sesiÓn de casos clÍnicos 8/11/2010 … · tto: retirar y ac con danaparoid o lepirudina...

ANTICOAGULACIÓN

María Rocío Gómez Domínguez

Alejandro Recio Mayoral

SESIÓN DE CASOS CLÍNICOS

8/11/2010

Conceptos

Equilibrio hemorragia-trombosis:

A favor de trombosis!

Tipos de trombosis:

Arterial: alto flujo, poca fibrina, muchas P

Venosa: bajo flujo, mucha fibrina, pocas P

ANTICOAGULANTES:

Evitar formación-crecimiento de coágulo

Actuación a distintos niveles cascada

coagulación

Sistema de Coagulación

HEMOSTASIA SECUNDARIA

Objetivo:

Cubrir vaso con tapón hemostático estabilizado con fibrina

Reacciones en cascada:

Proenzima enzima activa Catalización nueva reacción

Nivel hemostasia Participantes

PRIMARIA VASO Y PLAQUETAS

SECUNDARIA SISTEMA COAGULACIÓN

Sistema de Coagulación

Tiempos de Control

Tiempo de cefalina-caolín:

= TTPA

T coagulación tras activar los

f contacto

Heparina No Fraccionada

Tiempo de Protrombina:

T coagulación en presencia

de factor tisular

Anticoagulantes Orales

INR:

INR = (TPPACIENTE/TPCONTROL)ISI

Anticoagulante Ideal

Activo vía oral

Propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas predecibles

Mínimas interacciones alimentarias o farmacológicas

No monitorización

Dosis fija

Inicio de acción rápido

Amplio margen terapéutico

Fácil antagonismo de sus efectos

Arsenal Terapéutico Según vía administración:

Parenterales: heparinas, inhibidores directos trombina, Anti-Xa

Orales: AntVitK, inhibidores directos trombina, Anti-Xa

Según mecanismo de acción:

Antitrombínicos indirectos:

• HNF/HBPM

• Heparinoides/Pentasacáridos sintéticos

Antagonistas vitK (dicumarínicos)

Antitrombínicos directos:

• Hirudina y derivados

• Inhibidores no covalentes de la trombina

Inhibidores selectivos factor Xa

Otros: inhibidores selectivos f.IXa, inhibidores selectivos f.IIa, anti-factor

tisular, forma recombinante proteína C activada…

Arsenal Terapéutico

Arsenal Terapéutico

Antitrombínicos indirectos:

• HNF

• HBPM

• Heparinoides

• Pentasacáridos sintéticos

Antagonistas vitK (dicumarínicos)

Antitrombínicos directos:

• Hirudina y derivados

• Inhibidores no covalentes de la trombina

Inhibidores selectivos factor Xa

Otros: inhibidores selectivos f.IXa, inhibidores selectivos f.IIa, anti-factor

tisular, forma recombinante proteína C activada…

Unidad pentasacárida

común ATIII

Potencia acción

Heparina No Fraccionada

Glucosaminoglucano, polímero anticoagulante natural (mastocitos, basófilos)

ACCIÓN:

Secuencia pentasacárida específica +ATIII

Inactivación trombina, no unida

Inactivación fXa (interacción pentasacárido)

FARMACOCINÉTICA:

IV (sódica)o sc (cálcica) Se prefiere IV continua

Metabolizado por sistema retículo-endotelial Renal

Semivida 1-5h acción rápida y corta

DOSIS:

Bolo 5000 UI (70UI/kg) IV

Infusión IV continua a 1000-1250 U/h

Ajuste TTPA (1,7-2)

Heparina No Fraccionada

EFECTOS ADVERSOS:

Hemorragia:

Antídoto: sulfato de protamina IV (lento o diluido)

1 mg neutraliza 100 UI

¿Cuánta neutralizar?

Resistencia (10-25%):

Necesidad de > 35000 UI/24h.

Et: ATIII deficitario, Cl heparina, interacciones farmacológicas (nitroglicerina

IV)

Trombocitopenia inducida (1-5%):

Precoz: Benigno, no inmune, reversible; por interacción H con plaquetas

Tardío: Grave, por desarrollo IgG-anticomplejo heparina-FP4 ↓P>50%

Fenómenos trombóticos (arterial/venoso en 50%) y hemorrágicos

Tto: Retirar y AC con danaparoid o lepirudina

Osteopenia: A largo plazo, por unión a la matriz ósea extracelular inhibe

osteoblastos, activa diferenciación a osteoclastos, disminuye síntesis colágeno

Heparinas Bajo Peso Molecular

Carbohidrato

Procede de la despolimerización química o enzimática de la heparina convencional.

Acción:

Unidad pentasacárida específica +ATIII Inhibición trombina (-) y anti-factorXa

(++)

Comercial PM (KD) Act Xa/IIa Semivida

Bemiparina Hibor® 3.6 8 :1 >300

Enoxaparina Clexane® 4.3 2.7 :1 129-180

Nadroparina Fraxiparina® 4.8 3.2 :1 132-162

Dalteparina Fragmin® 5.8 2.1 :1 144-240

Tinzaparina Innohep® 5.8 1.9 :1 90

Heparinas Bajo Peso Molecular

Farmacocinética:

Menor unión a proteínas plasmáticas, interacción con P y mayor

biodisponibilidad

Mayor semivida

Eliminación renal

Ventajas:

Sustituyendo a la HNF porque:

Efecto anticoagulante más predecible dosis fija

Subcutánea

No requiere monitorización, salvo si IRe y/o obesidad

Actividad antiFX (rango terapéutico 0,6-1 UI/ml, medido a las 4 horas)

Menos trombocitopenia y hemorragia

Desventajas:

Antídoto menos eficaz

ENOXAPARINA (CLEXANE®)

Ha demostrado no inferioridad, incluso superioridad frente a HNF en:

Profilaxis TE y tratamiento en TVP

TEP

SCA

Intervencionismo percutáneo coronario

DOSIS:

– Profilaxis: 40mg/24h

– Angina inestable o IAM no q: 1mg/kg/12h

Si IRe con ClCre<30ml/min:

– Profilaxis: No sobrepasar 20mg/24h

– Tratamiento: No sobrepasar 1mg/kg/24h

Heparinoides

DANAPAROID

Mezcla glucosaminoglucanos no heparínicos (intestino porcino):

84% heparán sulfato

12% dermatán sulfato

4% condroitín sulfato

Acción:

Su pentasacárido específico se une a la ATIII e inhibe factor X

A dosis terapéutica no prolonga ni TP ni TTPA

Farmacocinética:

Sc o IV (bolus si efecto inmediato)

Semivida de 24 horas

Eliminación renal Monitorizar en sujetos con IRe con actividad anti-Xa

Uso:

Tto fenómenos trombóticos asociados a la TIH

Pentasacáridos sintéticos Inhibidores directos del factor Xa, idénticos al sitio de unión de la ATIII en la HNF

FONDAPARINUX (Arixtra®)

Administración: Vía sc, dosis de 2,5-8mg

Acción:

Se une a ATIII de forma reversible, inhibiendo fXa y trombina, sin ↑ TTPA

Farmacocinética:

Biodisponibilidad del 100% porque no unión con proteínas plasmáticas

Eliminación renal Si IRenal monitorizar actividad fXa

No causa trombocitopenia

Uso: Aprobado en España para

Prevención TEV en pacientes inmovilizados y Qx ortopédica

Tto TVP y TEP

SCA

IDRAPARINUX

Fase investigación, semivida 7-10 días

Arsenal Terapéutico

Arsenal Terapéutico

Antitrombínicos indirectos:

• HNF

• HBPM

• Heparinoides

• Pentasacáridos sintéticos

Antagonistas vitK (dicumarínicos: derivados cumarina)

Antitrombínicos directos:

• Hirudina y derivados

• Inhibidores no covalentes de la trombina

Inhibidores selectivos factor Xa

Otros: inhibidores selectivos f.IXa, inhibidores selectivos f.IIa, anti-factor

tisular, forma recombinante proteína C activada…

Antagonistas Vit K

Derivados de la 4-dihidroxicumarina, con C asimétrico en posición 3.

Grupo más antiguo de F anticoagulantes DICUMAROL:

Identificado en 1939 por Karl Paul Link

Trébol de olor (Melilotus officinalis): enf hemorrágica ganado

Análogo más potente (warfarina) como rodenticida

Uso en seres humanos desde mediados años 50

Acción:

Inhiben síntesis hepática factores coagulación vitK-dp (analogía VitK)

*Eficacia inicial por ↓VII

* Efecto AC st por ↓ II y X

*Protrombótico si déficit PC porque tb ↓

Antagonistas Vit K

Ventajas:

• Amplia experiencia y bajo coste

• Buena absorción oral

• Antídoto: VitK Plasma fresco congelado si sangrado activo o UR

Inconvenientes:

• Rango terapéutico estrecho

• Inicio y fin de acción lento (3 días)

• Respuesta individual no predecible

• Interacciona con F y alimentos

• Obligado monitorización de laboratorio: TP e INR

Antagonistas Vit K

REACCIONES ADVERSAS

Hemorragias:

Graves sobre todo si:

o Localizadas en lugares de difícil compresión o de Dx tardío

o INR > 4 o larga duración del tto

o Características del paciente: edad avanzada, alt anatómicas (enf

péptica digestiva o ictus previo), errores en la administración,

interacciones…

Actuación:

o Retirar el fármaco y dar vitK si está estable

o Transfundir también sangre, plasma fresco congelado o factor VII

recombinante si precisa reversión inmediata del efecto anticoagulante

Resistencia:

Si precisa > 20mg/día

Et: Ingesta excesiva VitK, Mutación epóxido-reductasa (+resistente)

Antagonistas Vit K

Interacciones:

• Fármacos

• Alimentos (brasicáceas)

• Otros: hipoproteinemia, IH, sd malabsorción…

Malformaciones congénitas:

Primer trimestre (25% expuestos): Hipoplasia nasal, alt manos, atrofia óptica

bilateral, esqueleto, SNC (RM)

Segundo: Atrofia óptica, cataratas, retraso mental, microcefalia y microftalmia

Tras semana 14: Aumento riesgo de hemorragia en feto y neonato

Otros:

Necrosis cutánea, por trombosis de capilares del tej celular subcutáneo

Alopecia (1-3%)

Vasculitis, sd dedo azul, impotencia, osteopenia

Parámetro Acenocumarol

(SINTROM®)

Warfarina

(ALDOCUMAR®)

Semivida (h) 5-11 35-50

Duración efecto (d) 1,5-2 4-5

Dosis (mg/día) 2-4 5-10

Unión a proteínas

plasmáticas (%)

97 99

Biodisponibilidad (%) 91 93

Antagonistas Vit K

Warfarina (Aldocumar®, Coumadin®): St en EEUU

Acenocumarol (Sintrom®): St en Europa

Estudios siempre comparando con WARFARINA

Pocos estudios que los comparen (más estabilidad de warfarina)

Acenocumarol semivida corta Debería administrarse 2 veces al día

NUEVO ANTAGONISTA: TECARFARINA

Semivida 119h

Igual mecanismo de acción, monitorización con INR

Metabolizada por esterasas, no por CYP

- No interacciones por alimentos o fármacos ~ CYP

- No afectado por variaciones genéticas de CYP

Uso en prevención TE en FA:

Estudio fase IIa: Mayor % de tiempo en rango terapéutico

Estudio EmbraceAC: No >%, salvo si tto con F inhibidores CYP

Antagonistas Vit K

Arsenal Terapéutico

Arsenal Terapéutico

Antitrombínicos indirectos:

• HNF

• HBPM

• Heparinoides

• Pentasacáridos sintéticos

Antagonistas vitK (dicumarínicos)

Antitrombínicos directos:

• Hirudina y derivados

• Inhibidores no covalentes de la trombina

Inhibidores selectivos factor Xa

Otros: inhibidores selectivos f.IXa, inhibidores selectivos f.IIa, anti-factor

tisular, forma recombinante proteína C activada…

Bloquean trombina sin

actuar sobre AT ni

factores vitKdp

Antitrombínicos Directos

Bloquean trombina sin actuar sobre AT endógena ni factores coagulación VitK-

dp

Acción exclusiva sobre la trombina, incluso la unida al coágulo

Inicio de acción rápida

Pocas interacciones, tanto alimentarias como farmacológicas

CLASIFICACIÓN

Hirudina y derivados: Unión bivalente (centro activo y exositio1

Inhibidores no covalentes de la trombina: Unión univalente y reversible

Hirudina y Derivados Unión a trombina de forma bivalente (centro activo y exositio-1)

Polipéptidos, derivados de la saliva de las sanguijuelas (Hirudo medicinalis)

HIRUDINA

Falló por estrecha ventana terapéutica

LEPIRUDINA (Refludin®)

Forma recombinante, lentamente reversible

Uso: TIH

DESIRUDINA (Revasc®)

Forma recombinante, lentamente reversible

Uso (sc): Prevención de TVP en Qx ortopédica

BIVALIRUDINA (Angiox®)

Péptido sintético

Unión rápidamente reversible Menor riesgo hemorrágico

Uso: IPC (programada o UR): Bolo IV inicial de 0,1mg/kg Infusión IV 0,25mg/kg/h

Inhibidores No Covalentes

Unión a trombina de forma univalente (sólo al centro activo) y reversible

Ventajas:

Seguros y efectivos

Escasa unión a proteínas e interacción con alimentos

No precisan monitorización

XIMELAGATRÁN

Útil para prevención del TE en FA, pero ↑ transaminasas

ARGATROBÁN

Aprobado por FDA en 2002 para tratamiento de TIH

DABIGATRÁN (Pradaxa®)

Inhibidores No Covalentes DABIGATRÁN (Pradaxa®)

Farmacocinetica:

Profármaco (etexilato) oral

Rápida activación intestino, plasma e H

80% excreción renal

Semivida 15h; máxima concentración a las 2h

No usar junto a quinidina; reducir dosis si amiodarona

No parece tener efectos hepáticos

USO:

Prevención TVP Qx ortopédica

Prevención TE en FA Aprobado por FDA el 19 de octubre de 2010:

Estudio PETRO (fase II) Estudio RELY (fase III):

Warfarina vs Dabigatrán (110mg y 150mg)

Dosis de 110mg/12h: Igual eficacia que warfarina pero menor sangrado

Dosis de 150mg/12h: >eficacia con = sangrado (<AVC hemorrágico y algo> IAM)

SCA: Estudio RE-DEEM (completo, no publicado): Se puede añadir al tto antiagregante doble

sin aumentar excesivamente la hemorragia

Arsenal Terapéutico

Arsenal Terapéutico

Antitrombínicos indirectos:

• HNF

• HBPM

• Heparinoides

• Pentasacáridos sintéticos

Antagonistas vitK (dicumarínicos)

Antitrombínicos directos:

• Hirudina y derivados

• Inhibidores no covalentes de la trombina

Inhibidores selectivos factor Xa (xabanes)

Otros: inhibidores selectivos f.IXa, inhibidores selectivos f.IIa, anti-factor

tisular, forma recombinante proteína C activada…

Inhibidores factor Xa

ACCIÓN:

Inhibición directo y reversible f Xa

FARMACOCINÉTICA:

Orales (con buena biodisponibilidad), salvo otamixabán (IV)

Semivida de 10h (betrixabán 19h; otamixabán 30´), concentración máx en 2h

Eliminación renal 10-50%; salvo betrixabán (biliar)

Escasa interacción con alimentos y fármacos (AINES, AAS, HBPM, digoxina,

clopidogrel) y farmacocinética lineal No monitorización

Ventana terapéutica más amplia

Inhibidores factor Xa

Orales:

RIVAROXABÁN (Xarelto®)

o Dosis de 10mg/12h

o Eficacia en prevención y tto TVP Qx ortopédica (RECORD y EINSTEIN-

DVT)

o Prevención TE en FA: Estudio ROCKET Warfarina INR 2,5 vs Rivaroxabán

20mg/día (en curso)

o Tto SCA: ATLAS ACS-TIMI 46 (más hemorragia dosis-dp; menos

mortalidad) y ATLAS ACS2-TIMI 51 (rivaroxabán 2,5-5mg/12h: en curso)

APIXABÁN

o Tto SCA: APPRAISE-1 (más hemorragia pero menor mortalidad),

APPRAISE-2 (apixabán 5mg vs placebo: en curso)

o Prevención TE en FA:

o Estudio AVERROES: AAS vs Apixabán (5mg/12h) si no posible ACO

Interrupción por superioridad con apixabán

o Estudio ARISTOTLE: Warfarina INR 2-3 vs Apixabán 5mg/12h (en

curso)

Inhibidores factor Xa

EDOXABÁN

o Prevención TE en FA: Estudio ENGAGE con Warfarina vs Edoxabán 30-

60mg/día (en curso)

BETRIXABÁN

o Prevención TE en FA: Estudio EXPLORE-Xa (fase II) con Warfarina vs

Betrixabán 30-60mg/día, incluyendo pacientes con deterioro grave función renal

o Se está desarrollando antídoto específico

Parenterales: OTAMIXABÁN

o Estudio SEPIA-PCI: ICP no urgente (otamixabán vs HNF: menos eventos

isquémicos y similar hemorragia con dosis de 0,12-0,16mg/kg/h)

o Estudio SEPIA-ACS1 TIMI 42: SCA sin elevación ST tratados con ICP temprana

(otamixabán vs HNF+eptifibatida ESx fase III con dosis bolo + infusión 0,105-

0,14mg/kg/h

Arsenal Terapéutico

Antitrombínicos indirectos:

• HNF

• HBPM

• Heparinoides

• Pentasacáridos sintéticos

Antagonistas vitK (dicumarínicos)

Antitrombínicos directos:

• Hirudina y derivados

• Inhibidores no covalentes de la trombina

Inhibidores selectivos factor Xa

Otros

Otros

Indicaciones Anticoagulación

1. Profilaxis y tto TVP y TEP

2. Profilaxis TE en FA:

Valvular

No valvular

3. Reducción complicaciones TE en ICP

4. Válvulas cardíacas mecánicas

5. SCA en fase aguda

Fibrilación Auricular

Fibrilación Auricular

Trastorno del ritmo más frecuente, grave problema sociosanitario

Peor calidad de vida, >mortalidad, >morbilidad

Predispone a la formación de trombos en el interior de la A (orejuela)

20-30% de AVC cardioembólicos, 15% (50% de los cardioembólicos) por FA

• PREVENCIÓN TROMBOEMBÓLICA

• Guías Nueva guía europea 2010 Cambios:

CHADS2 (IC, HTA, >75, DM, AVC) CHA2DS2-VASC (vasc, 65-74, mujer)

Si indicado anticoagular: Valorar preferencias del paciente y riesgo sangrado

• HAS-BLED score (HTA, IH, IR, AVC, tendencia sangrado, INR inestable, >65,

F, OH)

• Técnicas:

Fármacos: AVK, Dabigatrán, Clopidogrel+AAS (estudios ACTIVE), AVK+antiP

Ablación y exclusión orejuela izquierda

Fibrilación Auricular

Si 1 factor mayor o ≥ 2 clínicamente relevantes no mayores (CHADS2 ≥ 2):

ACO (Antag-VitK o Dabigatrán):

• Si bajo riesgo de sangrado (HAS-BLED score 0-2):

VKA o Dabigatrán 150mg

• Si alto riesgo de sangrado (HAS-BLED score ≥3):

VKA o Dabigatrán 110mg

Si 1 factor clínicamente relevante no mayor:

• VKA o Dabigatrán 110mg o AAS (75-325mg)

Si no factores clínicamente relevantes (ni mayores ni menores):

• Nada o AAS (75-325mg)

Valvulopatías y Prótesis

INSUFICIENCIA MITRAL:

Anticoagulación con INR 2-3 si:

• FA

• AP de AVC

• Trombo AI

• Primeros 3 meses tras reparación

ESTENOSIS MITRAL:

Anticoagulación con INR 2-3 si:

• FA

• AP de AVC

• Trombo AI

• ETE con ecocontraste espontáneo

• DAI > 50mm

PRÓTESIS VALVULARES:

Comenzar en primer día postQx

Duración:

• De por vida si prótesis mecánica

• De por vida si prótesis biológica con

otra indicación para ACO

• Primeros 3 meses si bioprótesis,

INR 2.5 (AAS 75-100mg)

INR PRÓTESIS MECÁNICAS:

Depende de FR y de trombogenicidad de

las prótesis (entre 2,5 y 4)

Muchas Gracias