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QUINOLONAS

Carlos A. Rodríguez J. MD, MSc

Departamento de Farmacología y Toxicología

Facultad de Medicina

Universidad de Antioquia

Las quinolonas inhiben el superenrollamiento negativo del DNA bacteriano llevado a cabo por la enzima girasa (topoisomerasa II) y la separación de los cromosomas tras la replicación realizada por la topoisomerasa IV.

Son antibióticos bactericidas concentración dependientes con efecto post-antibiótico moderado a prolongado.

MECANISMO DE ACCIÓN

Subunidad A (105000 dalton) = gyr A

Subunidad B (95000 dalton) = gyr B

GIRASA

TOPOISOMERASA IV

4 subunidades

Codificada por genes parC y parE

• Eucariotas: No tienen girasa (tienen topoisomerasa II)

• Selectividad: debida a bajas concentraciones requeridas para

inhibir girasa bacteriana (0.1-10 μg/ml) vs altas para eucariotas (100-1000 μg/ml)

1) Mutaciones espontáneas de blancos

enzimáticos (10-6 a <10-10):

– gyrA, gyrB (Gram negativos), parC, parE

(Gram positivos)

2) Eflujo activo:

- P. aeruginosa: expresión en bomba de

expulsión multimedicamentosa AcrAB,

MexAB-OprM

- S. aureus presenta expulsión activa (norA)

MECANISMOS DE RESISTENCIA

Síntesis de proteínas protectoras de las

topoisomerasas, transmitidas por

plásmidos (gen qnr)= Klebsiella

pneumoniae.

Reportes iniciales de modificación

enzimática (por enzimas modificadoras

de aminoglicósidos mutadas)

MECANISMOS DE RESISTENCIA (II)

1era generación: Ácido nalidíxico-Norfloxacina

Espectro:

Enterobacterias (principalmente Escherichia

coli) causantes de infecciones urinarias bajas y

gastrointestinales no complicadas.

No son útiles en infecciones complicadas o

sistémicas.

Clasificación

2da generación: Ciprofloxacina, Ofloxacina

Excelente actividad contra Enterobacterias

(Escherichia, Klebsiella, Salmonella, Shigella,

Proteus)

Pseudomonas aeruginosa (sólo Cipro)

Haemophilus, Moraxella, Neisseria

gonorrhoeae.

Mycoplasma, Legionella

NO para S. aureus ni S. pneumoniae

Clasificación

3ra generación: Levofloxacina

Conserva actividad contra Enterobacterias

(Escherichia, Klebsiella, Salmonella, Shigella,

Proteus)

Buena eficacia contra Pseudomonas

aeruginosa (inferior a Cipro)

Haemophilus, Moraxella, Neisseria

gonorrhoeae.

Mycoplasma, Legionella

Eficaz contra Streptococcus pneumoniae

Clasificación

4ta generación: Moxifloxacina

Excelente actividad contra Enterobacterias

(Escherichia, Klebsiella, Salmonella, Shigella,

Proteus)

Haemophilus, Moraxella, Mycoplasma,

Legionella.

Eficaz contra Streptococcus pneumoniae.

Activa contra anaerobios (incluyendo

Bacteroides fragilis)

Quinolona más activa contra Mycobacterium

tuberculosis

Clasificación

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Buena absorción TGI. Alimentos no afectan absorción, sí retardan tiempo para Cmax.

Amplia distribución en tejidos, lo que favorece su acumulación en: tejido renal y prostático, orina, bilis, heces, leche, pulmón, e intracelularmente (neutrófilos, macrófagos).

Concentraciones en saliva, hueso y LCR son la tercera parte de las séricas.

Eficacia BACTERICIDA dependiente de la concentración

Efectos Adversos

Molestias gastrointestinales: 2-20%

Náuseas, vómito y malestar abdominal

Raros diarrea y colitis asociada a AB

Trastornos del SNC: 1-10%

Cefalea, mareos. Ocasionalmente insomnio,

alucinaciones, psicosis aguda (ofloxa, cipro)

Convulsiones: Infrecuentes :

Altas dosis, enf. predisponentes (epilepsia, TEC),

- Tto concomitante: teofilina, AINES

Efectos Adversos

Rxn dermatológicas (0.5-3%): fotosensibilidad desde

eritema hasta erupciones bulosas, prurito, edema.

Usar bloqueadores solares, evitar luz solar directa.

Son de dos tipos:

Rxn Fotoalérgica: Raras, requiere exposición

previa, inicio 1-2 días tto.

Rxn Fotosensibilidad: comunes, horas después de

dosis y con exposición a luz UV.

Efectos Adversos

Cardiovasculares:

Algunas quinolonas prolongan el intervalo QT, alterando

ritmo cardíaco (“torsade de pointes”).

Moxifloxacina NO DEBE emplearse en pacientes con

predisposición a arritmias o en tto con antiarrítmicos

que prolonguen el QT (clases IA y III).

Efectos Adversos

Osteoarticulares (1%):

Tendinitis y ruptura de tendones: si se presenta

dolor o inflamación tendinosa (especialmente en

el tendón calcáneo), se debe suspender el tto.

En la fase preclínica se encontró erosión del

cartílago y derrames articulares en animales

inmaduros, por lo que usualmente se

hancontraindicado en <18 años. Actualmente se

acepta el uso en niños de ácido nalidíxico y

ciprofloxacina en disentería y fibrosis quística, y

de levofloxacina en TB.

Efectos Adversos

QUINOLONAS RETIRADAS DEL MERCADO:

Grepafloxacina (3era gen): arritmias

Esparfloxacina (3ra gen): fototoxicidad

Gatifloxacina (3ra gen): hipo/hiperglicemia

Trovafloxacina (4ta gen): hepatotoxicidad grave

Interacciones Medicamentosas

Se quelan con cationes (antiácidos, Al, Mg, Ca,

Fe, Zn) = biodisponibilidad quinolonas

(complejos cation-quinolona no absorbibles).

Inhiben el citocromo P450 y aumentan niveles

séricos de metilxantinas (teofilina, cafeína).

Indicaciones Clínicas

Infecciones TGU: 1a elección

ITU altas y bajas, complicadas o no (3-10 días)

Eficacia equiparable a TMP-SMZ.

Profilaxis de ITU recurrente.

Prostatitis: > 4-6 sems de tto (92% vs 67% TMP-SMZ).

ITS: no tiene actividad contra T pallidum

N. gonorrhoeae : uretritis, cervicitis, proctitis, faringitis, salpingitis. Dosis única Cipro.

Fallan vs C. trachomatis (excepto Ofloxacina)

Indicaciones Clínicas (II)

Infecciones abdominales y del TGI:

Elección en gastroenteritis bacteriana (eficacia similar al TMP-SMZ contra diarrea viajero, Shigelosis, Fiebre tifoidea y cólera).

Infecciones respiratorias:

Nuevas (3ra y 4ta gen) en ITR altas o NAC. Eficacia similar a Betalactámicos.

NO en neumonía nosocomial, excepto sospecha de Neumonía atípica

Elección para Legionella pneumophila

Cipro se emplea en exacerbaciones por P. aeruginosa en Fibrosis Quística

Indicaciones Clínicas (III)

Infecciones osteoarticulares: (Cipro)

Artritis infecciosa: sólo si sospecha BGN (post-qx).

Osteomielitis: elección contra BGN (post-tx).

Infecciones de piel y tejidos blandos: En pie diabético crónico buena alternativa

(asociadas a agentes eficaces contra CGP y

anaerobios).

Alternativa en úlceras de decúbito (asociadas a

agentes eficaces vs CGP y anaerobios).

Indicaciones Clínicas (IV)

Otros Usos:

TB multi-resistente: moxifloxacina o levofloxacina

en combinación con otros fármacos.

Neutropénico febril: pueden ser elección con Amox-clavulanato. Monoterapia fracasa.

Contacto meningococo: alternativa a rifampicina.

Meningitis por BGN: fármacos de segunda línea.

SULFONAMIDAS & PIRIMIDINAS

Carlos A. Rodríguez J. MD, MSc Departamento de Farmacología y Toxicología

Facultad de Medicina Universidad de Antioquia

INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS DE FOLATOS

Dihidropteroato sintasa

Dihidrofolato reductasa

SULFONAMIDAS

Orales absorbibles: • Sulfametoxazol • Sulfadoxina • Sulfadiazina Tópicas: • Sulfacetamida • Sulfadiazina de plata Orales no absorbibles • Sulfasalazina

Sulfametoxazol, Sulfadoxina, Sulfadiazina

• Sulfonamidas orales absorbibles, análogos del PABA.

• Inhiben le dihidropteroato sintetasa, bloqueado la síntesis de ácido fólico.

• Mecanismos de resistencia: sobreproducción de PABA, mutaciones en la DHPS

Sulfonamidas

• Tienen actividad contra Gram +, Gram -, Chlamydia, Plasmodium, Pneumocystis y Toxoplasma.

• Sistémicamente se usan sólo en combinación con inhibidores de la dihidrofolato reductasa.

Sulfonamidas

• Vida media: – Sulfametoxazol: 10-12 horas

– Sulfadiazina: 10-17 horas

– Sulfadoxina: 7-9 días

• Distribución a todos los tejidos, eliminación renal.

• Efectos adversos: molestias gastrointestinales, fiebre, brote, dermatitis exfoliativa (hasta síndrome de Stevens Johnson). Alteraciones hematológicas.

Trimetoprim y Pirimetamina

• Benzilpirimidinas, inhiben la dihidrofolato reductasa.

• Resistencia: mutaciones en la DHFR.

• Siempre combinada con sulfonamidas

• Efectos adversos: anemia megaloblástica, leucopenia, granulocitopenia (+ los efectos de las sulfonamidas en la combinación).

Trimetoprim-Sulfametoxazol

SINERGISMO!

Trimetoprim-Sulfametoxazol

• Relación en la forma farmacéutica 1:5 (160/800 mg)

• Disponible para uso oral e intravenoso.

• Relación en plasma: 1:20

• Distribución a todos los compartimientos, incluyendo LCR.

• Excreción principalmente renal.

Espectro antimicrobiano

• Trimetoprim-Sulfametoxazol:

– Staphylococcus aureus

– Enterobacterias (E. coli, Salmonella, Shigella)

– Haemophilus, Moraxella

– Nocardia asteroides

– Toxoplasma gondii

– Pneumocystis jirovecii

Usos Clínicos TMP-SMX

• Infecciones urinarias

• Infecciones gastrointestinales

• Infecciones respiratorias por Haemophilus y Moraxella (no neumococo)

• Infecciones por S. aureus, incluyendo MRSA

Usos Clínicos TMP-SMX

• Tratamiento y profilaxis de Toxoplasmosis

• Tratamiento y profilaxis de Pneumocistosis

• Nocardiosis

Usos de otras sulfas

• Sulfadoxina-pirimetamina: malaria por P. falciparum.

• Sulfasalazina: colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn (se hidroliza a sulfapiridina y ácido 5-amino salicílico).

• Sulfacetamida: blefaritis, conjuntivitis.

• Sulfadiazina de plata: quemaduras.

Fuentes

• Katzung B. Basic and clinical pharmacology. 10th edition 2007, 11th edition 2009. McGraw-Hill

• Brunton L et al (Ed). Goodman & Gilman´s the pharmacological basis of therapeutics. 11th edition 2006. McGraw-Hill

• Mandell, Bennett, Dolin (Ed). Principles and practice of infectious diseases. 7th edition 2009, Churchill Livingston.