tesis ofir 200712
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Nuevas aproximaciones a la síntesis pde porficenos 2,7,12,17-sustituidos
Ofir Arad HadarDirigido por: Prof. Dr. José I. Borrell Bilbao
Prof Dr Santi Nonell MarrugatProf. Dr. Santi Nonell Marrugat20 de julio de 2012
11ESCUELA TÉCNICA SUPERIOR
Nuevas aproximaciones a la síntesis d fi 2 7 12 17 i idde porficenos 2,7,12,17‐sustituidos
1. Introducción
1. Porficenos: estructura y propiedades2. Terapia fotodinámica3. La química de los porficenos
b2. Objetivos
3. Síntesis de porficenos 2,7,12,17‐sustituidos
4. Porficenos asimétricos
5 Conclusiones5. Conclusiones
22
1.1. Porficenos: estructura y propiedades P fi i l i d l idPorfirinas – los pigmentos de la vida
1. Introducción
PorfinaGrupo hemo
Clorofila
33
1.1. Porficenos: estructura y propiedadesE fiEstructura porficenos
1. Introducción
R R
1
2 34 5
6 7
8NHN
NHN
RR
19
1011
121415
181920
2RR 12131617
PorfinaPorficeno
Isómero de la porfinaReorganización de los pirroles y los puentes sp2Reorganización de los pirroles y los puentes sp2
Solución azulFluorescencia roja.
44 Vogel, E. et al. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 257
1.1. Porficenos: estructura y propiedades E bilid dEstabilidad
1. Introducción
55
Vogel, E. et al. Isr. J. Chem., 1989, 29, 257.Vogel, E. et al. Angew. Chem. 1995, 34, 2511.Vogel, E., J. Heterocyclic Chem. 1996, 33, 1461.
1.1. Porficenos: estructura y propiedades P i d d
Variación estructural:
Propiedades1. Introducción
NH
mantiene una conjugación principal 4k+2
NNH
N HN
Reducción de la simetría :
Porficeno Porfina
Aumenta el coeficiente de absorción por encima de 630 nm
Forma 1O2
66
Candidatos potenciales para PDT
1.2. Terapia FotodinámicaA li i d l fi
R f i1. Introducción
Aplicaciones de los porficenos
Más de 400 referencias85 patentes
253035
Referencias
• Fotosensibilizadores (FS) para fotografía• Catálisis• Almacenamiento de información 0
5101520
Almacenamiento de información• Sensores de oxígeno
0
1986
1988
1990
1992
1994
1996
1998
2000
2002
2004
2006
2008
2010
2012
Terapia fotodinámica (Photodynamic Therapy ‐ PDT)
• Cáncer• Inactivación de virus y bacterias
77
1.2. Terapia Fotodinámica
1. Introducción
Acción fotodinámica
coexistencia
LUZ + FOTOSENSIBILIZADOR + O2
‐ Terapia muy selectiva efectos secundarios mínimos
Aplicación limitada a tumores sólidos pequeños21
‐ Aplicación limitada a tumores sólidos pequeños, localizados y vascularizados.
‐ PDT aprobada para algunos tumores y en estudios clínicosPDT aprobada para algunos tumores y en estudios clínicos oncológicos.
43
88 http://www.photochembgsu.com/applications/therapy.html
43
1.2. Terapia FotodinámicaM i d l T i F di á i
1. Introducción
Mecanismo de la Terapia Fotodinámica
Eficacia del daño y citotoxicidad:
‐ Tipo de Sens
‐ Localización celular del SensLocalización celular del Sens
‐ Dosis administrada
‐ Dosis e intensidad de luz
‐ Tiempo entre la administración del pfármaco y la exposición a la luz
99
1.2. Terapia FotodinámicaF ibili d (FS) id l
‐Requisitos fotoquímicos:f d b ó l d l
1. Introducción
Fotosensibilizador (FS) ideal
‐ Coeficientes de absorción elevados en el rojo‐ Elevada formación de especies activas de O2‐ Estabilidad fotoquímica
‐ Requisitos químicos:‐ Compuesto puro‐ Alcanzable sintéticamente‐ Estructura determinada‐ Estabilidad química
‐Requisitos biológicos:Requisitos biológicos:‐ Soluble en fluidos biológicos ( o formulable)‐ Localización y retención selectiva en los tumores‐Mínima toxicidad en ausencia de luz‐ Buena localización tumoral‐ Fácilmente eliminable del organismo‐Mínima acumulación cutánea
1010
Bonnett, Chemical Aspects of Photodynamic Therapy, Gordon and Breach SciencePublishers 2000Jasat & Dolphin, Chem.Rev. 1997, 97, 2267‐2340
1.2. Terapia FotodinámicaPh f i II FS d 1ª G ió
Aprobado como alternativa a la radioterapia quimioterapia y1. Introducción
Photofrin II – FS de 1ª Generación
Aprobado como alternativa a la radioterapia, quimioterapia y cirugía en cáncer de pulmón y de esófago.
‐ Fracción purificada de la hematoporfirina Espectro UV‐VIS del Photofrin ‐Mezcla compleja‐ Acumulación no despreciable en tejidos sanos‐ Lenta eliminación del organismoE b ió l d l j
p
1111
‐ Escasa absorción en la zona del rojo
Byrne et al. J.Photochem.Photobiol. B:Biol. 1990, 6, 343‐344
1.2. Terapia FotodinámicaF FS d 2ª G ió
1. Introducción
Foscan – FS de 2ª Generación
‐ Clorina
max(abs)= 652 nmOH
max(abs) 652 nm
‐ Buenos resultados clínicosNH HN
NOH
‐ Carcinoma avanzado de células escamosas en la cabeza y el cuello
NH
N
HN
HO
‐ Varias semanas de fotosensibilidad de los pacientes
HO
26
Temoporfin (INN)Foscan
1212
1.2. Terapia FotodinámicaE i j l FS l
Estrategias para mejorar las propiedades
Estrategias para mejorar los FS actuales1. Introducción
fotoquímicas:
‐ Introducir heteroátomos (N)‐ Romper la simetría
NN
NNHH
NN
NNHH
NN
NNHH
N
NNN
azaporfirinasclorinasporfirinas
N N NNN N
NNN
HH
porficenos
N N
NNH H
1313
ftalocianinas
Jasat & Dolphin, Chem.Rev. 1997, 97, 2267‐2340
1.2. Terapia FotodinámicaP fi
2,7,12,17‐Tetrafenilporficeno (TPPo)
Porficenos1. Introducción
TPPo y PdTPPo:• Propiedades fotoquímicas
NHN
NHN
• Propiedades fotoquímicas• desplazamiento batocromico de 30 nm
• Buenos resultados en PDT in‐vitro• con células HeLa y A549
Sustituyentes arilo o heteroarilo
Hennig, W. Neuartige Pyrrolische Porphyrinoide und Ihre Metallkomplexe. Thesis 1992.
1414
g, g y p y pUniversität zu Köln. Nonell, S. et al. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 3405‐3408.Cañete, M. et al. Int. J. Oncol. 2004, 24, 1221.
1.2. Terapia FotodinámicaN id d d di id dNecesidad de diversidad
1. Introducción
Sustituyentes:
• Modulan las propiedades del núcleo• Solubilidad ( logP )• Propiedades fotoquímicas• Propiedades biológicas
‐ Localización en tejidos‐ Localización subcelular‐ Biodisponibilidad
Sustitución en 2, 7, 12 y 17Sustitución en meso (porficenos asimétricos)
1515
1.3. La química de los porficenosR ió d M MReacción de McMurry
1. Introducción
• Porficenos substituídos• Acoplamiento reductivo de carbonilos• McMurry secuencial inter e intra molecular• McMurry secuencial inter e intra molecular • Oxidación espontánea del anuleno por el oxígeno del aire
1616Vogel, E. et al. Angew. Chem. 1987, 99(9), 909 Vogel, E. et al. Angew. Chem. 1989, 101(12), 1987
1.3. La química de los porficenosSí i d b il iSíntesis descarboxilativa
1. IntroducciónUllmann
1986 E. Vogel1995 N. Bou
Ullmann
DescarboxilaciónVilsmeier‐Haack
‐R = H, R = Me, R = C2H5 y R = C3H7
‐R = Ph Evita sublimación, , 2 5 y 3 7
‐ Rdto global = 6%‐ Evita sublimación
‐paso de difícil escalabilidad‐ poco reproducible
‐ Rdto global = 2%
1717
Rdto global = 2%
Vogel, E. et al. J. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1986, 25, 257Nonell, S. et al. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 3405
1.3. La química de los porficenosSí i d b il i
‐ No tetradescarboxilativa (posiciones 5,5’ del bipirrol)
Síntesis no‐tetradescarboxilativa1. Introducción
(p , p )‐ Rdto global = 7%1986 E. Vogel A
1995 N. Bou B
B
A
B
McFadyen‐ Stevens
C
2001 A. Gavaldá C inconvenientes comunes:‐Metodologías de generalización difícil
1818 Gavaldá, A. et al. J. Porphyrins Phtalocyanines 2001, 5, 846
g g‐ Cambio de R implica síntesis de novo
1.3. La química de los porficenosP bl á i
Un cambio de R implica una síntesis de novo:1. Introducción
Problemática
UllUllmann
• Necesidad de sintetizar el yodopirrol con la R correspondientey p p• Reacción de Ullman sensible al sustrato (p.ej. R= 4‐piridilo)
Introducir R en un 2,2’‐bipirrol preformadoR-Y
R R
NHN
R
NHN
RG CHO
NH
R
NH
R
G GNH
X
NH
X
G G
1919
R R2
G C O
1.3. La química de los porficenosSí i i d di id d
Tetraazaporficenos: una ruta sintética de amplitud general1. Introducción
Síntesis orientada a diversidad
Tetraazaporficenos: una ruta sintética de amplitud general
• Síntesis del tetraazaporficeno:Suzuki
2003 D. Sánchez
N N
NNBr
SEM SEM
Br
BrBr N N
NNR
R R
R
CHOOHC
(i) (ii)
N N
NNBr Br
CHOOHCRB(OH)2
Suzuki
SEM SEM R1 R1R1 = SEMR1 = H (iii)
(iv)
SEM SEM23
NH
NR
N
HN R
HNH
NR
N
N
N R
HN
(v)(i) BuLi/THF/-78ºC followed by DMF(ii) Pd(Ph3P)4/Na2CO3/toluene/EtOH(iii) HCl/EtOH/H2O
N
NHR
HN
N R
N
NR
N
N R
(iii) HCl/EtOH/H2O(iv) TiCl4/Zn(Cu)/THF(v) O2 in the presence of I2
2020Nonell, S. et al. Eur. J. Org. Chem. 2003, 1635
1.3. La química de los porficenosS i ió
1. Introducción
Sustitución en meso
R= ‐H, ‐Pr, ‐(CH)2OMe
2121 Vogel, E. et al.WO‐9212636, 9300087, 9631451, 9631452, 9815271
1.3. La química de los porficenosC j d
1. Introducción
Conjugados
Lipoproteínas (LDL)
Aumento de la Selectividad
Restos alquilo
Anticuerpos monoclonalesModular Propiedades
Estudio del mecanismo de la PDT
Aminoácidos
Péptidos
Estudio del mecanismo de la PDT
p
Bases nitrogenadas
2222 Vogel, E. et al.WO‐9212636, 9300087, 9631451, 9631452, 9815271
Nuevas aproximaciones a la síntesis d fi 2 7 12 17 i idde porficenos 2,7,12,17‐sustituidos
1. Introducción
2. Objetivos
1. Síntesis de porficenos sustituídos en 2, 7, 12 y 172. Síntesis de porficenos sustituídos en meso
3. Síntesis de porficenos 2,7,12,17‐sustituidos
4 P fi i ét i4. Porficenos asimétricos
5. Conclusiones
2323
2.1. Síntesis de porficenos sustituídos en l i i 2 7 12 17
1. Desarrollar una síntesis generalsíntesis general de porficenos que permita 2. Objetivos
las posiciones 2, 7, 12 y 17
gg p q pobtenerlos con una amplia variedad de sustituyentesvariedad de sustituyentes. Idealmente la funcionalización del intermedio común intermedio común se hará en una etapa avanzada de la síntesis. Este intermedio clave se ha de poder psintetizar en una escala de decenas de gramos.
2. Aplicar la metodología desarrollada para sintetizar los porficenos siguientes: cálculos
computacionales
Analogía con Foscan
liposoluble
2424
Bacterias Gram (-)
2.2. Síntesis de porficenos asimétricos
2. Objetivos
3. Sintetizar los derivados del TPPo 2 (R=Ph) por funcionalización del mismo en la posición 9
Aceptor de electrones
Donor de electronesDonor de electrones y derivatizable
electroneutro
4. Caracterizar las principales propiedades fotofísicas de los derivados sintetizados, con el fin de determinar su aplicabilidad en PDT.
2525
Nuevas aproximaciones a la síntesis d fi 2 7 12 17 i idde porficenos 2,7,12,17‐sustituidos
1. Introducción
2. Objetivos
3. Síntesis de porficenos 2,7,12,17‐sustituidos
1. Antecedentes2. Nueva estrategia para la obtención de porficenos 2,7,12,17‐
sustituídos3. Obtención de porficenos 2,7,12,17‐tetraril sustituídos
1. 2,7,12,17‐tetrafenilporficeno2. 2,7,12,17‐tetra(p‐piridil)porficeno3. 2,7,12,17‐tetra(p‐metoxifenil)porficeno4 2 7 12 17 ( hid if il) fi4. 2,7,12,17‐tetra(m‐hidroxifenil)porficeno
4. Resumen
4 Porficenos asimétricos
2626
4. Porficenos asimétricos
5. Conclusiones
3.1. Nueva estrategiaA áli i i é i
3. Síntesis de porficenos
Análisis retrosintético
porficenos2,7,12,17‐sustituídos
N
Br
N
Br
G GZ Z
12
345
1'2'
3'4'5'N N
NNBr
Z Z
Br
CHOOHCZ ZZ Z
23 24
2727
3.1. Nueva estrategiaU 2 2’ bi i l ú
3. Síntesis de porficenos
Un 2,2’‐bipirrol precursor común
N
Br
N
Br
G GZ Z
12
345
1'2'
3'4'5'N N
NNBr
Z Z
Br
CHOOHC
23
porficenos2,7,12,17‐sustituídos
24
Candidatos:
23
Accesible al Br2
4 pasos Rdto < 3% 2 pasos 46% Rdto
16 3516
4 pasos Rdto 3% pasos 6% dto
2828
Benincori, T. et al.. Chem. Mater. 2000, 12, 1480Farnier, M. et al. Can. J. Chem. 1976, 54, 1074Farnier, M. et al. Can. J. Chem. 1976, 54, 1083
3.1. Nueva estrategiaSí i i di i l
3. Síntesis de porficenos
Síntesis tienodipirrol
N
Br
N
Br
G GZ Z
12
345
1'2'
3'4'5'N N
NNBr
Z Z
Br
CHOOHC
23
porficenos2,7,12,17‐sustituídos
24
Candidatos:
23
Accesible al Br2
2 pasos 46% Rdto
35
pasos 6% dto
2929Farnier, M. et al. Can. J. Chem. 1976, 54, 1074Farnier, M. et al. Can. J. Chem. 1976, 54, 1083
3.1. Nueva estrategiaP d í i
3. Síntesis de porficenos
Propuesta de síntesis
porficenos2,7,12,17‐sustituídos
1. Bromación 2. Suzuki
3. Desulfuración
3030
3 Pasos clave
3.2. Nueva estrategiaB ió i l
Paso clave de la nueva estrategia:3. Síntesis de porficenos
Bromación: primer paso clave
La bromación del tieno[3,2‐b:4,5‐b’]dipirrol 35porficenos2,7,12,17‐sustituídos
No se consigue la bromación de Wohl‐Ziegler (crudo complejo):agentes bromantes: NBS y 1,3‐dibromo‐5,5’‐dimetilhidantoína:disolventes: DMF, acetona, tetracloruro de carbono, ,
NBS
3131
3.2. Nueva estrategiaB ió i l
Paso clave de la nueva estrategia:3. Síntesis de porficenos
Bromación: primer paso clave
La bromación del tieno[3,2‐b:4,5‐b’]dipirrol 35porficenos2,7,12,17‐sustituídos
90%90%No se consigue la bromación de Wohl‐Ziegler (crudo complejo):agentes bromantes: NBS y 1,3‐dibromo‐5,5’‐dimetilhidantoína:disolventes: DMF, acetona, tetracloruro de carbono, ,
NBS
3232
3.2. Nueva estrategiaS ki d l
No se consigue la reacción de Suzuki directa :3. Síntesis de porficenos
Suzuki: segundo paso clave
gporficenos2,7,12,17‐sustituídos
Pd(PPh3)4, PdCl2(dppf) or Pd(OAc)2+ Ligando de BüchwaldN CO K PO C FNa2CO3, K3PO4 o CsFDMF, dimetoxietano o 1,4-dioxano
3333
3.2. Nueva estrategiaP ió d l i ó
Br Br Ar3. Síntesis de porficenos
Protección de los nitrógenos
MeOCOCl / NaH / THFS
CO EtEtO C
Br Br
NH
CO2Et NH
CO2EtN CO2Et
CO2Me
Suzuki
porficenos2,7,12,17‐sustituídos
SBr Br
42
69%
SBr Br
NH
N CO2EtEtO2C
CO2MeSuzuki
S
NH
NH
CO2EtEtO2C
36 (G=H)
MeOCOCl / K2CO3
TBAI / DMF
41
S
N N CO2EtEtO2C
Me Me24%
Desproteccióndifícil
SEM-Cl / NaH /THF
94%
S
N N CO2EtEtO2C
Br Br
36 (G=SEM)SEM SEM
SEM: grupo que permite la doble protección
32% de Rdto partiendo de 2,5‐diformiltiofeno 38
3434
p p diformiltiofeno 38
Handy et al.Tetrahedron Letters 44 (2003) 427‐430Handy et al.Tetrahedron Letters 45 (2004) 5057‐5060
3.2. Nueva estrategiaDi id d
Acoplamiento de Suzuki : 5,5’‐dietoxicarbonil‐2,2’‐bipirroles 37 3. Síntesis de porficenos
Diversidad
porficenos2,7,12,17‐sustituídos
R Rdto (%)R Rdto (%)
Ph 100
OMe
Segundo paso clave solventado
p-MeOC6H4 94
C6H4N 100N
m-iPrOC6H4 60O
3535 Arad, O. et al. Org. Lett., 8(5), 847, 2006
3.2. Nueva estrategiaD lf ió b d
desulfuración: obtención de 5,5’‐dietoxicarbonil‐2,2’‐bipirroles 12 3. Síntesis de porficenos
Desulfuración: prueba de concepto
porficenos2,7,12,17‐sustituídos
R Rdto (%)
Ph 100
p-MeOC6H4 94OMe
C6H4N 95N
m-iPrOC6H4 87O
A i ió d i l CH i l i l 2 b 6 5
3636Arad, O. et.al. Org. Lett., 8(5), 847, 2006Farnier, M. et.al. Can. J. Chem. 54, 1083, 1976
Aparición de singulete CH pirrol integral 2 sobre 6,5 ppm
3.2. Nueva estrategiaD lf ió b d
desulfuración: obtención de 5,5’‐dietoxicarbonil‐2,2’‐bipirroles 12 3. Síntesis de porficenos
Desulfuración: prueba de concepto
porficenos2,7,12,17‐sustituídos
R Rdto (%)
Ph 100
p-MeOC H 94OMe
p-MeOC6H4 94
C6H4N 95N
m-iPrOC6H4 87O
3737Arad, O. et.al. Org. Lett., 8(5), 847, 2006
3.3. Obtención de porficenosR di
3. Síntesis de porficenos
Rutas divergente
porficenos2,7,12,17‐sustituídos
Bromación Protección
Suzuki DesulfuraciónRuta común
Rutas divergentesOMeR=
OiPr
R
R=OiPr
OHR=
3838NR=
3.3. Obtención de porficenosR Ph l R A G ldá
3. Síntesis de porficenos
R=Ph – enlace con Ruta A. Gavaldá
porficenos2,7,12,17‐sustituídos
93%
3939 Gavaldá, A. et al. J. Porphyrins Phtalocyanines 2001, 5, 846
3.3. Obtención de porficenosC i Ob ió TPP
3. Síntesis de porficenos
Comparativa Obtención TPPo
Gavaldá 14 pasos 7%porficenos2,7,12,17‐sustituídos
Arad 11 pasos 5%
4040 Gavaldá, A.; et al. J. Porphyrins Phtalocyanines 2001, 5, 846
3.3. Obtención de porficenosR 4 i idil
McFadyen con bipirrol protegido 93%3. Síntesis de porficenos
R=4‐piridilo
McFadyen con bipirrol protegido 93%
89%
porficenos2,7,12,17‐sustituídos
TBAF
89%
TBAF100%100%
BF3∙Et2O
No se logra la reacción de McMurry.
4141Rawal, V.H.; Cava, M.P., J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 2110.Muchowski, J.M.; Solas, D.R., J. Org. Chem. 1984, 49, 203‐205.
3.3. Obtención de porficenosR if il
3. Síntesis de porficenos
R= p‐metoxifenil
91%Rdtos
cuantitativos en
porficenos2,7,12,17‐sustituídos 100%
cuantitativos en reducción y oxidación(Con MnO2( 2 Rdto<30%)100%
50%
Rdto McFadyen < 10%
4242Delgado, J., Clardy, J., J. Org. Chem. 1993, 58, 2862.Ducho, C. et.al. Eur. J. Org. Chem. 2003, 4786.
Rdto McFadyen < 10%
3.3. Obtención de porficenosR if il
2,7,12,17‐tetra(p‐metoxifenil)porficeno3. Síntesis de porficenos
R= p‐metoxifenil
porficenos2,7,12,17‐sustituídos
10%
250Abs
150
200AbsEm =10%
∙ Espectro de Abs similar al TPPo∙ Propiedades inferiores a las esperadas
0
50
100 Propiedades inferiores a las esperadas∙ Poca influencia del sustituyente del feniloen el sistema electrónico del porficeno
4343
300 400 500 600 700nm
3.3. Obtención de porficenosR iP OPh
3. Síntesis de porficenos
R= m‐iPrOPh
porficenos2,7,12,17‐sustituídos
Rdtos c antitati os enRdtos cuantitativos en reducción y oxidación
100%
100%
50%
4444
3.3. Obtención de porficenosD ió d M M
3. Síntesis de porficenos
Desprotección durante McMurry
porficenos2,7,12,17‐sustituídos
4545
3.3. Obtención de porficenosR iP OPh R HOPh
3. Síntesis de porficenos
R= m‐iPrOPh y R=m‐HOPh
porficenos2,7,12,17‐sustituídos
4646
3.4. ResumenObj i 1
3. Síntesis de porficenos
Objetivo 1
porficenos2,7,12,17‐sustituídos
• Síntesis orientada a diversidad• Introducción de sustituyentes en los últimos pasos de la síntesisúltimos pasos de la síntesis
• Aplicabilidad general• Química más fácil
4747Arad, O. et. al. ES 2 275 416 B1
Nuevas aproximaciones a la síntesis d fi 2 7 12 17 i ídde porficenos 2,7,12,17‐sustituídos
1. Introducción
2. Objetivos
3. Síntesis de porficenos 2,7,12,17‐sustituidos
4. Porficenos asimétricos
1. Antecedentes2. Síntesis de 2,7,12,17‐tetrafenilporficenos 9‐sustituídos3. Estudios fotofísicos de los porficenos 9‐sustituídos4. Resumen
5 C l i5. Conclusiones
4949
4.1. AntecedentesDerivatización de los porficenosDerivatización de los porficenos
4. Porficenos asimétricos
Condiciones de reacción descritas
asimétricos
R= ‐H, ‐Pr, ‐(CH)2OMe
5050 Vogel, E. et. al.WO‐9212636, 9300087, 9631451, 9631452, 9815271
4.2. Síntesis de porficenos asimétricos9 nitroTPPo
4. Porficenos asimétricos
9‐nitroTPPo
Aumentar diluciónExceso de AgNO3 3eq.
asimétricos
EM (70 eV)
Cromatografía: CCF preparativa
M++1 = 660 (41)
g p p
Rendimiento 20 % (crom.)
Porficenos polinitrados
5151
Porficenos polinitrados
4.2. Síntesis de porficenos asimétricosEspectroscopía RMN de 9 nitroTPPo
9,7 ppm3 3 6
4. Porficenos asimétricos
Espectroscopía RMN de 9‐nitroTPPo
NH
N
N
HN
3
α
9,9 ppmJ= 11 Hz
101920
3 6asimétricos
2 (R=Ph) TPPo 9‐nitroTPPo
J 11 Hz
1316
( ) 9 nitroTPPo
3,6,13,1610 19,20 Ph
α 3Ph
m
m m m m
10,3 pp
9,8 pp
m9,7 pp
m9,6 pp
m9,5 pp
m5252
4.2. Síntesis de porficenos asimétricos9 aminoTPPo
Reducción de Zinnin4. Porficenos asimétricos
9‐aminoTPPo
Reducción de Zinninasimétricos
Rendimiento : 22 %1 bl ( l )1H‐RMN compatible (señal amino a 6,0 ppm)IR banda NH2 a 3455 cm‐1
EM (70 eV): M+∙+ 2 = 631
5353
4.2. Síntesis de porficenos asimétricos9 acetoxiTPPo
4. Porficenos asimétricos
9‐acetoxiTPPo
NH
N
N
HN
OAcNH
N
N
HN
Rendimiento : 18 %1H‐RMN compatibleEM (70 eV): M+∙+1 = 673IR: C=O 1763 cm‐1
asimétricos
2 (R=Ph) 29
IR: C=O 1763 cm
5454
4.3. Estudios fotofísicosEspectroscopía UV VIS
4. Porficenos asimétricos
Espectroscopía UV‐VIS
9‐acetoxiTPPo 9‐aminoTPPo9‐nitroTPPoasimétricos
587 nm
9‐AcOTPPoTPPo 9‐ATPPo9‐NTPPo
5555
4.3. Estudios fotofísicosFotólisis de destello
9‐nitroTPPo 9‐aminoTPPo9‐acetoxiTPPo4. Porficenos asimétricos
Fotólisis de destello
Espectros T‐S
asimétricos
NH
N
N
HN
NO2NH
N
N
HN
OAc
0.040.2
0 2
0.3 2729
0.00
0.02
0.00
A
/A.U
. 0.01A.U.
40s
0.0
0.1
0.0
A
/A.U
.
25s
0.025 A.U.
0.0-0.0
0.1
0.2
0.0
A
/A.U
.
50s
0.025A.U.Vida media
del triplete
400 500 600 700 800-0.04
-0.02
400 500 600 700 800 -0.2
-0.1
300 400 500 600 700 800-0.3
-0.2
-0.1
400 500 600 700 800/nm/nm/nm
9‐AcOTPPoTPPo 9‐ATPPo9‐NTPPo
5656
4.3. Estudios fotofísicosFosforescencia en el IR cercano
4. Porficenos asimétricos
Fosforescencia en el IR cercano
asimétricos
NH
N
N
HN
NO2NH
N
N
HN
OAc
2729
Determinación de
9‐AcOTPPoTPPo 9‐ATPPo9‐NTPPo
Rendimiento cuántico de formación de 1O2
Espectroscopía de emisión en el IR cercanoEmisión observada a 1270 nm
5757 Nonell, S., Braslavsky, S. Methods in Enzymology, 2000, Packer, Vol.319 p/ 37
Emisión observada a 1270 nm
4.3. Estudios fotofísicosResumen
4. Porficenos asimétricos
Resumen
NH
N
N
HN
NO2NH
N
N
HN
OAc
asimétricos
2729
9‐AcOTPPoTPPo 9‐ATPPo9‐NTPPo
5858
Arad, O. et al. J. Porphyrins Phtalocyanines 2009, 13, 376
Nuevas aproximaciones a la síntesis d fi 2 7 12 17 i idde porficenos 2,7,12,17‐sustituidos
1. Introducción
2. Objetivos
3. Síntesis de porficenos 2,7,12,17‐sustituidos
f é4. Porficenos asimétricos
5. Conclusiones
5959
5 1 Síntesis orientada a diversidad5.1 Síntesis orientada a diversidad
5. Conclusiones
Br Br R R
R BOH
OH
S
N N CO2EtEtO2C
SEM SEM
Br Br S
N N CO2EtEtO2C
SEM SEM
R R
25
S CHOOHC17
NH
R
N
R
24 25
R R
6060
HN
R
HN
R1
N N CO2EtEtO2C
27SEM SEM
5 5 2 7 12 17 tetra(p metoxifenil)porficeno5.5 2,7,12,17‐tetra(p‐metoxifenil)porficeno
5. Conclusiones
6464
5 7 2 7 12 17 tetra(4 piridil)porficeno
5. Conclusiones
5.7 2,7,12,17‐tetra(4‐piridil)porficeno
6767
Nuevas aproximaciones a la síntesis pde porficenos 2,7,12,17-sustituidos
Ofir Arad HadarDirigido por: Prof. Dr. José I. Borrell Bilbao
Prof Dr Santi Nonell MarrugatProf. Dr. Santi Nonell Marrugat20 de julio de 2012
7070ESCUELA TÉCNICA SUPERIOR
Porficenos asimétricos –9 nitroTPPo
Justificación
9‐nitroTPPo
Teórica de la Reactividad
B3LYP/321G
Molécula Intermedio de Wheeland Molécula Final
9‐nitrotetrametilporficeno ‐847950 Kcal/mol ‐847725 Kcal/mol
3‐nitrotetrametilporficeno ‐847957 Kcal /mol ‐847731 Kcal/molNH NO2
H+
N
H NO2
+N
HH
O2N
NH
NO2
diferencia 7 Kcal/mol 5 Kcal/mol
Energías de las distintas moléculas que intervienen en la SEAr
HH HH
7171
Energías de las distintas moléculas que intervienen en la SEAr.
Cálculos realizados en el Laboratorio de Química Computaciónal del GEM(IQS)
Tanto el intermedio
Mecanismo propuesto para la nitraciónpara la nitración
Intermedio N-nitrado
Reordenamiento
Mecanismo Radicalario
7272
Mecanismo Radicalario
Porficenos asimétricos –9 aminoTPPO
DeterminaciónEspectroscopía de emisión en el IR cercano
9‐aminoTPPO
Determinación de Rendimiento cuántico de formación de 1O2*
7373 * Nonell, Braslavsky, Methods in Enzymology, 2000, Packer, Vol.319 p/ 37
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