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ASIGNATURA: ASIGNATURA: ““INMUNOLOGINMUNOLOGÍÍA E INMUNOPATOLOGA E INMUNOPATOLOGÍÍAA””LIC. ODONTOLOGLIC. ODONTOLOGÍÍAA

TEMAS 15 y 16TEMAS 15 y 16

ÓÓRGANOS LINFOIDES PRIMARIOS RGANOS LINFOIDES PRIMARIOS

CLASIFICACICLASIFICACIÓÓN DE LOS N DE LOS

LINFOCITOSLINFOCITOS

ÓRGANOS LINFOIDES

PRIMARIOS (o de producción de linfocitos)

- Médula ósea

- Timo

SECUNDARIOS (o de respuesta linfocitaria):

- Ganglios

- Bazo

- MALT

- Médula ósea

Diferenciación linfoide B

Médula ósea (adulto): Generación de linfocitos B inmunocompetentes (BCR) y

autotolerantes

Migración de los linfocitos B maduros de la MO a los órganos linfoides secundarios

Ag-independiente Ag-dependiente

Diferenciación linfoide T

Migración de los precursores linfoides T de la médula ósea al timo

Migración de los linfocitos T inmunocompetentes del timo a los

órganos linfoides secundarios

Hem

atop

oyes

isH

emat

opoy

esis

AAÑÑOS DE VIDAOS DE VIDA

NACIMIENTONACIMIENTO

11 22 33 44 55 66 77 88 9900MESES DE VIDA INTRAUTERINAMESES DE VIDA INTRAUTERINA

10 20 30 40 50 6010 20 30 40 50 60

SACOSACOVITELINOVITELINO

MMÉÉDULA DULA ÓÓSEASEA

HHÍÍGADOGADOFETALFETAL

BAZOBAZO

CARACTERCARACTERÍÍSTICAS GENERALES DE LASTICAS GENERALES DE LACCÉÉLULA MADRE HEMATOPOYLULA MADRE HEMATOPOYÉÉTICATICA

CitocinasCitocinas

DIFERENCIACIDIFERENCIACIÓÓNNDIVISIDIVISIÓÓNN

ASIMETRICAASIMETRICA

CMHCMH

CMHCMH

CMHCMH

HEMATOPOYESIS

Célula madre

Precursor linfoide

Precursor mieloide

Linfocitos BLinfocitos TCélulas NKCélulas dendríticas

(plasmocitoides)

Células eritroidesCélulas megacariocíticasNeutrófilosMonocitosCél.Dendrítica monocíticaEosinófilosBasófilosMastocitosCélula dendrítica mieloide

SCF

IL3

IL7

IL9 EPO

IL11 trombopoyetina

M-CSF

G-CSF

GM-CSF

Célula Madretotipotencial

Célula madre linfoide

CFU-GMCFU-G

CFU-MCFU-Eo

CFU-Bs

Médula ósea Sangre - tejidos

Célula madre mieloide

Gr. neutrófilo

Monocito-macrófago

Gr. eosinófilo

Gr. basófilo

LinfopoyesisLinfopoyesisPrecursor linfoide T/NK/pDC

Precursor linfoide B

Hematíes

Plaquetas

BFU-E

CFU-Mk

Diferenciación linfoide B antígeno-independiente

Las fases iniciales dependen de las células del estroma de la médula ósea

CD44

Ac. hialurónico

Célula madre / célula linfoide temprana

Célula pro-B temprana

Célula pro-B tardía

Contacto directo

Factores solubles

CITOCINAS

IL3

Diferenciación linfoideantígeno-independiente

Generación de células B y T maduras:

embrión → Adulto

Saco vitelinoHígado fetal

Médula ósea fetal

Médula óseaTimo

A lo largo de toda la vida del individuo

Prod

ucci

ón li

nfoc

itos

10 – 12 años

Relleno de los OLS Sustitución

ESTRUCTURA Y FUNCIESTRUCTURA Y FUNCIÓÓN DE N DE

LOS RECEPTORES PARA LOS RECEPTORES PARA

ANTANTÍÍGENO DE LOS GENO DE LOS

LINFOCITOSLINFOCITOS

Cada linfocitolinfocito B o TB o T está programado genéticamentepara reconocer de forma prácticamente exclusiva a

un único antígeno, mediante su receptor específico paraantígeno o receptor clonotípico

Linfocito B

BCRBCR

CD

80C

D28

TCR

HLA

-II

pépt

ido

CD

4

CPA

Linfocito T

TCRTCR

La La respuesta adaptativarespuesta adaptativa se basa en la se basa en la generacigeneracióón y mantenimiento de un n y mantenimiento de un nnúúmero mero prpráácticamente ilimitadocticamente ilimitado de LINFOCITOSde LINFOCITOS

Repertorio de linfocitos T (10Repertorio de linfocitos T (101111)) Repertorio de linfocitos B (10Repertorio de linfocitos B (101111))

TCRTCR BCRBCR

Estructura general del complejoEstructura general del complejo--receptor antigreceptor antigééniconico

1.1.-- Modulo de reconocimientoModulo de reconocimiento

2.2.-- Cadenas invariablesCadenas invariables

..-- Sitio de uniSitio de unióón al antn al antíígeno geno

..-- Reconocimiento especReconocimiento especííficofico

..-- Diferente en los distintos linfocitosDiferente en los distintos linfocitos

..-- EstabilizaciEstabilizacióón del complejo n del complejo

..-- TransmisiTransmisióón de la sen de la seññal de reconocimientoal de reconocimientoal interior de la cal interior de la céélula lula

Estructura del Estructura del

Complejo TCRComplejo TCR

1.- TCR propiamente dicho

TCRαβ (la mayoría de los linfocitos)

2.- Molécula CD3

TCRγδ

Puente disulfuro

Cola citoplasmática

Región transmembrana

Bisagra

Región constante

Región variable

Cadena α Cadena β

Hidrato de carbono

Complejo-receptor de célula T (TCR)

Módulo de reconocimiento (cadenas TCRαβ o TCRγδ)

Estructura tridimensional del TCRαβ

Región constante

Región variable CDR1 y CDR2 cadena αCDR1 y CDR2 cadena βCDR3 cadena αCDR3 cadena β

HLA clase I

Péptido

Contorno del TCR al sitio de unión al antígeno (línea negra)

TCRαβ(módulo de reconocimiento)

βα

Reconocimiento de antígenos mediante el TCR: Concepto de restricción por HLA

Célula T Célula T Célula T

CPA CPA CPA

ReconocimientoReconocimiento No reconocimientoNo reconocimiento No reconocimientoNo reconocimiento

Estructura del Estructura del

Complejo TCRComplejo TCR

1.- TCR propiamente dicho

TCRαβ (la mayoría de los linfocitos)

2.- Molécula CD3

TCRγδ

CD3γCD3δCD3ε

CD3ζCD3ζ

Estabilización del complejo

Transmisión de la señal

Immuno-receptor tyrosine-based

activation motifs*

* Secuencias de activación con tirosinas

Reconocimiento de antígenos por los linfocitos T

Los linfocitos T reconocen antígenos valiéndose de alguno de los siguiente complejos de membrana (complejo- receptor TCR):

.- TCRγδ/CD3γ/CD3δ/CD3ε/CD3ζ/CD3ζ

.- TCRαβ/CD3γ/CD3δ/CD3ε/CD3ζ/CD3ζ

…pero el TCR tiene una afinidad muy baja por su antígeno

¿¿CCóómo es posible que empleando receptores de tan baja mo es posible que empleando receptores de tan baja afinidad, las cafinidad, las céélulas T sean tan sensibles?lulas T sean tan sensibles?

1.- Mecanismo de internanización del receptor y activación “en serie”

2.- Existencia de moléculas correceptoras (CD4 y CD8)

3.- Co-estimulación mediada por moléculas co-estimuladoras

4.- Modulación de adhesión

El TCR no trabaja sólo

Papel de los correceptores del linfocito T

HLA-I

CD8

LINFOCITO T CD8+

TCR

HLA-II

CD4

LINFOCITO T CD4+

TCR

1.- Unión cooperativa con HLA: la afinidad “efectiva” es mayor2.- Cascada de transducción a través de CD3 COLABORACIÓN EN

Papel de las moléculas co-estimuladoras del linfocito T

Señales específica y coestimuladora

ActivaciActivacióón n de la célula T

1.- Moléculas de membrana:

2.- Moléculas solubles:

CD28CD154

Citocinas inflamatorias

Papel de las moléculas de adhesión en la fase de reconocimiento del linfocito T

Cuando el receptor señaliza, parte de la cascada de señalización afecta a las moléculas de adhesión que lo rodean →migración para conseguir una adhesión más fuerte →

Señalización permanente

Linfocito T CD4+ Linfocito T CD4+ virgenvirgen

CD40CD40HLA IIHLA II

PPééptidoptidoTCRTCR

CD80/86CD80/86

CCéélula lula presentadora presentadora de antde antíígenogeno

Antígeno exógeno

Procesamiento

CD28CD28

CD154 (CD40L)CD154 (CD40L)

CD4CD4

CD2CD2

CD45CD45IntegrinaIntegrina

CD3CD3Linfocito T CD4+ Linfocito T CD4+

virgenvirgen

CD40CD40

HLA IIHLA IIPPééptidoptido

TCRTCRCD80/86CD80/86

CCéélula lula presentadora de presentadora de

antantíígenogeno

CD4CD4

CD2CD2

CD45CD45

IntegrinaIntegrina

CD154CD154

CD28CD28CD58CD58

Papel de las moléculas de adhesión en la fase de reconocimiento del linfocito T

Cuando el receptor señaliza, parte de la cascada de señalización afecta a las moléculas de adhesión que lo rodean →migración para conseguir una adhesión más fuerte →

Señalización permanente

Linfocito T CD4+Linfocito T CD4+

CD40CD40HLA IIHLA II

PPééptidoptido

TCRTCR

CD80/86CD80/86

CD4CD4CD2CD2 CD45CD45IntegrinaIntegrina

((CD11aCD11a/CD18)/CD18)CD154CD154CD28CD28

CD58CD58 CD22CD22CD54CD54

IntegrinaIntegrina((CD11aCD11a/CD18)/CD18)

CD54CD54CCéélula presentadora de antlula presentadora de antíígenogeno

CD3CD3

Papel de las moléculas de adhesión en la fase de reconocimiento del linfocito T

SUBPOBLACIONES MAYORITARIAS DECÉLULAS T TCRαβ+ y TCRγδ+

SUBTIPO DE CÉLULA T CARACTERÍSTICA

TCRγδ+ PrecocesEscaso repertorioDiversidad de uniónPeriféricosCitotóxicos

TCRαβ+ TardíosRepertorio amplioMono/oligoespecíficosCentralesFunciones diversas

POBLACIONES DE LINFOCITOS T

Células T TCRγδ+ CD4-/CD8-a+d L. citotóxico

Células T TCRαβ+ CD4-/CD8- L. citotóxicoCD4+/CD8- L. cooperadorCD4+/CD8+ L. citotóxicoCD4-/CD8+ L. citotóxico

Línea SubclasificaciónFenotípica Funcional

Poblaciones de cPoblaciones de céélulas T lulas T productoras de productoras de citocinascitocinas

Célula TH1

Célula THpen

proliferación

Célula TH2

IL2 IL2-R

TH0TH0

IL2, IFNγ, TGFβ, TNFβ

IL4, IL5, IL10, IL13

Respuesta celular

Respuesta humoral

DiferenciaciDiferenciacióón (polarizacin (polarizacióón) hacia una n) hacia una ccéélula efectora T CD4+ TH1lula efectora T CD4+ TH1

Naturaleza del microorganismo: Naturaleza del microorganismo: PatPatóógeno intracelulargeno intracelular

CitocinasCitocinas producidas por la CPA: producidas por la CPA: IFNIFNγγIL12IL12IL18IL18IL27IL27

TH0

TH1IFNγ

IFNγIL2

Respuesta celular

Linfocito T citotóxico

Célula NK

Macrófago activado

Macrófago

DiferenciaciDiferenciacióón (polarizacin (polarizacióón) hacia una n) hacia una ccéélula efectora T CD4+ TH2lula efectora T CD4+ TH2

Naturaleza del microorganismo: Naturaleza del microorganismo: PatPatóógeno extracelulargeno extracelular

CitocinasCitocinas producidas por la CPA: producidas por la CPA: IL4IL4CCL17CCL17CCL22CCL22

TH0

TH2IL4

IL5

Respuesta “humoral”

Linfocito B

Eosinófilo

Célula plasmática

Activación del eosinófilo

Estados funcionales de los linfocitos T CD4+ y CD8+

CD45RACD45RA

CCR7CCR7

Naïve

TCMTCM

TEMTEM TEMRATEMRA

CCéélulas TCD8lulas TCD8++

CCéélulas TCD4lulas TCD4++

Características fenotípicas y funcionales

TCM:TCM: ccéélulas T de memoria centrallulas T de memoria centralTEM:TEM: ccéélulas T de memoria periflulas T de memoria perifééricaricaTEMRA:TEMRA: ccéélulas T terminalmente diferenciadas lulas T terminalmente diferenciadas

POBLACIONES DE LINFOCITOS T

Células T TCRγδ+ CD4-/CD8-a+d L. citotóxico

Células T TCRαβ+ CD4-/CD8- L. citotóxicoCD4+/CD8- L. cooperadorCD4+/CD8+ L. citotóxicoCD4-/CD8+ L. citotóxico

Célula virgen Célula de memoria Célula efectoraCD45RA+ CD45RA- CD45RA- CD45RA+CD45RO- CD45RO+ CD45RO+ CD45RO-CCR7+ CCR7+ CCR7- CCR7-

Línea SubclasificaciónFenotipica Funcional

RESPUESTA TNORMAL

Célula T activada

CD80 CD28

TCRHLA-IIpéptido

CD4

CPA

CD80 CD28

TCRHLA-IIpéptido

CD4

CPA

Célula T reguladoraIL10

TGF-β

No activación

CD80 CD152

TCRHLA-IIpéptido

CD4

CPA

Célula T reguladora

CD28

TCR

CD4

No activación

Cels. T CD4+reguladoras tipo I(Tr1) PERIFERIA

Cels. T reguladorasCD4+/CD25+/Foxp3+TIMOCELU

LAS

T RE

GULA

DORA

SMecanismos de inducciMecanismos de induccióón de tolerancia T perifn de tolerancia T periféérica: rica:

CCÉÉLULAS T REGULADORAS LULAS T REGULADORAS

Célula T

Célula T

Estructura general del complejoEstructura general del complejo--receptor antigreceptor antigéénico Bnico B

1.1.-- Modulo de reconocimientoModulo de reconocimiento

2.2.-- Cadenas invariablesCadenas invariables

..-- Sitio de uniSitio de unióón al antn al antíígeno geno

..-- Reconocimiento especReconocimiento especííficofico

..-- Diferente en los distintos linfocitosDiferente en los distintos linfocitos

..-- EstabilizaciEstabilizacióón del complejo n del complejo

..-- TransmisiTransmisióón de la sen de la seññal de reconocimientoal de reconocimientoal interior de la cal interior de la céélula lula

Estructura del Estructura del

Complejo BCRComplejo BCR

1.- BCR propiamente dicho

2.- Molécula CD79

Molécula de Ig

CD79a o α: varía en cada isotipo de IgCD79b o β: común a todas las Ig ITAM

Immuno-receptor tyrosine-based

activation motifs

Estructura bioquEstructura bioquíímica de las mica de las IgsIgs: : Zona variableZona variable

Regiones CDR

CD79

sIg

COMPLEJO BCR

…pero el BCR no trabaja sólo

1.- Correceptores del BCR y otras

moléculas señalizadoras

2.- Moléculas co-estimuladoras B

Complejo correceptorde la célula B

El BCR no trabaja sóloMolécula señalizadora

CD45

Actividad tirosin-fosfatasa

El BCR no trabaja sólo

Moléculas co-estimuladoras

CD40CD80/CD86HLA-IIReceptores citocinas

CD40L (CD154)CD28CD4Citocinas Th2

FUNCIONES DE LOS LINFOCITOS B

RECONOCIMIENTO DE ANTÍGENO

CÉLULA PRESENTADORA DE ANTÍGENOS

- Presenta Ag a célula T

CÉLULA PRODUCTORA DE ANTICUERPOS:

- Diferenciación a célula plasmática

BB

Funciones de los receptores antigénicos

1.- Reconocimiento específico

2.- Transmisión de señal: insuficiente

ACTIVACIÓN

+ segunda señal inmunológica

Además en el linfocito B: fagocitosis mediada por BCR

SUBPOBLACIONES DE LINFOCITOS B

CG: Centro germinal

Célula B inmadura

IgM

Célula B madura

IgMIgD

Célula B postCG

IgA o IgE o IgG

SUBPOBLACIONES DE CELULAS B

Linfocito B inmaduro/”naive”(CD10+, sIgM+,CD38++, CD20++, CD27-)

Linfocito B maduro/”naive”(CD10-, sIgM+, sIgD+, CD38+, CD20++, CD27-)

Linfocito B maduro de memoria(CD10-, sIgG+*, CD38d, CD20++, CD27+)

Linfocito B maduro de memoria(CD10-, sIgM+, CD38d, CD20++, CD27+)

Linfoplasmocito(CD10-, sIgG+, cIgG+, CD38++, CD20+, CD27+)

Linfoplasmocito(CD10-, sIgM+, cIgM+, CD38++, CD20+, CD27+)

Célula plasmática(CD10-, sIg-, cIgG+, CD38++, CD20-, CD27+)

Célula plasmática(CD10-, sIg-, cIgM+, CD38++, CD20-, CD27+)

*IgG o IgA o IgE

www.usal.es/www.usal.es/~dermed/asignaturas.htm~dermed/asignaturas.htm

Segundo Segundo CursoCursoInmunologInmunologííaa e e InmunopatologInmunopatologííaa

TemasTemas 15 y 16. 15 y 16. ÓÓrganosrganos linfoideslinfoides primariosprimarios..ClasificaciClasificacióónn de los de los linfocitoslinfocitos