sabias que... (javier lacadena)

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Una aproximación a la utilidad de la Ciencia

Una aproximación a la utilidad de la Ciencia

¿Sabías que el descubrimiento del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (código de barras inmunológico) ha permitido disminuir el rechazo en los trasplantes?

¿Sabías que el descubrimiento del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (código de barras inmunológico) ha permitido disminuir el rechazo en los trasplantes?

Javier Lacadena García-GalloJavier Lacadena García-Gallo

Departamento de Bioquímica y Biología Molecular IUniversidad Complutense de Madrid

Departamento de Bioquímica y Biología Molecular IUniversidad Complutense de Madrid

¿El Complejo Mayor de Histoqué…?

Un poquito de por favor…LO PRIMERO, UN ESQUEMA:

1.- Unos pocos conceptos

2.- Un poco sobre la historia de los trasplantes

3.- Nuestro código de barras particular: El sistema HLA

4.- Los científicos que los relacionaron: Inmunología de los trasplantes

5.- ¿Y en realidad, para que sirve este Complejo?

1.- Unos pocos conceptos…

Trasplante / Injerto“Inserción de un tejido u órgano desde un

donante a un receptor”

Autoinjertoen el mismo individuo

Isoinjertoentre individuos idénticos

genéticamente

Aloinjertoentre individuos de la misma

especie genéticamente distintos

Xenoinjertoentre individuos pertenecientes

a especies distintas

1.- Unos pocos conceptos…

Trasplante / Injerto“Inserción de un tejido u órgano desde un

donante a un receptor”

Corazóndonador

Corazónreceptor

Trasplante homotópicoSe sustituye el órgano del receptor por el del donante

Trasplante heterotópicoEl órgano del donante se ubica en una localización diferente, y se

mantiene el del receptor

1.- Unos pocos conceptos…Rechazo

“Respuesta inmune desencadenada por la presencia de moléculas extrañas (antígenos)

reconocidas por el receptor”

NO

Sí

Hay tres tipos de rechazos clínicos

Hiperagudo

Agudo

CrónicoEnfermedad de injerto contra huésped

(caso particular de rechazo agudo)

2.- Un poco de revisión “histórica”sobre trasplantes

Mitos y LeyendasHomero

Quimera

Acteón convertido en ciervo

Minotauro

Un poco de revisión “histórica” sobre trasplantes

Milagros

Milagro de Santa Águeda

Milagro de CalandaMilagro de San Cosme y San Damián

Un poco de revisión “histórica” sobre trasplantes

Posiblemente el receptor de órganos más famoso

Un poco de revisión “histórica” sobre trasplantes

La Sirenita

Darth Vader

Otros “injertados o trasplantados” más o menos amables

Un poco de revisión histórica…Los primeros trasplantes

Las primeras referencias acerca de injertos o trasplantes son de hace 3000 años, en la India, y posteriormente en

China (200 a.c.)

Sushruta Samita(padre de la cirugía plástica)

Fundamentalmente se hacían injertos o trasplantes de nariz, mutilada por enfermedad o trauma. Se utilizaba a los esclavos jóvenes como donantes.

Un poco de revisión histórica…Los primeros trasplantes

GASPARE TAGLIACOZZI(1545-1599)

•Doctor en Medicina y Filosofía•Bolonia (ciudad universitaria)•Primer cirujano plástico de la era moderna•Perseguido y muerto por la inquisición

•Realizó reconstrucciones de nariz y orejas a partir de colgajos de piel (“colgajo de Tagliacozzi”)

•Sólo hizo autoinjertos•Escribió numerosos tratados

“De curtorum chirurgia per insitionem”

Un poco de revisión histórica…Los primeros trasplantes

John Hunter(1728-1793)

Giusepe Boronio(1759-1811)

•Establece el término TRASPLANTE•Padre cirugía experimental en

Inglaterra•Autotrasplantes de espolón de gallo

en cresta•Xenotrasplante diente humano en

cresta de gallo

•Pionero en Italia en autoinjertos y aloinjertos

•Ensayos de injertos de piel en ovejas

Un poco de revisión histórica…El auge de los trasplantes

Emil T. Kocher(1841-1917)

• Estudiante brillante y figura excepcional de la cirugía

•Metódico y perfeccionista

•Investigador infatigable y creativo

•Nobel de Medicina (1909): función tiroidea

• Estableció el método de extirpación de órganos

•Realizó el primer injerto de tejido tiroideo humano

“forceps de Kocher”

Un poco de revisión histórica…El auge de los trasplantes

Alexis Carrel(1873-1944)

• Personalidad compleja y polémica• Actividad investigadora en Estados Unidos(Instituto Rockefeller, 1906)• Un genio• Doctor “honoris causa” por 6 universidades• Nobel de Medicina (1912)

• Desarrolló método de sutura (anastomosis vascular)•22 publicaciones en 21 meses

• Trasplantes cardiacos y renales heterotópicos en perros• Solución antiséptica Carrel-Dakin• Desarrolló cultivos celulares in vitro (tejido conectivo cardiaco) 124 trabajos• Inventó “sistema de respiración estéril” para perfusión de órganos

“perro de dos cabezas”(Demikhov, 1930)

Un poco de revisión histórica…El impulso definitivo a los trasplantes

Grupos sanguíneosCarl Landsteiner

Circulación extracorpóreaBombas de perfusiónC. Lindberg y Gibbon Jr.

Tipificación de tejidosInmunología

P. Medawar, J. Dausset, etc…Inmunosupresores

(Ciclosporina)Dreifus, 1972; Borel, 1983

Christian Barnard(1922-2001)

• Sudáfrica • Realizó el primer trasplante de corazón• Realizó el primer xenotrasplante en humanos• Inventó una crema “anti-envejecimiento”• Muere de un ataque al corazón

• Mal estudiante• Arrogante

• Oportunista

Louis Washkansky

El primer trasplante de corazón

El primer trasplante de mano

Mano de Mathew Scott (1999)

Clint Hallam(1998)

El primer trasplante de cara

… a la realidadDe la ficción…

• Controversia ética

•Importante carga psicológica

¿Cómo se ha llegado hasta aquí?

PROBLEMA PRINCIPAL DE LOS TRASPLANTES

“El rechazo”

Autoinjerto Isoinjerto Autoinjerto Aloinjerto

Xenoinjerto

¿Por qué unos tejidos son rechazados y otros no?

INMUNOLOGÍA DE LOS TRASPLANTESGRUPOS SANGUÍNEOS Y RECHAZO

Karl Landsteiner

Estudió el rechazo de las trasfusiones

Descubrió y caracterizólos grupos sanguíneos

Sistema RhInducción de aloanticuerpos

(embarazo, trasfusión)Afecta sólo trasfusiones

Sistema ABO

Aloanticuerpos naturalesDirigidos frente polisacáridos bacterianos

INMUNOLOGÍA DE LOS TRASPLANTESPRIMERAS EVIDENCIAS

Peter Medawar(1915-1987)

• Zoólogo y especialista en anatomía• Trabajó en Oxford y Glasgow (T. Gibson)• Nobel de Medicina y Fisiología, 1960

•“descubrimiento de la tolerancia inmunológica adquirida”

• Gran divulgador y defensor del Método hipotético-deductivo• Gran sentido del humor

INMUNOLOGÍA DE LOS TRASPLANTESPRIMERAS EVIDENCIAS

Peter Medawar(1915-1987)

• 2ª Guerra Mundial: Quemaduras• Ácido Tánico (Medical Research Council)• Injertos de piel

• Viaja a Glasgow para trabajar con TomGibson

Tom Gibson (1915-1993)

• Cirujano plástico• Pionero en Bioingeniería

• Enorme capacidad imaginativay de relación

• Buena persona, poeta y humorista• Trabajo en grupo

Fue el primero en relacionar el rechazocon una interacción antígeno-anticuerpo

INMUNOLOGÍA DE LOS TRASPLANTESPRIMERAS EVIDENCIAS

Peter Medawar(1915-1987)

El experimento clave

“un segundo injerto de piel de padre a hijo es rechazado más rápidamente que

el primero”

J. Anat. London, 77: 299, 1943

Establecieron la base científica que regulan los trasplantes

Demostraron el carácter inmunológico del rechazo en los

trasplantes

TOLERANCIA INMUNOLÓGICA ADQUIRIDA

SISTEMA INMUNE

Anticuerposfrente a A

Anticuerposfrente a B

2ª dosis Antígeno A1ª dosis Antígeno B

1ª dosisAntigeno A

Anticuerposfrente a A

Anticuerposfrente a B

2ª dosis Antígeno A1ª dosis Antígeno B

1ª dosisAntigeno ACaracterísticas

• Reconocimiento• Especificidad• Diversidad

• Memoria inmunológica• Tolerancia• Autoregulación• Respuesta inmune

Estrategias de respuestaEstrategias de respuesta

Sistema humoral: Inmunoglobulinas

Sistema celular: MacrófagosLinfocitos B y T

INMUNOLOGÍA DE LOS TRASPLANTESDESCUBRIMIENTO DEL GEN H-2

Peter Gorer(1907-1961)

• Primera evidencia en ratones de un sistema de memoria inmunológica

• Proteína de la sangre asociada al rechazo de órganos

• Colaboró con George Snell en la identificación de los genes implicados

INMUNOLOGÍA DE LOS TRASPLANTESDESCUBRIMIENTO DEL GEN H-2

George Snell(1903-1996)

• Genetista estadounidense

• Nobel en Medicina y Fisiología, 1980

• Trabajó en diferentes universidades• Harvard (estudiante): ligamiento génico• Texas: mutagénesis por radiación• Laboratorio Bar Harbor (Maine): trasplante de órganos

DESCUBRIMIENTOS CLAVES

• Obtención de ratones genéticamente idénticos• Crecimiento diferencial de tumores trasplantados

• Identificación locus genético responsable del rechazo (1935-50)• Identificación del gen H-2: gen de histocompatibilidad

• Complejo Mayor de Histocompatibilidad (80 genes en ratones)

INMUNOLOGÍA DE LOS TRASPLANTESDESCUBRIMIENTO DEL SISTEMA HLA

Jean Dausset(1916- )

• Identificó el sistema equivalente al Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH) en humanos

• El sistema HLA (Human leukocyteantigen)

• Estudios realizados mediante transfusiones sanguíneas y trasplantes de órganos

• Introdujo el concepto de aloanticuerpos y aloantígenos.

• Analizó familias completas para realizar el mapa del locus HLA

• Nobel de Medicina y Fisiología, 1980

Durante la guerra comenzó su labor

científica

EL COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD

“Es el principal sistema por el cual los mamíferos reconocen los tejidos como propios o ajenos, desencadenando o no una respuesta

inmunológica ante la presencia de un “invasor” extraño”G. Snell

Cromosoma 6

HLA-DRHLA-DQHLA-DP

HLA-AHLA-BHLA-C

HLA-G

EL COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD“supergén”

Múltiples alelos

Presentan gran polimorfismo: Diferencias entre una persona y otra

Hay millones de combinaciones posibles: CÓDIGO DE BARRAS INMUNOLÓGICO

EL COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD¿DÓNDE SE EXPRESAN?

MHC-I: Expresadas en casi todos los tipos celulares. NO en hematíes y trofoblasto fetal

Polimorfismo dentro de la misma célula

MHC-II: Se expresan únicamente en células con función inmunológica (Células presentadoras de antígenos)

Polimorfismo dentro de la misma célula

LAS PROTEÍNAS DE CLASE I DEL CMH

Cada persona tiene 6 moléculas de clase I diferentes (cadenas α)

LAS PROTEÍNAS DE CLASE II DEL CMH

Cada persona tiene al menos 12 moléculas de clase II diferentes (cadenas α y β)

¿CÓMO FUNCIONA EL SISTEMA?

Las moléculas del CMH unen péptidos procedentes de los tejidos “extraños”

Estos complejos CMH-antígeno son reconocidos por receptores específicos en los linfocitos

Se desencadena la respuesta inmune, lo que produce el rechazo del tejido

Los linfocitos del receptor reconocen las proteínas HLA del donante como antígenos

¿CÓMO SE HEREDAN LOS GENES HLA?

La proximidad entre los genes (alelos) aumenta la frecuencia con la que se heredan de forma conjunta algunos de ellos: HAPLOTIPO

¿CÓMO EVITAR EL RECHAZO?

Búsqueda de la máxima compatibilidad: TÉCNICAS DE TIPAJE HLA

¿CÓMO EVITAR EL RECHAZO?

UTILIZACIÓN DE INMUNOSUPRESORES

Inmunosupresión

ESPECÍFICA (frente a donante)INESPECÍFICA

CORTICOESTEROIDESCICLOSPORINATACROLIMUS

(FK506)TOXINAS

(Ciclofosfamida)ANTICUERPOS MONOCLONALES

Actúan frente linfocitos T

Bloquean IL-2: factor de crecimiento

Inhiben síntesis citoquinas

Inhiben proliferación de linfocitos

¿CÚAL ES LA FUNCIÓN BIOLÓGICA DEL SISTEMA HLA?

Evidentemente no está pensado para los trasplantes

Su función biológica consiste en presentar en la superficie celular péptidos procedentes de proteínas

intracelulares

Peter Doherty Rolf Zinkernagel

Premios Nobel en Medicina y Fisiología (1996)

El reconocimiento de este complejo desencadena respuesta inmune

¿CÚAL ES LA FUNCIÓN BIOLÓGICA DEL SISTEMA HLA?

MHC-IProteínas intracelulares

(infección vírica)Linfocitos T citotóxicos

Destrucción celular

MHC-IIProteínas patógenos

extracelularesLinfocitos T “helper”Destrucción celular

Campaña de publicidad del diario adn

EL SISTEMA HLA y EL COMPORTAMIENTO

EL SISTEMA HLA y EL EMBARAZO

El embarazo puede considerarse un alotrasplante “natural”

¿POR QUÉ NO HAY RECHAZO DEL FETO?TROFOBLASTO: tejido fetal

• NO EXPRESA MHC-I y MHC-II clásicas

• HLA-G: Importante en la tolerancia

• Células deciduales y α-fetoproteína

Problemas Rh (madre Rh-)

Problemas incompatibilidad HLA

EL SISTEMA HLA: ANTROPOLOGÍA y FILOGENIA

Se pueden establecer árboles filogéneticos de acuerdo con el

patrón de haplotipos HLA presente en las poblaciones

Se pueden establecer los flujos migratorios de

poblaciones

Existen sistemas similares al HLA o CMH en otros organismos

La comparación entre estos sistemas aporta información sobre la evolución de las especies

EL SISTEMA HLA y LAS ENFERMEDADES

EL SISTEMA HLA y LA IDENTIDAD

• Compatibilidad tejidos y órganos

• Pruebas de paternidad

• Pruebas forenses: Identificación

• Criminología

EL SISTEMA HLA: ¿Qué futuro nos espera?