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Subtipo Her-2. Cuál es el papel del doble
bloqueo trastuzumab-pertuzumab
Juan de la Haba Rodríguez
Hospital Universitario Reina Sofia Córdoba
Doble bloqueo trastuzumab-pertuzumab
Objetivos del Tratamiento Neoadyuvante
• Clásicos: - Posibilitar la cirugía de tumores inicialmente irresecables
- Mejorar la tasa de cirugía conservadora.
Doble bloqueo trastuzumab-pertuzumab
Objetivos del Tratamiento Neoadyuvante
• Clásicos: - Posibilitar la cirugía de tumores inicialmente irresecables
- Mejorar la tasa de cirugía conservadora.
• Nuevos: - Respuesta Patológica Completa
- Mejorar la supervivencia:
La obtención de una RC Patológica se correlaciona con SLE y SG -> guía pronóstica.
- Aprobación de nuevos fármacos (FDA /EMA)
- Evaluar in vivo la sensibilidad del tumor a un determinado
tratamiento -> guía terapéutica
- Identificación de biomarcadores
- Monitorización biológica, con perfiles moleculares, mediante
biopsias seriadas
Doble bloqueo trastuzumab-pertuzumab
Respuesta Patologica Completa Año 2012
CTNeoBC: 12 EC ≈ 13.000 pacientes
Doble bloqueo trastuzumab-pertuzumab
Año 2012
CTNeoBC: 12 EC ≈ 13.000 pacientes
¿Qué definición de RpC está asociada
mejor a un beneficio clínico
a largo plazo?
Respuesta Patologica Completa
Doble bloqueo trastuzumab-pertuzumab
SLE
Eve
nt-
fre
e P
rob
abil
ity
ypT0 ypN0 1554
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0 200 150 100 50
Months since Randomization
ypT0/is ypN0 2131
ypT0/is 2598
pCR vs. pCR HR= 0.44
pCR vs. pCR HR= 0.48
pCR vs. pCR HR= 0.60
pCR vs. pCR HR= 0.36
pCR vs. pCR HR= 0.36
pCR vs. pCR HR= 0.51
SG
Eve
nt-
fre
e P
rob
abil
ity
ypT0 ypN0 1554
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0 200 150 100 50
Months since Randomization
ypT0/is ypN0 2131
ypT0/is 2598
Respuesta Patologica Completa
Doble bloqueo trastuzumab-pertuzumab
Año 2012
CTNeoBC: 12 EC ≈ 13.000 pacientes
¿Está la RpC asociada a un beneficio clínico a
largo plazo?
¿Qué definición de RpC está asociada
mejor a un beneficio clínico
a largo plazo?
Respuesta Patologica Completa
Doble bloqueo trastuzumab-pertuzumab
Objetivos del Tratamiento Neoadyuvante
HR=0,48, P* < 0,001
Supervivencia libre de eventos
pCR (n=2131)
No pCR (n=9824)
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0 200 150 100 50
HR=0.36, P* < 0,001
Supervivencia global
pCR (n=2131)
No pCR (n=9824)
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0 200 150 100 50
Meses desde la aleatorización Meses desde la aleatorización
Doble bloqueo trastuzumab-pertuzumab
Objetivos del Tratamiento Neoadyuvante
HR=0.39, P* < 0,001
HER2+
Pro
ba
bili
dad
de
su
per
vive
nci
a
libre
de
even
tos
pCR (n=586) No pCR (n=1403)
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0 40 20 60 80 100 120
Meses desde la aleatorización
HR=0.58, P* = 0,001
HER2+ HR+
pCR (n=247) No pCR (n=839)
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0 40 20 60 80 100 120
Meses desde la aleatorización
HR=0.25, P* < 0,001
HER2+ HR-
pCR (n=325) No pCR (n=510)
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0 40 20 60 80 100 120
Meses desde la aleatorización
Pro
ba
bili
dad
de
su
per
vive
nci
a
lib
re d
e e
ven
tos
Pro
bab
ilid
ad
de
su
per
vive
nc
ia
lib
re d
e e
ven
tos
Doble bloqueo trastuzumab-pertuzumab
Objetivos del Tratamiento Neoadyuvante Año 2012
CTNeoBC: 12 EC ≈ 13.000 pacientes
¿Está la RpC asociada a un beneficio clínico a
largo plazo?
¿Qué definición de RpC está asociada
mejor a un beneficio clínico
a largo plazo?
¿Qué magnitud de mejora de la RpC predecirá mejor el beneficio clínico a largo plazo?
Doble bloqueo trastuzumab-pertuzumab
Objetivos del Tratamiento Neoadyuvante
El análisis agrupado no pudo establecer qué incremento en la tasa de RpC entre grupos de tratamiento predice mejores SLE y SG
CTNeoBC
Ejemplo de escenario perfecto (datos simulados) Análisis agrupado CTNeoBC
R2=0,01 R2=0,18 R2 ~ 1
0.4
0.6
0.8
1
1.2
1.4
1.2
1
0.8
0.6
1.2
1
0.8
0.6
0.8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2 2.2 2.6 3 3.
4
0.8 1 1.2 1.4 1.6 2 2.4 2.8 3.
2
0.8 1 1.2 1.4 1.6 2 2.4 2.8 3.
2
EF
S H
aza
rd R
ati
o
EF
S H
aza
rd R
ati
o
EF
S H
aza
rd R
ati
o
RpC Odds Ratio RpC Odds Ratio RpC Odds Ratio
Doble bloqueo trastuzumab-pertuzumab
Pertuzumab
• HER2/HER3 dimerization inhibitor
• Inhibits ligand-dependent HER2
dimerization and signaling3
• Activates antibody-dependent cell-mediated
cytotoxicity4
Nucleus
HER2
Nucleus
HER3
PI3K
PI3K p85 p110
Survival Proliferation
HRG HER2
HER3
HRG
p85 p110
Estudios Neoadyuvancia con Pertuzumab
Estudio Descripción N Estado
NeoSphere
Estudio aleatorizado abierto de pertuzumab y/o
trastuzumab con un taxano en el tratamiento
neoadyuvante
417 Completado
TRYPHAENA
Estudio aleatorizado abierto de pertuzumab y
trastuzumab en el tratamiento neoadyuvante con
diversas quimioterapias, incluyendo antraciclinas
225 Completado
BERENICE
Estudio en Fase II multicentro, multinacional, de
pertuzumab en combinación con trastuzumab y
quimioterapia neoadyuvante estándar basado en
antraciclina en el CMT
400 Completado
BENERICE
* Cáncer de mama HER-positivo confirmado por un laboratorio central; Elección del investigador
AC, doxorubicina y ciclofosfamida; CM, cáncer de mama;
FEC, 5-fluorouracilo, epirubicina, y ciclofosfamida; P, pertuzumab;
q2w, cada 2 semanas; q3w, cada 3 semanas; T, trastuzumab. clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02132949 (BERENICE), SABCS 2014
Pacientes con CM temprano HER-positivo,
localmente avanzado e inflamatorio*
(>2 cm o >5 mm y ganglios positivos)
(N = 400)
AC x 4 ciclos
(q2w)
FEC x 4 ciclos
(q3w)
Cohorte A
Cohorte B
P + T x 4 ciclos
(q3w)
Paclitaxel semanal x 12
P + T x 4 ciclos
(q3w)
C I R U G Í A
P + T hasta
completar 1 año
Docetaxel x 4 ciclos
(q3w)
Objetivo principal:
Incidencia de acontecimientos cardiacos
TRYPHAENA
CMT HER2+ localmente avanzado,
inflamatorio, u operable, y tumores
primarios > 2cm
(N = 225)
Pertuzumab (Ptz) + trastuzumab (T) x6
FEC x3 docetaxel (D) x3 C I R U G Í A
A (n = 73)
B (n = 75)
C (n = 77)
Trastuzumab hasta
completar 1 año
Objetivo principal: seguridad cardiaca Objetivos secundarios claves: RcPm*, PFS, DFS, SG
*Los resultados de RpCt se presentan en diapositivas posteriores
Schneeweiss, et al. Ann Oncol 2013
Ptz + T x6
Ptz + T x3
D x6
Carboplatino (C) x6
FEC x3 D x3
NEOSPHERE
CMT HER2+ localmente avanzado,
inflamatorio, u operable, y tumores
primarios > 2cm
(N = 417)
T + D
Ptz + T + D
Ptz + T
Ptz + D
FEC x3 trastuzumab q3w
FEC x3 trastuzumab q3w
docetaxel x4➜FEC x3
trastuzumab q3w
FEC x3 trastuzumab q3w
C I R U G Í A
4 ciclos
A (n = 107)
B (n = 107)
C (n = 107)
D (n = 96)
(trastuzumab para completar 1 año)
Objetivo principal: RpC mama* Objetivos secundarios claves: seguridad, PFS, DFS
*Los resultados de RpCt se presentan en diapositivas posteriores
Gianni, et al. Lancet Oncol 2012
NEOSPHERE
21,5
39,3
Res
pu
esta
pat
oló
gic
a co
mp
leta
(%
)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
T + D Ptz + T + D Ptz + T Ptz + D
A Grupo: B C D
11,2 17,7
Δ RpCm % Grupo A frente a
Grupo B
RpCt 17,8**
p = 0,0047*
*p-valor calculado
Doble bloqueo trastuzumab-pertuzumab
Broglio, et al. Jama Oncology 2016
– 36 estudios en pacientes HER2+ (5768 pacientes),
Doble bloqueo trastuzumab-pertuzumab
Es decir, las pacientes HER2+ que alcanzan una RpC disminuyen el riesgo de recaída en un 63% respecto a las que no alcanzan la RpC.
Esta asociación se produjo independientemente del status del receptor hormonal Aunque la magnitud de beneficio fue mayor en tumores HER2+/RH-
Doble bloqueo trastuzumab-pertuzumab
Guía Aprobación Acelerada FDA
(2014)
Meta-análisis Cortázar (2012)
Guía EMA Papel de la RpC
(2015)
Doble bloqueo trastuzumab-pertuzumab
Guía Aprobación Acelerada FDA
(2014)
Meta-análisis Cortázar (2012)
Guía EMA Papel de la RpC
(2015)
Respuesta Patológica vs
Respuesta Completa Quirúrgica
El valor de la RPC esta relacionado con la probabilidad de que la enfermedad este diseminada
Doble bloqueo trastuzumab-pertuzumab
Otros Factores
Factores Determinantes
RPC
Tamaño Tumoral
Nº Ciclos Expresión RH
Combinación de tratamiento de QT
Tipo histológico
Expresión de Ki 67
Grado Histológico
Doble bloqueo trastuzumab-pertuzumab
Objetivos del Tratamiento Neoadyuvante
Gianni, et al. 2012
54,4
Ptz+T+D
Grupo B
29,8
T+D
Grupo A
Res
pu
est
a p
ato
lóg
ica
com
ple
ta (
%)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
NeoSphere 24,6% D
p= 0,0078*
*p-valor calculado EPAR Perjeta EMA/CHMP/285991/2015 25 June
2015
Doble bloqueo trastuzumab-pertuzumab
Objetivos del Tratamiento Neoadyuvante
Gianni, et al. 2012
Cortazar, et al. 2014
54,4
Ptz+T+D
Grupo B
29,8
T+D
Grupo A
Quimio
30,0
Quimio+T
Res
pu
est
a p
ato
lóg
ica
com
ple
ta (
%)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100 NeoSphere (ypT0/is)
24,6% D
NeoSphere CTNeoBC
(ypT0/is N0) 20% D
p< 0,001*
50,0
p=0,0078*
*p-valor calculado EPAR Perjeta EMA/CHMP/285991/2015 25 June
2015
Doble bloqueo trastuzumab-pertuzumab
Objetivos del Tratamiento Neoadyuvante
54,4
Ptz+T+D Grupo
B
29,8
T+D Grupo
A
Quimio
30,0
Quimio+T
73,5
Res
pu
est
a p
ato
lóg
ica
com
ple
ta (
%)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Gianni, et al. 2012 Cortazar, et al. 2014
Schneeweiss, et al. 2013
NeoSphere (ypT0/is N0)
24,6% D
CTNeoBC (ypT0/is N0)
20% D
p< 0,001
TRYPHAENA** (ypT0/is N0)
62,5
81,1
Ptz+T+FEC
Ptz+T+D
FEC Ptz+T+D
TCH+Ptz X6
50,0
p= 0,0078
** p= NS
*p-valor calculado
EPAR Perjeta EMA/CHMP/285991/2015 25 June
2015
Doble bloqueo trastuzumab-pertuzumab
Conclusiones:
1.- De manera global:
El doble bloqueo TRAS/PERT junto a quimioterapia incrementa la tasa de RPC
La RCP se realaciona con mejor SLE y SG
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