reacciones de hipersensibilidad- farmacogenética

Jessica Jannethe Lyons MolanoFarmacogenética

IV Semestre Maestría Genética HumanaU. Rosario

REACCIONES ADVERSAS A MEDICAMENTOS

FarmacogenéticaFarmacocinéticaR/n marcadores

genéticos

PREDECIBLES Dosis dependiente Sobredosis Efecto secundario Interacción medicamentosa Toxicidad

NO PREDECIBLES No Dosis dependiente Idiosincrasia Intolerancia Hipersensibilidad o Reacción

Alérgica Pseudoalergia - anafilactoide

Reacciones tipo A Reacciones tipo B

ÉTICO - $$$

17%

0,5%

3,6%

TAXONOMÍA DE RAM

Influencia de biomarcadores o de condiciones del paciente

Tipo A : 80% 91% (Mjomdal,et al, 2002)• Prescripciones farmacológicas• Farmacovigilancia • Mejor entendimiento de tipo B

Tipo A se creía predecible y por características propias del fármaco Polimorfismos farmacogenéticos agravantes reacciones tipo A

Tipo B se considera no dosis dependiente Hipersensibilidad si tiene que ver con dosis

“Conocimiento de polimorfismos genéticos en el sistema inmune ha ayudado a predecir algunas reacciones tipo B aplicando genotipificación ( Rive, et al 2013)”

CLASIFICACIÓN GELL Y COOMBS –HIPERSENSIBILIDAD

TIPO

REACCIÓN MECANISMO

I Hipersensibilidad inmediata

IgE

II Citotoxicidad inmediata

IgG IgM

III Complejos Ag-Ac IgG IgMIV Hipersensibilidad

RetardadaLinfocitos Sensibiliza

dos

REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO B IDIOSINCRASIA

Drogas que alteran sistema inmune,• alfa metildopa anticuerpos autoinmunes independientes de la droga• Estatinas desplazamiento T helper I -- T helper II (Suchak et al., 2007).

Activación del sistema inmune 75% hipersensibilidad no alérgica (pseudoalérgico)

Mastocitos efecto directo liberación histaminaRX Tipo I: liberación de histamina

RX Tipo IV : 25% mediadas por células TRX Tipo II y III: menos comunes en hipersensibilidad de fármaco

Factor directo farmacológico sobre Receptores inmunes de células T (concepto P-i) sin presentación previa a MCH (codificado HLA) (Posadas and Pichler, 2007).

EJEMPLOS, MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y FARMACOGENÉTICAS

RAM TIPO A

Marcadores farmacogenéticos se han descrito para ambos tipos de reacción (AYB)

• Droga Tóxica- Farmacodinámica• Diversas• Conocidas• Enzimas metabolizadoras

• Aminoglucósidos = ototoxicidad• Polimorfismo ADN mitocondrial ribosoma12S

Variantes Farmacocinéticas• Metabolizadores lentos UGT irinotecan = neuropenia• P450 2D6 haloperidol=extrapiramidalismo

haloperidol

RAM TIPO I Y RESPUESTAS DE HIPERSENSIBILIDAD NO ALÉRGICAS PSEUDOALERGIA

• 77% Reacción de hipersensibilidad no alérgica• Algunos medicamentos con ambas respuestas (IgE y no IgE)• Vías diferentes para degranulación mastocitos y basófilos

EJEMPLOS, MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y FARMACOGENÉTICAS

IgE

Histamina

• AINES = frecuente Rx hipersensibilidad / rinitis – poliposis

• Mastocitos- Basófilos liberación de histamina, PAF, heparina, leucotrienos, prostaglandinas, citocinas

• Manifestación en Piel : prurito, eritema, urticaria• Reacción aguda severa: cardiovascular y vía aérea

TRIADA DE SAMTER ½-3H después de admón de AINES1. Asma Bronquial 2. Rinosinusitis hiperplásica con o sin Poliposis Nasosinusal 3. Broncoespasmo

Marcadores AERD, AIU, R. Histamina

CysLT y Tromboxanos

Pruebas predictivas para AERD/AIUNo posibles por mmúltiples marcadores y asociaciones débiles

Anafilaxia

Síndrome Hombre Rojo IV: vancomicina, ciprofloxacina, anfotericina B • Vancomicina IV Polimorfismo Missense en gen DAO c.995 C >A

Mastocitosis• Liberación de histamina ante estímulos diferentes• y de manera patológica / c-Kit c.2468A > T

• Medios de contraste (galodinium, iopramida)• Anestésicos locales (Bupivacaina)• Opioides ( Morfina)• Derivados del curare (Rocuronio)• Preservantes (Benzoato)

HIPERSENSIBILIDAD NO ALERGICA

DESPLAZAMIENTO BRUSCO DE HISTAMINA DESDE MASTOCITOS O BASÓFILOS

• Inhibidores de enzima convertidora de Angiotensina inhibir degradación de bradicinina off-target • Polimorfismos en enzima que degrada cinina Angioedema• Bradicinina es considerada como la que da una peor respuesta inflamatoria

• 2 casos reportados de muerte por hipersensibilidad al alopurinol posiblemente por concomitancia con captopril y enalapril ¿¿¿Combinación común sin mortalidades ??? RTA hipersensibilidad Exacerbada?

+ =

Estimulación de degranulación de mastocitos y basófilosInteracción y superposición de Reacciones tipo II-IV

• Diferentes polimorfismos en varios genes se han asociado a reacciones de hipersensibilidad inmediatas inducidas por penicilina

• Genes HLA involucrados aunque sus productos no se relacionan prominentemente con el mecanismo IgE – mastocitos/basófilos, solo ciertos genes HLA se r/n con producción y especificidad de IgE

• Penicilinas y Cefalosporinas OMS + prescritos a nivel mundial• Beta lactamasas RAM hipersensibilidad + frecuentes en causar verdaderas alergias

EJEMPLOS, MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y FARMACOGENÉTICAS

RAM INMEDIATA – VERDADERA RESPUESTA TIPO I

EJEMPLOS, MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y FARMACOGENÉTICAS

RAM TIPO II Y III

Menos comunes / no datos de asociaciones genéticas

Tipo II : Penicilina haptenos con células sanguíneas AC: IgG – IgM trombocitopenia / anemia hemolítica

Tipo III : Beta lactámicosunidos a sangre por IgG – IgM Complejos inmunes Rx inmunes intravasculares

EJEMPLOS, MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y FARMACOGENÉTICAS

RAM TIPO IV

Sintomáticos Asintomáticos

• Agranulocitosis• Hepatitis• Neumonitis• Nefritis• Miositis

Fiebre/ Linfadenopatías

Rx daño de pielDRESS : Rash, eosinofilia, sistémicos SJS: Steven Johnson Síndrome 10%NET: Necrolisis Epidérmica Tóxica

Reacciones asociadas a plétora de genes HLA –cromosoma 6

HLA-A / HLA-B / HLA –C R. MCHI presentación a SISTEMA INMUNE

HLA-DP / HLA-DM / HLA –DO / HLA-DQ / HLA-DR interacción con Tcell

ESPECIFICIDAD• HLA-B*44:02:01:02S Para gen HLA-B grupo alelo 44 alelo 02 • Cambios sinónimos en región codificante, en región no codificante y en expresión

• Abacavir + HLA-B*15:02 daños en piel• Carbamazepine + HLA-B*31:01 SJS/NET• Flucloxacillin + HLA- B*57:01 Hepatitis

BASES DE DATOS

SOBRELAPAMIENTO DE DIFERENTES TIPOS DE REACCIÓN

RAM Hipersensibilidad 2RX a la vez

Penicilina inmediata/retardadaVancomicina alérgica/no alérgica

Difícil diferenciación IV a,b,c,d mecanismos dominantes

Genotipo HLA : ej Clozapina agranulocitosis

OTRAS CONDICIONES APARTE DE LA GENÉTICA QUE INFLUENCIAN RAM TIPO B

Sistema inmune RAM / no RAM • Vancomicina : Sind. Hombre Rojo 90% sanos, no infectados• Ampicilina: RAM infectados EBV• Sulfonamidas: RAMVIH

VIH: disminución glutatión celular RAM

RAM TardíasCARACTERÍSTICAS COMUNES DE RAM Conexión alteraciones genéticas específicasPool de polimorfismos agranulocitosis , hepatitis, daños en piel? Datos que niegan genética

UN MEDICAMENTO- UN GENOTIPO- VARIOS RESULTADOS Alopurinol misma población China SJS/NEJ : HLA B*58:01 / DRESS

UN MEDICAMENTO- VARIOS GENOTIPOS- UN RESULTADONevirapina DRESS : Rx depende de genotipo HLA en la población HLA-A HLA-B y loci HLA-DR

VARIOS MEDICAMENTOS- UN GENOTIPO- UN RESULTADOFenitoína, fenobarbital, Carbamazepina química común SJS/NET HLA*B15:02 (+)

ALTERACIONES INDUCIDAS POR MEDICAMENTOS

DAÑO HEPÁTICO (DILI)

• Flucoxacilina, Amoxicilina/clavulonato 1 línea hepatitis• Pruebas – test rutina - NO factibles : screens alto %• 14/100000 habitantes por año• Hígado órgano altamente activo metabólicamente / produce variedad de

bioactivados y componentes inmunogénicos putativos de medicamentos • Hígado tolerogénico• Amoxicilina/clavulonato HLA-DRB1*15:01 HLA-A*30:02, HLA-B*18:01 y complejo

HLA-DRB1*15:01- DQB1*06:02 • Poblaciones de riesgo difieren en edad y velocidad de instauración de la reacción

ALTERACIONES INDUCIDAS POR MEDICAMENTOS

AGRANULOCITOSIS (DIA)

• Varios medicamentos inducen destrucción de la vida de las células sanguíneas • Clozapina 0,8% neutropenia (menos de 1500 granulocitos neutrófilos/ l)o ℳ

(menos de 500 granulocitos neutrófilos/ l). Metimazol / Dipironaℳ• Metimazol y HLA-DRB1*08:03:2 // Clozapina y genotipo HLA complejo en Judíos• Clozapina: efectivo antipsicotico, ¿seguro o no seguro?, Polimorfismos asociados DIA

Genotipos complejos HLA-DRB5-DRB4, HLA-C- B-DRB5, HLA-DQB1 (126Q) and HLA-B (158T).

• Cambios en un solo AA en HLA-A, HLA-B, HLA-C, en posición 152Susceptibilidad de células T a medicamentos DILI / Altera unión Ag E de R.MCH I y la interacción de células T

• Cambios en 1 solo AA predictor de RX de hipersensibilidad *

ALTERACIONES INDUCIDAS POR MEDICAMENTOS

RAM CUTÁNEAS SEVERAS (DRESS)

• Piel y mucosas: barrera protectora, rica en células inmunes; bioactivación de medicamentos

• Piel : Componentes inmunogénicos, células inmunes, presensibilización constante localización principal para reacciones inmunes

• Reactividad aumentada para aminopenicilinas en pacientes VIH o EBV : limite de activación menor de células T

• Flucoxacilina: diferentes vías de activación• Abacavir, Lamotrogina, Carbamazepina Reacciones cutáneas Severas • *Carbamazeina, fenitoína, fenobarbital variantes HLA-A , HLA-B• Población Han China Lamotrigina: HLA-B*15:02 SJS• Abacavir DRESS : HLA-B*57:01 guía CPIC : pruebas por severidad de reacción y

alto riesgo en ausencia de preselección genética• 6% población HLA-B*57:01 50% portadores que desarrollan DRESS. Prueba**

ADQUISICIÓN E INTERPRETACIÓN DE DATOSINPUT

Abacavir Médicos dx erróneo x enfoque en un solo aspectoSolución : 2 pruebas 1. Evaluación clínica, cuestionario estructurado y 2. Prueba del parche de piel

Talidomida- tragedia FARMACOVIGILANCIA Mayoría de países Sistema pool de datos de eventos adversos alrededor del mundo

Fallas Escasez de registros Pérdida de información genética No poder contactar de nuevo pacientes para investigaciones

RENDIMIENTO Equipos de investigación colaborativos Aumento en colección de datos Colección estandarizada de datos, material genetico, posibilidad de recontactar Aumento de biobancos, avances técnicos, legales, éticos, cambios sociales datos globales Hipersensibilidad RAM

ADQUISICIÓN E INTERPRETACIÓN DE DATOS

OUTPUTDatos reducidos a tablas de 2X2, biomarcador y ocurrencia RAM Valores de p, Chi2, corrección de Yates Odds ratio Sensibilidad/ Especificidad Valores predictivos (+/-)

Agrupar datos individuales mejorar utilidad de datos, técnicas de detección, investigación estadística, significancia clínica c

• Genotipificación de polimorfismos individuales de agaranulocitosis inducida por clozapina NO hallazgos , pero agrupamiento polimorfismos genotipos complejos= 3 asociaciones.

• 75% reacción cruzada de carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, lamotrigina = SJS/NET

ADQUISICIÓN E INTERPRETACIÓN DE DATOSOUTPUT

Cada medida estadística tiene un propósito Significancia estadística valor p : cálculos de medicamento-biomarcadores-reacción Significancia Técnica sensibilidad /especificidad: test de validación. No valor directo para paciente o sistema de salud. Significancia Clínica PPD y NPD: riesgo personal para pacientes individuales. Opciones de investigaciones clínicas/ tto. Significancia Económica NNS: cuantos pacientes necesitan ser evaluados para evitar un caso de RAM. Dependencia de

costos y de severidad de RAM. Plan de disminución de costos al sistema de salud.

Estadística tradicional : • IC 95%• Solo 6 casos señal convincente

Estadística Bayesiana:• Inicio de ensayos clínicos• Más eficiente en pocos casos

CUÁNDO Y CÓMO EVALUAR RIESGO DE HIPERSENSIBILIDAD

CUÁNDO Y CÓMO EVALUAR RIESGO DE HIPERSENSIBILIDAD

Evaluar marcadores farmacogenéticos para predicción de reacciones de hipersensibilidad a medicamentos sólo es útil sí:

Desde un punto de vista clínico1. Un test con suficiente PPV/NPV2. Que exista una opción diagnóstica o un tratamiento alternativo que pueda emplearse en un

resultado positivo del test3. El test no causa daño sobre el paciente Desde un punto de vista económico4. El test de la población en riesgo debe ser más barato que el tratamiento de RAM en esa población,

Conclusiones• RAM son una carga para el sistema de salud• Pueden prevenirse RAM en gran porcentaje• Pruebas farmacogenéticas pueden contribuir a evitar RAM• Algunos alelos y genotipos complejos de genes HLÇA contribuyen a

hipersensibilidad• Hipersensibilidad común : citotoxicidad en piel, hígado, y células

sanguíneas• Decisión de genotipificar HLA antes de la terapia medicamentosa

depende de la severidad de la RAM esperada, otras opciones de tratamiento y de si la variación polimórfica en la población en cuestión es altamente polimórfica

GRACIAS