r-l r-nu + l · ejemplos: química orgánica avanzada ... o por efectos de resonancia donde las...
Post on 21-Sep-2018
228 Views
Preview:
TRANSCRIPT
Química Orgánica Avanzada José Luis Ravelo Socas
1
Tema 3 Sustitución Nucleofílica a carbono saturado. Usos sintéticos.
3.1 MECANISMO Y ESTEREOQUÍMICA.
Todas las reacciones que encajan en esta clasificación se caracterizan por la presencia de un
nucleófilo que reemplaza a un sustituyente (grupo saliente) sobre un átomo saturado.
Nu: + R-L R-Nu + L:- -
Las principales variables mecanísticas están asociadas con los cambios en el tiempo de estos dos
procesos. Son imaginables tres vías:
1) Reacción en dos etapas: Ruptura del viejo enlace y formación del nuevo.
2) Reacción en dos etapas: Formación del nuevo enlace y ruptura del viejo.
3) Reacción en una etapa: Formación y ruptura simultáneas o concertadas.
Hay que destacar que la primera y la tercera son posibles a carbono saturado.
R-X(1) R+ + X-
Nu:- + R+(2) Nu-REtapa determinante de la velocidad es la ionización
del sustrato, la formación del carbocatiónSN1
SN2Nu:- + R-X [Nu....R....X]= Nu-R + X- Reacción concertada, no hay intermediosestado detransición
En la segunda no es posible cuando hablamos de carbono saturado, ya que tiene su capa electrónica
completa y para formar un nuevo enlace, primero tiene que producirse una ruptura, pero este proceso
puede darse en el caso del boro trivalente.
Nu: + BR2L Nu-BR2L Nu-BR2 + L:- - -
Química Orgánica Avanzada José Luis Ravelo Socas
2
• Mecanismo SN1.
Un buen ejemplo sería la siguiente solvólisis :
(CH3)3C Cl (CH3)3C+ + Cl-
(CH3)3C+ + H2O
: : (CH3)3C OH2:+
(CH3)3C OH + HClCl-
SN1
v = K1 [t-Bu-Cl]
La reacción se dice que es SN1 es decir sustitución nucleofílica unimolecular, reacción de primer
orden, reacción en dos pasos: ionización y adición.
• Mecanismo SN2.
Un buen ejemplo sería la solvólisis del cloruro de etilo, es necesario en presencia de NaOH.
HO
:: :
-H3CH2C Cl+ H3CH2C OH + Cl-
SN2v = K2 [Et-Cl] [OH]
La velocidad de reacción depende de la concentración de cloruro de etilo y de sosa lo que indica
que la reacción es de segundo orden.
Si el sustrato de partida es ópticamente activo, cuando la reacción se produce sobre el átomo de
carbono asimétrico, tres cursos estereoquímicos son posibles: retención, inversión o
racemización.
Química Orgánica Avanzada José Luis Ravelo Socas
3
Z
LYX
Nu:- +
Z
LYX
Nu:- +
Z
LYX
Nu:- +
Z
NuYX
Nu
Z
YX
+
Nu
Z
YX
Z
NuYX
Retención
Inversión
Racemización
+ L:-
+ L:-
+ L:-
(1:1)
En la SN2 la reacción es concertada lo que implica que en el estado de transición la formación y
ruptura son simultáneas y por lo tanto son altamente estereoselectivas y van con inversión de
configuración predominante.
Z
LYX
Nu:- +Nu
Z
YX
Inversión
+ L:-
Z
YX
LNu
SN2
=
En la SN1 la reacción es en dos etapas, en las que intervienen carbocationes como intermedios.
“No siempre el curso estereoquímico es racemización”.
Ejemplos:
Química Orgánica Avanzada José Luis Ravelo Socas
4
CH2ΦΦΦΦ
OHH3C
CH2ΦΦΦΦ
HCH3
HCH3O2SCl+
CH2ΦΦΦΦ
OHH3C
SO2 CH3
::
::Py
t.a. NH
+ Cl-+
CH3
O
O:
:
:-K+
H3C
O
O:
:
+ TsO
::
:-K+O
CH2ΦΦΦΦ
HCH3
H
::H3C
O
O
: :-K+
:
KOHH2O/∆
+
InversiónSN2
(S)-1-fenil-2-propanol Tosilato de (S)-2-fenil-1-metil-etilo
(R)-1-fenil-2-propanol Acetato de (R)-2-fenil-1-metil-etilo
CH3
BrΦΦΦΦH
+ CH3OH
CH3
ΦΦΦΦH +
OH
CH3
O
H
H3C ::
::
-Br -
carbocatión solvatado simétricamenteRacemizaciónSN1
CH3
OCH3ΦΦΦΦH
+
H3CO
CH3
ΦΦΦΦH
(exceso)
-H+
(1:1)
73%
CH3
BrΦΦΦΦH
+ CH3OH
CH3
ΦΦΦΦH +
O
H
H3C ::
:Br: -
carbocatión solvatado asimétricamenteInversiónSN1
H3CO
CH3
ΦΦΦΦH
::
-H+
27%
Química Orgánica Avanzada José Luis Ravelo Socas
5
3.2 REACTIVIDAD RELATIVA.
El curso de la sustitución nucleofílica sobre un carbono saturado se ve afectado por muchos factores:
La naturaleza del nucleófilo o del grupo saliente, el medio de reacción (disolvente) las condiciones
(temperatura, concentración,…) pueden determinar a menudo la distribución de productos y el
mecanismo por el cual transcurre la reacción.
a) El grupo saliente. Los mejores grupos salientes son los más capaces de acomodar los electrones
enlazantes originales. Ejemplo las bases conjugadas de ácidos fuertes (pKa<5), muy estables, son los
mejores grupos salientes.
En las SN1, donde el átomo de oxígeno pertenece al grupo saliente, este se compleja primero con un
protón o ácido de Lewis, con lo que el grupo saliente es neutro.
Grupo Saliente
buenos
pKa del ácido
conjugado
p-CH3-ΦΦΦΦ-SO3-
< 0
I- ó Br- ó Cl- < 0
H2O < 0
R2S < 0
F3C-CO2- 0.2
H2PO4- 2
H3C-CO2- 4.8
R O H
::
R O H:
R O H
:
H
BX3
+
+
-
R+
R+
+ H2O
+ X3B OH-
SN1
SN1
La catalisis electrofílica aumenta enormemente la velocidad de ionización lo que favorece la SN1,
(por ejemplo la ionización de alcoholes y éteres por ácidos de Lewis, ionización de haluros por uso
de catión plata).
R Br
::
: + Ag+ R+SN1+ BrAg
Química Orgánica Avanzada José Luis Ravelo Socas
6
b) El nucleófilo.
Los buenos nucleófilos son buenos dadores de electrones y por lo tanto buenas bases de Lewis. La
nucleofilidad y la basicidad van unidas dentro de la misma fila del sistema periódico.
I -> Br- > Cl- >> F- ; RS- > RO- Disminución de la reactividad.
Ejemplo: El oxígeno es más básico y el azufre es más nucleofílico.
O S
O
OH
O S
O
OH
::
::
:
:
-
- :
ión ambidentado
O S
O
OH : H+H+
O S
O
O
H CHR
O
:: :-
RO
H
La correlación de nucleofília con basicidad no es exacta, son dos reacciones distintas:
Basicidad, es un fenómeno de equilibrio que mide la reactividad frente a los protones (en H2O).
Nucleofília, es un fenómeno de velocidad de reacción con un átomo de carbono (cinética),
generalmente en disolventes no acuosos.
El tamaño y forma es otra variable importante.
H3C O
::
:-C O
::
:-CH3
H3C
CH3
metóxido
t-butóxido
En el ejemplo, el primero es un mal nucleófilo ya que es voluminoso y se producen interacciones
estéricas en la sustitución nucleofílica.
Química Orgánica Avanzada José Luis Ravelo Socas
7
c) El lugar de la sustitución.
Haciendo un estudio de las velocidades de reacción, los resultados indican que las reacciones SN1
están favorecidas sobre sustratos terciarios ya que el paso determinante de la reacción es la formación
del carbocatión.
O por efectos de resonancia donde las reacciones SN2 están favorecidas sobre sustratos primarios ya
que los efectos estéricos son importantes.
Si el átomo de carbono sobre el que va a ocurrir la reacción, forma parte de un compuesto cíclico,
hay que tener en cuenta, también factores conformacionales.
Ejemplo: SN1 ó SN2 sobre anillos de tres o cuatro miembros, se ven más desfavorecidos que sobre los
análogos sustratos acíclicos, ya que aumenta la tensión angular.
• En anillos de cinco miembros: La SN2, idem a los análogos acíclicos, mintras que la SN1,
están favorecidas ya que al formar un carbocatión sobre el anillo, el ángulo de enlace aumenta
a 120º, y disminuyen las interacciones.
• En anillos de seis miembros: La SN1, idem a análogos acíclicos, el anillo esta exento de
tensión. En la SN2, esta desfavorecida, el acercamiento del nucleófilo, aumenta las
interacciones no enlazantes.
• En anillos de siete a diez miembros: La SN2, idem a análogos acíclicos. En la SN1, esta
favorecido al marcharse el grupo saliente por lo que disminuye las interacciones no enlazantes
intramoleculares.
d) Efectos del disolvente.
La polaridad del disolvente indicará la facilidad del medio para acomodar cargas.
Las SN1 se ven favorecidas en disolventes polares, que estabilizan el carbocatión intermedio.
En la SN2 la polaridad también influye sobre el mecanismo, ya que se pueden dar:
a) Sustrato neutro y nucleófilo cargado, en el estado de transición se dispersa la carga y por lo
tanto disminuye la polaridad del disolvente lo que favorece la reacción.
Química Orgánica Avanzada José Luis Ravelo Socas
8
b) Sustrato y nucleófilo neutros lo que implica estado de transición cargado por lo que el
disolvente más polar favorece la reacción.
c) Nucleófilo y sustrato cargados, es decir se destruye carga en el estado de transición por lo que
hay una disminución de la polaridad y favorece la reacción.
El que un disolvente sea prótico o aprótico infuye en la reactividad:
a) Los disolventes próticos (MeOH, EtOH,..) complejan a través del oxígeno, cationes; y a
través del hidrógeno, aniones por formación de puentes de hidrógeno, ya que solvatan mejor
al nucleófilo, y será más difícil que se libere de parte de la esfera de solvatación para
reaccionar.
b) Disolventes apróticos (DMSO, DMF, HMPT,..), solvatan iones pero no forman puentes de
hidrógeno con aniones o bases de Lewis, es decir que el nucleófilo esta más libre para
reaccionar, al estar menos solvatado se ven favorecidas las reacciones de sustitución
nucleofílica.
Mecanismo R-L R+ R-NuNu:-
SN1
R-L + Nu:- R-Nu + L:- SN2
Cinética Primer Orden Segundo orden
Nucleofilia del reactivo No afecta a la velocidad Afecta a la velocidad
Estructura del C saturado Estabilización por resonancia
3º > 2º > 1º
Impedimento estérico desfavorable
1º > 2º > 3º
Disolvente Favorecida por disolventes
polares
Polaridad afecta poco. El enlace por
puente de “H” inhibe el Nu
Estereoquímica Racemización Inversión
Condiciones de reacción Generalmente ácidas Generalmente básicas
Reacciones competitivas Eliminación y transposición Eliminación
Química Orgánica Avanzada José Luis Ravelo Socas
9
3.3 PARTICIPACIÓN DE GRUPOS VECINOS Y CICLACIONES.
Si existe un segundo grupo funcional presente en la molécula sustrato, puede participar en la reacción
de sustitución siempre que cumpla dos requerimientos: El grupo debe poseer un par de electrones
(Nu:), y el átomo que porta el par de electrones debe estar a una distancia favorable del carbono
donde ocurra la sustitución nucleofílica: tres, cinco o seis átomos.
Z: C L SN1ó SN2
Z C+ L:
Z C(a) ciclación
Z: C Nu+Nu:(b) SN1 ó SN2
3,5,6eliminaciones,transposiciones
El par de electrones del grupo funcional interno actúa de nucleófilo, para producir una sustitución
nucleofílica intramolecular.
En los siguientes casos podemos observar que en dos de ellos, la reacción transcurre con inversión,
en otro la reacción no ocurre, mientras que en el cuarto caso, la reacción transcurre con retención, ya
que tienen lugar dos sustituciones nucleofílicas consecutivas, ambas obligadas geométricamente a ser
inversiones.
Br
-OOC
H
OO
Br
O-O
trans
SN2
Química Orgánica Avanzada José Luis Ravelo Socas
10
-OOC
cis
Br
O-O
SN2Br
X
HO
BrR
RH
H - HBrHO-
O
R R
HH
-O
Br
RH
- Br
O
R
H
O O
-O
OH
RH
O
2-bromo-propionato lactato
HO-
SN2
SN2
2 inversiones = 100% retención
Participación de un átomo de la misma molécula da lugar a una participación de grupos vecinos o
asistencia anquimérica.
Et-S
ClH
HH
H
:
S
H H
HH
Et
+
- Cl- H2O
::
Et-S
OHH
HH
H
:
SN2 con asistencia anquimérica = 100% retención
BrEt
CH3H
HEt CH3
HH- Br - H2O
::
+
OHHO
CH3
Et
Et
CH3H H
HH
SN2 con asistencia anquimérica
+
Química Orgánica Avanzada José Luis Ravelo Socas
11
3.4 REACCINES COMPETITIVAS.
Junto con la sustitución nucleofílica pueden darse reacciones adicionales: eliminación y
transposición.
Nu:-H
L
+H Nu
+ L: - sustitución
eliminaciónNu-H + + L: -
La eliminación, es una reacción que compite con la sustitución, ocurre si el sustrato tiene en β al
grupo saliente un hidrógeno lábil y además el nucleófilo, tiene mucho carácter básico, o el
impedimento estérico favorece esta reacción frente al desplazamiento.
EtO: - Na+ + CH3
Br
CH3EtOH
t.a.H3C
Br
CH3 H2CCH3
H+
21%
Las reacciones tipo SN1 frecuentemente dan reagrupamientos, debido a consideraciones
termodinámicas.
CH3H3C
CH3
CH2-ICH3
H3CCH3
CH2-I-AgCH3
H3CCH3
CH2
CH3H3C CH2CH3
1º
3º
-IAgAcOAgAcOH
T
AcO-CH3
H3C CH2CH3O CH3
O
Ioduro de neopentilo
Acetato de t-amilo
Química Orgánica Avanzada José Luis Ravelo Socas
12
+
H3C CH2 Cl
H3C CH2
HC CH2H3C+
-Cl- H2O
-H+
H3C CH2 OH
+
HC CH2H3C
OH
alcohol crotilo
1-buten-3-ol
cloruro de crotilo
3.5 USOS SINTÉTICOS: FORMACIÓN DE ENLACES C-O y C-S
Cuando se utilizan para la sustitución nucleofílica, átomos de oxígeno o azufre como nucleófilos,
sobre átomos de carbono saturado, abrimos una vía sintética hacia la obtención de alcoholes (R-OH),
éteres (R-OR´), ésteres (R-O-COR´), tioles (R-SH), sulfuros (R-S-R´), y otros compuestos.
• Sustitución por H2O.
Métodos para obtener ROH: - Reducción de carbonilos.
-Adición de organometálicos a carbonilos.
- Adición de H2O a dobles enlaces.
También podría considerarse sustitución nucleofílica por H2O de grupos salientes como: -X; -
SO3R, -COR (pero como estos derivan de los alcoholes, no tienen mucha utilidad).
Industrialmente sólo se usan en la hidrólisis de haluros de alquilo que se preparan de forma
barata de los hidrocarburos correspondientes.
C6H5 CH3 + Cl2 C6H5 CH2Cl C6H5 CH2OHH2O
SN
hν
tolueno alcohol bencílico
La SN2 de halogenuros de alquilo primarios con H2O es muy lenta.
H3C-H2C-H2C-H2C Cl
H2O
H3C-H2C-H2C-H2C OH2+
+
H3C-H2C-H2C-H2C OH
+Cl- H3O
+Cl-
H2OSN2
+
Química Orgánica Avanzada José Luis Ravelo Socas
13
Nucleófilos como el ion hidróxido en vez del agua, dan sustituciones nucleofílicas más rápidas,
pero al ser buena base, compite la eliminación:
H2O
H3C-H2C-H2C-H2C ClNaOH
H3C-H2C-H2C-H2C OH + CH2-CH2-CH=CH2
(5%)SN2 E2
La SN1de halogenuros de alquilo terciarios con agua dan competencia de SN / eliminación. Con
ion hidróxido dan prácticamente eliminación.
+CH3-CH2-C Br
CH3
CH3
CH3-CH2
-C+
CH3
CH3
Br -
H2O
H2OHO-
CH3-CH2-C OH
CH3
CH3
+ CH3-CH2-C
CH3
CH2
64%
1%
36%
99%
• Sustitución por ROH.
Métodos de obtención de éteres.
Aunque la reacción con ROH como nucleófilo, en condiciones neutras, suele ser satisfactoria,
generalmente es preferible el uso de alcoxido sódico como nucleófilo, los cuales se forman
fácilmente del alcohol con sodio metálico.
El tratamiento de halogenuro de alquilo con alcóxido sódico da lugar de manera irreversible al
correspondiente éter, “Síntesis de Williamson”.
H3C-H2C-H2C O-Na+ H3C-H2C I H3C-H2C-H2C O CH2-CH3 (70%)n-PrOH
CH3-C O-Na+
CH3
CH3 O
S OCH3H3C-O
O
+ CH3-C OCH3
CH3
CH3
(78%)DMSO
Química Orgánica Avanzada José Luis Ravelo Socas
14
Los disolventes polares apróticos: DMSO, DMF,…., aumentan la nucleofilidad y aumentan el
rendimiento de la sustitución nucleofílica.
+H3C-(H2C)5-H2C OSO2C6H5 CH3O-Na+
+ (CH3)3CO-Na+
H3C-(H2C)5-H2C OCH3 (90%)
H3C-(H2C)5-H2C OC(CH3)3
H3C-(H2C)5-H2C OSO2C6H5 +CH3-(CH2)4-CH=CH2
(65%)
(20%)
Para obtener éteres fenólicos, no es necesario bases fuertes, con una débil es suficiente, dado que
los fenoles son más ácidos que los alcoholes.
H3C OSO2OCH3C6H5OH + C6H5O-CH3 (92%)Na2CO3
Para obtener éteres simétricos se utiliza la deshidratación de alcoholes en medio ácido y calor.
H2SO42 C2H5OH C2H5-O-C2H5 + H2O (>95%)
HO-CH2-CH2-CH(OH)-CH 2OHp-TsOH
200ºCO
OH
+ H2O (88%)
Mecanismo:
EtOH + H2SO4 EtOH 2 + HSO4-+
EtOH + Et-OH2+
Et-O-Et + H2O
Los éteres son muy estables, por eso reaccionan sólo:
- Con HI o HBr concentrado y calor.
OCH3
OH+ HBr
OCH3
OH
+ Br-H
+OH
OH
+ CH3Br
Química Orgánica Avanzada José Luis Ravelo Socas
15
- Forman acetales y cetales (grupos protectores de carbonilos estables en medio básico,
y eliminables en medio ácido).
OOO
+ HO OHH+
• Sustitución por R-COO-. Método de obtención de ésteres.
� Alquilación de la sal del carboxílico con RX ó R-OSO3R´.
CH3-COO-K+ + CH3(CH2)2CH2-Br CH3-C OCH2(CH2)2CH3
O
+ KBr200ºC
(98%)DMF
Se utilizan disolventes polares apróticos.
� Para obtener ésteres metílicos se utiliza el diazometano a partir del correspondiente ácido.
C6H5COOH +
H2C N N
H2C N N
::
: :
+
+-
-
0ºC
éterH3C N N
:+C6H5COO- + C6H5COOCH3 + N2
� Alquilación del carboxilato en presencia de sales de plata, mediante SN1.
CH3-CH2-Br + Ag+ CH3-CH2-Br-Ag+ CH3COO-
CH3-CH2-O-COCH3 + BrAg
• Sustitución por nucleófilos de azufre.
Química Orgánica Avanzada José Luis Ravelo Socas
16
Los tioles (R-SH) son buenos nucleófilos para preparar sulfuros mediante una reacción similar a
la de Williamson.
CH3-CH2-CH2-SH + CH3-CH2-CH2-Br CH3-CH2-CH2-S-CH2-CH2-CH3EtONa (85%)EtOH
Los sulfuros (R-S-R´) son buenos nucleófilos para preparar sales de sulfonio (sólidos).
CH3-S-CH3 + ICH3 (CH3)3S+I -
Los sulfuros (R-S-R´) pueden oxidarse en presencia de H2O2 para dar sulfóxidos o sulfonas.
H+
CH3-S-CH3 + HO-OH
:: (CH3)2-S-OH + H2O
+(CH3)2-S O
(CH3)2-S O
::
::
:
:+ -
+ H3O+
DMSO
DMSO + HO-OHH+
(CH3)2-S-OH + H2O
O
+(CH3)2-S + H3O
+
O
O Dimetil-sulfona
Nucleófilos inorgánicos de azufre dan sustitución nucleofílica para generar compuestos
orgánicos de azufre.
Na+-S-S-Na+ + 2 CH3-CH2-I CH 3-CH2-S-S-CH2-CH3 + 2 NaI
Na+-S-C N + (CH3)2CH-Br (CH3)2CH-S-C N + BrNa
Disulfuro sódico Disulfuro de dietilo
Tiocianato sódico Tiocianato de isopropilo
Nucleófilos tales como el H2S en exceso se utilizan para preparar tioles (se pone exceso para
evitar que el tiol resultante a su vez se alquile y de el sulfuro).
H2S (exceso) + CH3-CH2-Br EtONa
EtOHCH3-CH2-SH
3.6 USOS SINTÉTICOS: FORMACIÓN DE ENLACES C-X.
Química Orgánica Avanzada José Luis Ravelo Socas
17
Existen tres métodos de obtención de halogenuros de alquilo (R-X):
o Sustitución nucleofílica de alcoholes.
o Adición de halógenos (X2) o halogenuros de hidrógeno (HX) a dobles enlaces.
o A partir de hidrocarburos (R-H) por halogenación fotoquímica.
El nucleófilo es HX:
CH3-(CH2)2-CH2-OH+
HBrCH3-(CH2)2-CH2-OH2 + Br-
+ SN2 CH3-(CH2)2-CH2-Br+
H2O
(CH3)3-C-OH+
HBr(CH3)3-C + H2O (CH3)3-C-Br
(95%)
-Br - + SN1 +Br -
(35%)
(CH3)3-C-OH2
Como el HCl es un ácido más débil que el HBr, a menudo la reacción de protonación se acelera en
presencia de un ácido de Lewis.
CH3-(CH2)2-CH2-OH+
HCl
ZnCl2 CH3-(CH2)2-CH2-O-ZnCl2
H
+ - -Cl-CH3-(CH2)2-CH2-Cl (78%)
El nucleófilo es Cl2SO ó PX3. Para preparar RX desde ROH el primer paso consiste en la
transformación del ROH en un éster inorgánico y desplazamiento del mismo con el haluro.
CH3-(CH2)2-CH2-OH+
PBr3
CH3-(CH2)2-CH2-O-PBr2+
HBr
+Br - CH3-(CH2)2-CH2-Br+
-O-PBr3
CH2-OH+ SOCl2
C6H6 CH2-OS
O
Cl CH2-Cl + SO2
(89%)
Química Orgánica Avanzada José Luis Ravelo Socas
18
ROH (1º y 2º)SN2
ROH (3º)
RX (Inversión)SN1
RX (Racemización)
Sin embargo, con Cl2SO, dependiendo de las condiciones de reacción puede variar el curso
estereoquímico.
H
OHC6H13
H3C
(R)-2-octanol
+ SOCl2
H
ClC6H13
H3C
(R)-2-cloro-octano
+ SO2 + HCléter = Retención
H
OC6H13
H3C
SCl
O + HCl(éter)
H
C6H13
H3C
+ Cl--SO2
SNinterna
El éter es un disolvente poco polar, poco favorable a la separación de cargas, y el carbocatión y el
haluro se atraen formando un par iónico.
H
Cl C6H13
CH3
(S)-2-cloro-octano
+ SO2 + C5H5NHCl -
H
OHC6H13
H3C
(R)-2-octanol
+ SOCl2Py = Inversión
SN2
H
OC6H13
H3C
SCl
ONH+
Cl- +
+
En este último caso, el ácido clorhídrico está como cloruro de piridinio y atacará por la cara posterior
del clorosulfito, dando lugar al producto de inversión.
Química Orgánica Avanzada José Luis Ravelo Socas
19
3.7 USOS SINTÉTICOS: GENERACIÓN DE ENLACES C-N Y C-P.
Existen tres métodos de obtención de aminas:
o Sustitución nucleofílica mediante NH3 u otras aminas.
o Reducción de amidas RCONH2.
o Reducción de nitrilos RCN.
El nucleófilo es NH3 y otras aminas. Para obtener aminas primarias:
NH3 + R-X R-NH3 X-
+:
NH3
:
R-NH2 + NH4 X-+:
Se añade un exceso para captar el HCl y evitar alquilación posterior de la amina obtenida. Si no
añadimos exceso, tendremos una mezcla de aminas primarias, secundarias y terciarias.
CH3NH2 + CH3-Cl
:
(CH3)2NH2+Cl- NH3
:
(CH3)2NH + NH4Cl
:
CH3-Cl(CH3)3NH+Cl-
NH3
:
(CH3)3N + NH4Cl:
ONH3 +
:
NH2-CH2-CH2-OH
:
(exceso)
Puede obtenerse una amina concreta, sin mezclas, sólo con poner en el medio una base que capte el
exceso de ácido.
NH2 + C6H5CH2Cl
:
C6H5CH2-NHNaHCO3
H2O(87%)
Química Orgánica Avanzada José Luis Ravelo Socas
20
Síntesis de Gabriel, permite obtener aminas primarias puras.
NH
O
O
N:-K+
O
O
N-CH2-CH2
O
O
+ BrKKNH2
DMF
C6H5CH2-CH2-Br
DMF
O
O
OKOK
+ NH2-CH2-CH2KOH/H2O
(97%)
Aminas primarias aromáticas, tienen una importancia capital en la reacción de Sandmeyer, que
implica la formación de las sales de diazonio para posteriormente producir reacciones de sustitución
nucleofílica aromática.
Aminas 1ª + HNO2 N NAr+
Sal de diazonioAminas 2ª + HNO2 R2N N
NitrosoaminaO
Aminas 3ª + RX R4N+X- Sal de amonio cuaternaria
Aminas secundarias, dan lugar a nitrosoaminas, que son compuestos cancerígenos. Aminas terciarias
pueden también actuar como nucleófilos frente a halogenuros de alquilo para generar sales de amonio
cuaternarias, sólidas y neutras.
Grasa animalNaOH
n-C17H35CO2HNH3 n-C17H35CONH2∆
∆- H2O
n-C17H35C N
H2/Nipresiónn-C17H35CH2NH2n-C17H35CH2N(CH3)3
+
Jabón catiónico
3 CH3Cl
Existen otros compuestos con Nitrógeno, en los que este puede actuar como nucleófilo:
• Azida: Es una base débil y buen nucleófilo puede reaccionar con RX y generar aminas
primarias sin mezclas y sin competencia de la eliminación.
Química Orgánica Avanzada José Luis Ravelo Socas
21
Azida + RX Aminas 1ªSN
CH2-OTs N NN+ :
::: --
Na++ CH2-N3 CH2-NH2(94%)
1) LiH4Al
2) H3O+
MeOH
• Hidrazina: Se alquila con facilidad y controlando las cantidades de reactivo, podemos
controlar el producto de alquilación.
NH2-NH2 + CH3-(CH2)2-I CH3-(CH2)2-NH-NH 2(exceso)
Na2CO3
• Isocianato. Me permite la obtención de metil-aminas secundarias.
CH3-CH2-I C ON
:::
:-Na++ CH3-CH2- C ON
::
: 1) LiH4Al
2) H3O+ CH3-CH2-NH-CH3
(78%)
• Fosfinas y fosfitos tricoordinados aromáticos. Son buenos nucleófilos y dan por sustitución
nucleofílica sales de fosfonio útiles para la reacción de Wittig.
CH2-Br(C6H5)3P
:
+ (C6H5)3P-H2C+
Br -
Sal de fosfonio
Si el fosfito es de alquilo se generarían fosfonatos.
(C2H5O)3P
:
+ CH3-ISN2 (C2H5O)2P
O
CH3
CH2-CH3+I -
SN2(C2H5O)2P CH3
O
+ Et-I
Ión fosfonio Fosfonato
3.8 USOS SINTÉTICOS: FORMACIÓN DE ENLACES C-H.
Consistiría en la obtención de hidrocarburos, al final de una secuencia sintética por desplazamiento
de un RX, ROTs, u otro grupo saliente, con hidruro.
Química Orgánica Avanzada José Luis Ravelo Socas
22
• Hidruro de aluminio y litio (H4AlLi). Es excelente fuente de hidruros y el proceso implica una
vía SN2 con inversión de la configuración.
H
Al
H
HHLi +-
+ R-L
L= X, OTs...
AlH 3 + H-R + Li+L -éter
ó THF
LiAlH 4 +O
1) Et2O
2) H3O+
OHSN2
(59%)
Si existe en la molécula varios grupos que podrían reducirse, no es selectivo.
• Borohidruro sódico (BH4Na). Es una fuente menos reactiva y por tanto, más selectiva, útil
para halogenuros bencílicos y halogenuros terciarios.
(C6H5)3C-Cl + NaBH4 (C6H5)3C-HDME/H2ONaOH
(96%)
C
Br
N+ LiBH 4/LiH
C N
(88%)(RX impedidos)
CH3(CH2)5-CH-CH 3
OTs
CH3(CH2)6-CH3+ LiEt 3BH/THF(Super-hidruro)
• Hidrogenolisis. Implica la ruptura del enlace carbono-heteroátomo por hidrógeno catalítico
(no es en realidad una sustitución nucleofílica, pero el resultado lo parece).
Química Orgánica Avanzada José Luis Ravelo Socas
23
OCHCl2
CH3
O
(>99%)
H2/Pd-CMeOH/KOH
3.9 USOS SINTÉTICOS: FORMACIÓN DE ENLACES C-C.
La formación de enlaces C-C es esencial en síntesis , y por tanto las reacciones de sustitución
nucleofílica son uno de los mejores métodos.
• Cuando el nucleófilo es un organometálico (RLi, RMgX).
C N:
C C:
C C:
O
-
-
-C C
O::
: -Nu carbonados
:
OC6H5MgBr + C6H5
OMgBr
H3O+
C6H5
OH
• Cuando el nucleófilo es cianuro, esto implica una extensión en un carbono de la cadena
carbonada.
NaCN + C6H5-CH2-ClH2O C6H5-CH2-C N
(90%)
H2/Ni C6H5-CH2-CH2-NH2(89%)
NaCN + Br-(CH2)3-Br H2O
(85%)2 CN-(CH2)3-CN
H3O+
OO
OHHO
• Cuando el nucleófilo es acetiluro.
Química Orgánica Avanzada José Luis Ravelo Socas
24
C C H + NH2NaH NH3 C CH : - Na+Br
C C CH2-CH2-CH3 + BrNaH(90%)-30ºC NH3/-30ºC
2 Na + 2 NH3FeCl3/NH3 2 Na+NH2
- + H2
• Cuando el nucleófilo son iones enolato. Los carbaniones estabilizados por grupos atractores
(o por resonancia) adyacentes son los reactivos sintéticos más útiles.
Grupos que estabilizan carbaniones adyacentes:
-N O
O
+> C R
O
> S R
O
>O
C OR
O
>ó C N ó C C
C C:
O-
C CO::
: -
+ BHC C
O
HB:-
+
pKa=20; Base= NaH, Na NH2, LiNEt2, (C6H5)3CNa ó t-BuOK en DME, NH3 ó DMF
Si existen dos átomos de hidrógeno ácidos implica la posibilidad de mono- o di-alquilación, se logra
con el control de los reactivos.
C C
O
H
HC
O
OEtH3CB:
- C C
OHC
O
OEtH3C :
-
C C
OHC
O
OEtH3C
- :
::
C C
OHC
O
OEtH3C
: -::
pKa= 5-15; Base= EtONa ó RONa en EtOH ó ROHC C
O
C3H7
HC
O
OEtH3C
(70%)
C3H7-Br
La descarboxilación del producto alquilado abre una vía sintética aún más amplia.
Química Orgánica Avanzada José Luis Ravelo Socas
25
C C
O
C3H7
HC
O
OEtH3C(90%)
HCl/H2O
∆ C CH2
O
H3C CH3 + CO2
Obtención de compuestos cíclicos por dialquilación.
C C
O
H
H
C
O
OEtEtO1) EtONa/EtOH2) Br-(CH2)3-Br C C
O
(CH2)3-Br
H
C
O
OEtEtOEtONaEtOH
C
O
C
O
OEtEtO (67%)
CO2H(44%)
1) NaOH/H2O2) Η+, ∆
Si existen dos posiciones α-adyacentes al grupo carbonilo aquella que posea el hidrógeno más ácido
se enolizara más rápidamente y será la posición preferente a la alquilación.
C
O
CH3H2CC6H5
1 2
(C6H5)3C:-
DME
C
O
CH2H2CC6H5
:-
C
O
CH3HC:-
C6H5
CH3I
C
O
CH3HCC6H5CH3
C
O
CH2H2CC6H5
CH3
+
(>93%)
(<1%)
En caso de un enolato altamente estable (β-ceto-ester), será necesario una base fuerte (KNH2) para
convertir el compuesto en un dianión, el cual ahora podrá alquilarse por el lado menos ácido, ya que
una vez formado ese enolato será más básico, más nucleofílico y reactivo. Ejemplo.
Química Orgánica Avanzada José Luis Ravelo Socas
26
C
O
CH2H3C
12
EtONa C4H9-BrC
O
OEt C
OHCH3C C
O
OEtEtOH
-: ::C
OHCH3C C
O
OEtC4H9 (70%)NH2K
NH3
C
OHCH2C C
O
OEt
-: :::-
C
O
CH
H2C C
O
OEt
-: ::
:: :-
C
O
CH2H2C C
O
OEtCH3
1) CH3I
2) H+
Mayoritario
C-alquilación/O-alquilación:
El anión enolato es ambidentado, la carga se acomoda entre dos átomos: oxígeno y carbono (oxígeno
mayoritariamente por ser más electronegativo).
C C:
O-
C CO::
: -
Por tanto, podría alquilarse por el oxígeno o por el carbono, existen distintos factores que justifican
uno u otro curso de reacción:
• Carbono menos electronegativo implica que tiene sus electrones menos retenidos, los
comparte más fácilmente con otro átomo con el que forma enlace en la sustitución
nucleofílica.
• Disolventes próticos implica C-alquilación y por tanto solvatan mejor al oxígeno y pueden
formar puentes de hidrógeno, dejando más libre al carbono para actuar como nucleófilo.
• Disolventes apróticos, polares da lugar a mezclas.
Química Orgánica Avanzada José Luis Ravelo Socas
27
C
OHCH3C C
O
OEt
-
K+
+ C4H9-Br C
OHCH3C C
O
OEt
C4H9
+ C
OHCH3C C
O
OEt
C4H9
EtOH 100% 0%
Acetona 90% 10%
DMS 53% 47%
• Si el electrófilo es muy reactivo con aniones enolato entonces O-alquilación preferentemente.
Ejemplo el ClTMS reactivo usado para atrapar formas enólicas.
O
+ [(CH3)2CH]2N:
: -Li
O:
: : -
+DME
Li+
O
-: Li+
OSi(CH3)3
ClTMS
(80%)
C-alquilación/N-alquilación:
La enaminas son nucleófilos ambidentados de utilidad sintética, son especies no cargadas:
C C:
N-
C CN:
+
La enamina se prepara de un compuesto carbonílico y una amina secundaria. La reacción de la
enamina con un agente alquilante, va seguida de una hidrólisis, para poder recuperar el carbonilo
original. La enamina enmascara al carbonilo, al tiempo que lo activa para la sustitución nucleofílica.
Química Orgánica Avanzada José Luis Ravelo Socas
28
O
N
H
+H+
N
+ H2O
N
:
+ Br-CH2-CO2Et MeOHSN2
N
CH2-CO2Et
+ Br-
O
CH2-CO2EtH+
NH
+
H
+
Br-
(58%)
top related