for cancer and treatment guidelines

1993Epoetin alfa

1997Epoetin beta

1998First US

guidelines

2001NCCN

guidelines

2002ASH/ASCOguidelines

2002Darbepoetin alfa

2003NCCN

guidelines

2004EORTC

guidelines

NCCN, National Comprehensive Cancer NetworkASH, American Society of HematologyASCO, American Society of Clinical OncologyEHA, European Hematology AssociationEORTC, European Organisation of Research and Treatment of Cancer

First European(EHA) guidelines

2005NCCN

guidelines

EPO = erythropoietin; RBC = red blood cells.Abels. Eur J Cancer. 1993;29A(suppl 2):S2.Syed et al. Nature. 1998;395:511.

Eritropoyetina Recombinatehumana (rHuEPO)

• Factor de crecimientohematológico que regulala proliferación, maduración y diferenciación de loseritrocitos

• Incrementa los nivelesde Hb

• Reduce la necesidad de transfusiones

EPO Receptor 1EPO Receptor 2

EPO

ActualesActuales agentesagentes eritropoyéticoseritropoyéticosPropiedadesPropiedades bioquímicasbioquímicas::

3 N-linked1 O-linked

5 N-linked1 O-linked

3 N-linked1 O-linked

Glycosylationpattern

405040% carbohydrate

30–31 KDa37 KDa30–31 KDaMolecular wgt

Same as endogenous

hormone

Different to endogenous

hormone

Same asendogenous

hormone

Amino acid sequence

Epoetin betaDarbepoetin alfaEpoetin alfa

Storring et al Br J Haematol 1998Egrie et al Blood 1997

0 30 60 90 120 150 180 210

Österborg. Med Oncol 1998;15(Suppl 1):S47–9Ludwig et al. N Engl J Med 1990;322:1693–9

La Epoetina produce un incrementoconstante de Hb en comparación con

las transfusionesHb (g/dL)

Días de tratamiento

8

12

14

10

4

6

Epoetina

Transfusiones

EL HIERRO

Imprescindible para la síntesis de la Hb: forma parte directa de su composición y es el núcleo principal de su función65 % del hierro total del organismo está formando parte de la HbORORÍÍGENES:GENES:

- reciclado de los hematíes destruidos- absorción desde los alimentos ingeridos- liberación desde los depósitos del organismo

Eritropoyesis: aporte de hierroLa principal causa de no- respuesta es un inadecuado aporte de hierro al eritroblasto

• Deficiencia funcional de hierro:

– Ferritina sérica <100 µg/L

– Saturación de la transferrina < 20%

– Aumento del % de GR hipocrómicos (por encima del 10%)

• Hay reservas normales de Hierro, pero un inadecuado aporte a la MO

La deficiencia funcional de Hierropuede ser tratada de forma segura y

efectiva

• Hierro Oral200- 300 mg Fe 2+ al día

• Hierro IV*

100 mg Fe 3+ al día

*Se empieza a usar de una forma mucho másfrecuente, pues el efecto es mucho más rápido y eficaz que el oral. Se mejora muchísimo la respuestaa la epo.

Cuantificación de la Anemia

6.5 - 7.96.5 - 7.9Grado 3 (severa)

Concentración Hb (g/dL)

< 6.5< 6.5Grado 4 (amenaza vida)

8.0 - 10.08.0 - 9.4Grado 2 (moderada)

10 - N9.5 - 10.9Grado 1 (leve)

DLN= / > 11Grado 0 (normal)

NCINCIOMSOMSIntensidad

¿Cuándo y Cómo?

DILEMA

¿Cómo está la situación en nuestro medio?

‘Esperar y ver’ es la opciónpredominante de tratamiento de la

anemia en Europa

6 1

30

63

81

60

31

Epoetin Other RBC transfusion No treatment

1998 (n=1428)1999 (n=1520)

Patients (%)

0

100

80

60

40

20

ISIS Research Ltd 2000, data on file

2000 (n=1096)

6 1

32

61

Todos los pacientes son anémicos

European Cancer Anaemia Survey (ECAS) Treatment of Anaemia

ECAS data*With or without iron**With or without iron or transfusions

No treatment61.1%

Iron alone6.5%

Epoetin**17.4%

Transfusion*14.9%

Ludwig et al. Eur J Cancer 2004;40:2293–306

En la Actualidad...

• Fuente ECAS (European Cancer Anaemia Study): 15.367 pacientes de 750 centros en 24 países europeos 1er. semestre 2001

• 1653 españoles• Más del 50% de los pacientes con Hb < 12 g

/dL NO reciben terapia antianémica específica• Cuando lo hacen, la 1ª transfusión se aplica con

Hb = 7.8 g/dL, y la EPO se inicia con Hb = 10 g/dL(medianas)

Ludwig et al. Ann Oncol 2002;13(Suppl 5):169 [Abstract 623PD]

¿Sirven las Guías Terapéuticas para la toma de decisiones?

1.- La eritropoyetina reduce significativamente, desdeel punto de vista estadístico, la necesidad de transfusiones de glóbulos rojos y aumenta la respuesta hematológica en los pacientes con cáncer.

2.- No hay pruebas suficientes para determinar si la eritropoyetina aumenta el riesgo de hipertensión y complicaciones trombóticas.

3.- Hay pruebas sugerentes pero no concluyentes de que la eritropoyetina puede mejorar la respuesta tumoral y la supervivencia general

DISCUSION

•Existen pruebas sólidas de que el tratamiento con eritropoyetina reduce el riesgo relativo y el volumen de la transfusión de GR.

•En la actualidad, no existen pruebas suficientes para determinar si el hecho de comenzar el tratamiento con niveles iniciales de hemoglobina más altos se asocia con mejores resultados del tratamiento.

•En vista de que las pruebas actualmente disponibles no son concluyentes, la EPO no debe utilizarse para incrementar la respuesta tumoral o la supervivencia general fuera de ensayos clínicos.

•La EPO puede usarse de manera rutinaria, fuera de ensayos clínicos, para aumentar los niveles de hemoglobina y reducir la necesidad de transfusión en pacientes con una disminución en los niveles de Hb que se aproxima a 10 g/dL.

•Es necesario controlar los eventos adversos como las complicaciones tromboembólicasy la hipertensión. En lo que respecta a CdV y fatiga, los resultados de los estudios disponibles no fueron concluyentes.

CONCLUSIONES

Anemia y CáncerBases para el uso de Eritropoyetinas

ASCO / ASHRizzo JD, et al. Blood 2002, J Rizzo JD, et al. Blood 2002, J ClinClin OncolOncol 20022002

NCCN, Practice Guideline 2004httphttp://www.nccn.org://www.nccn.org

EORTCBokemeyerBokemeyer C, C, AaproAapro MS, MS, CourdiCourdi A, et al. A, et al. EurEur J Cancer J Cancer

20042004

NCCN, Practice Guideline 2005 (2006)httphttp://://www.nccn.orgwww.nccn.org

Recomendaciones de Sociedades Científicasbasadas en sólida bibliografía

FACT-Fatigue Scale Score increases with increasing Hemoglobin

Pirker R et al. ASCO 2001

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Evidencias de la relación anemia-calidad de vida

Copyright ©2005 AlphaMed Press

Stasi, R. et al. Oncologist 2005;10:539-554

Quality of life mean change scores by treatment group in the Littlewood etal

Guías de consenso. Necesidad de revisión

• Sobre la relación entre anemia y calidad de vida.– La calidad de vida está relacionada directamente con

el nivel de Hb (Cella, D et al. Ann Oncol 2003)

– Ganancias de 1 gr/dL tienen un efecto directo sobre la calidad de vida del paciente (Patrick DL et al. / Eur Journal of Cancer 39 (2003) 335–345)

– La mayor ganancia incremental se produce cuando el paciente pasa de 11 a 12 gr/dL (Crawford J et al. CANCER Aug 15, 2002 / Vol 95 / Num 4)

15%7,1%80,5%Inicio con Hb > 10,5 gr/dL

25%28,2%68,5%Inicio con Hb < 10,5 gr/dL

Doblan la dosis

Tasa transfusión

% respuesta

Littlewood, T et al. JCO 2001

Optimización del inicio de tratamiento

Copyright ©2005 AlphaMed Press

Stasi, R. et al. Oncologist 2005;10:539-554

Survival estimates from the INT-76 trial (see text for details)

Guías de consenso. Necesidad de revisión

• Sobre el nivel óptimo de tratamiento– No sólo los pacientes por debajo de 10 gr/dL se

benefician del tratamiento.– El resultado mejora en aquellos pacientes que inician

con Hb > 10,5 gr/dL (Littlewood, T et al. Journal of Clin Oncol2001)

– La corrección de la anemia moderada podría reducir la utilización de recursos sanitarios, en cuanto a número de visitas y días de atención (Straus, DJ et al. Blood 2002)

Necesidad de revisión de las guías

In In cancercancer patientspatients receivingreceiving chemotherapychemotherapy andand//oror radiotherapyradiotherapy, , treatmenttreatmentwithwith erythropoieticerythropoietic proteinsproteins shouldshould be be initiatedinitiated atat a a HbHb levellevel ofof 9090––110 g/L 110 g/L based on anaemiabased on anaemia--related symptoms (grade A).related symptoms (grade A).

TheThe twotwo majormajor goalsgoals ofof erythropoieticerythropoietic proteinprotein therapytherapy shouldshould be be toto improveimproveQOL QOL andand preventprevent transfusionstransfusions (grade A).(grade A).

TheThe use use ofof erythropoieticerythropoietic proteinsproteins withwith thethe aimaim ofof improvingimproving survivalsurvival ororresponse response toto treatmenttreatment isis notnot recommendedrecommended as as therethere isis no no evidenceevidence totosupportsupport thisthis (grade A). (grade A). FurtherFurther studiesstudies are are neededneeded..

TheThe QW QW administrationadministration ofof darbepoetindarbepoetin alfa (2.25 alfa (2.25 lglg//kgkg) can be ) can be recommendedrecommended (grade A).(grade A).

TheThe fearfear ofof PRCA PRCA shouldshould notnot leadlead toto erythropoieticerythropoietic proteinsproteinsbeingbeing withheldwithheld in in patientspatients withwith cancercancer (grade A).(grade A).

CONCLUSIONES

2A11-12 g/dL21

<11 g/dL<10 g/dL

NCCN 2005

B12-13 g/dLA, B, D(según síntomas

y tto)

9-11 g/dLEORTC 2004

D12 g/dLBC

Hb < 10 g/dlHb 10-12 g/dL

ASCO/ASH 2002

Grado de recomenda-

ción

OBJETIVOGrado de recomenda-

ción

INICIO

Objetivo Hb 12-13 g/dlObjetivo Hb 12-13 g/dl