procesamiento mhc

Las moléculas de histocompatibilidad constituyen un

sistema de transporte de antígenos desde el interior

celular hasta la superficie celular donde son

presentados y reconocidos por los linfocitos T

1. Son necesarias para presentación antigénica

por APCs y el reconocimiento antigénico por

linfocitos T

2. Determinan la histocompatibilidad. Las

moléculas de histocompatibilidad son las

principales dianas moleculares de las

reacciones de rechazo de órganos, patologías

autoinmunitarias y alergicas

Dos tipos:Moléculas MHC clase IMoléculas MHC clase I Linfocitos T

CD8+CD8+Moléculas MHC clase IIMoléculas MHC clase II Linfocitos T

CD4+CD4+

Moléculas clase I están expresadas en todas las células nucleadas.

Moléculas clase II se expresan en células en células especializadas presentadoras de antígenoespecializadas presentadoras de antígeno: células dendríticas, macrófagos, linfocitos B, células endoteliales y tímicas.

Epidemiología Genética De La Artritis Reumatoide: ¿Qué Esperar De América Latina? Angélica María Delgado-Vega , Javier Martín, Julio Epidemiología Genética De La Artritis Reumatoide: ¿Qué Esperar De América Latina? Angélica María Delgado-Vega , Javier Martín, Julio Granados , Juan Manuel Anaya .Biomedica 2006;26:562-84Granados , Juan Manuel Anaya .Biomedica 2006;26:562-84

SON DIMEROS TRANSMENBRANARIOS QUE TRANSPORTAN PEPTIDOS AL CITOSOL

PEPTIDOS QUE HACEN PARTE DE LAS INMUNOPROTEOSOMAS.

MHC Clase I

Sitio de unión a

CD8

Sitio de unión a

CD8

MHC Clase II

Sitio de unión a CD4

Existen al menos dos vías diferentes en este procesamiento alterno de las moléculas del MHC I: una TAP dependiente o TAP dependiente o procesamiento alterno citoplasmático del MHC I procesamiento alterno citoplasmático del MHC I y la otra TAP independiente TAP independiente o o procesamiento alterno vacuolar del procesamiento alterno vacuolar del MHC I. MHC I.

Bibliografía •  Abbas, Abul K. Lichtman, Andrew. Cellular and Molecular Immunology . 5 ed. Editorial Saunders •  Cotran, Kumar, Collins. Robins Patologia Estructural y Funcional . 6 ed. Editorial McGraw Hill interamericana. •  Subtle Conformational Changes Induces in Major Histocompatibility Complex Class II Molecules by Binding Peptides . PNAS   95:10094-10099. 1998. •  Delivery of Exogenous Protein Antigens to Major Histocompatibility Complex Class I Pathway in Cytosol . The Journal of Infectious Disease 185:244-51. 2002. •  Recycling MHC Class I Molecules and Endosomal Pepetide Loading. PNAS 96:10326-10331. 1999. •  Early Phagosomes in Dendritic Cell Form a Cellular Compartment Sufficient for Cross Presentation of Exogenous Antigens . PNAS 100:12889-12894. 2003. •  Processing of Exogenous Antigens for Presentation By Class I MHC Molecules Involve Post-Golgi Peptide Exchange Influenced By Peptide-MHC Complex Stability and Acidic pH. The Journal of Immunology 167:1274-1282. 2001 •  An in vitro Study of the Dynamic features of the Major Histocompatibility Complex Class I Complex Relevant to Its Role as a Versatile Peptide-Receptive Molecule. PNAS 94:13826-13831. 1997.

TAP dependiente o procesamiento alterno TAP dependiente o procesamiento alterno citoplasmático del MHC Icitoplasmático del MHC I

se ha observado que de alguna manera no descripta aun, los péptidos exógenos ubicados en los endosomas, pueden “escaparse” de estos e ingresar al citosol.

Bibliografía •  Abbas, Abul K. Lichtman, Andrew. Cellular and Molecular Immunology . 5 ed. Editorial Saunders •  Cotran, Kumar, Collins. Robins Patologia Estructural y Funcional . 6 ed. Editorial McGraw Hill interamericana. •  Subtle Conformational Changes Induces in Major Histocompatibility Complex Class II Molecules by Binding Peptides . PNAS   95:10094-10099. 1998. •  Delivery of Exogenous Protein Antigens to Major Histocompatibility Complex Class I Pathway in Cytosol . The Journal of Infectious Disease 185:244-51. 2002. •  Recycling MHC Class I Molecules and Endosomal Pepetide Loading. PNAS 96:10326-10331. 1999. •  Early Phagosomes in Dendritic Cell Form a Cellular Compartment Sufficient for Cross Presentation of Exogenous Antigens . PNAS 100:12889-12894. 2003. •  Processing of Exogenous Antigens for Presentation By Class I MHC Molecules Involve Post-Golgi Peptide Exchange Influenced By Peptide-MHC Complex Stability and Acidic pH. The Journal of Immunology 167:1274-1282. 2001 •  An in vitro Study of the Dynamic features of the Major Histocompatibility Complex Class I Complex Relevant to Its Role as a Versatile Peptide-Receptive Molecule. PNAS 94:13826-13831. 1997.

TAP independiente o procesamiento TAP independiente o procesamiento alterno vacuolar del MHC I.alterno vacuolar del MHC I.

La segunda vía involucra un mecanismo de procesamiento La segunda vía involucra un mecanismo de procesamiento del antígeno exógeno en compartimientos vacuolares, sin del antígeno exógeno en compartimientos vacuolares, sin que el péptido ingrese al citosol. Este mecanismo sugiere que el péptido ingrese al citosol. Este mecanismo sugiere la unión del péptido a las moléculas del MHC I luego de la unión del péptido a las moléculas del MHC I luego de que estas hayan abandonada el complejo de Golgi. En esta que estas hayan abandonada el complejo de Golgi. En esta vía el péptido exógeno presumiblemente proviene de un vía el péptido exógeno presumiblemente proviene de un endosoma o un lisosoma. endosoma o un lisosoma.

Bibliografía •  Abbas, Abul K. Lichtman, Andrew. Cellular and Molecular Immunology . 5 ed. Editorial Saunders •  Cotran, Kumar, Collins. Robins Patologia Estructural y Funcional . 6 ed. Editorial McGraw Hill interamericana. •  Subtle Conformational Changes Induces in Major Histocompatibility Complex Class II Molecules by Binding Peptides . PNAS   95:10094-10099. 1998. •  Delivery of Exogenous Protein Antigens to Major Histocompatibility Complex Class I Pathway in Cytosol . The Journal of Infectious Disease 185:244-51. 2002. •  Recycling MHC Class I Molecules and Endosomal Pepetide Loading. PNAS 96:10326-10331. 1999. •  Early Phagosomes in Dendritic Cell Form a Cellular Compartment Sufficient for Cross Presentation of Exogenous Antigens . PNAS 100:12889-12894. 2003. •  Processing of Exogenous Antigens for Presentation By Class I MHC Molecules Involve Post-Golgi Peptide Exchange Influenced By Peptide-MHC Complex Stability and Acidic pH. The Journal of Immunology 167:1274-1282. 2001 •  An in vitro Study of the Dynamic features of the Major Histocompatibility Complex Class I Complex Relevant to Its Role as a Versatile Peptide-Receptive Molecule. PNAS 94:13826-13831. 1997.

Vía cruzadaVía cruzadaVía endógenaVía endógena

Vía exógenaVía exógena

Epidemiología Genética De La Artritis Reumatoide: ¿Qué Esperar De América Latina? Angélica María Delgado-Vega , Javier Martín, Julio Epidemiología Genética De La Artritis Reumatoide: ¿Qué Esperar De América Latina? Angélica María Delgado-Vega , Javier Martín, Julio Granados , Juan Manuel Anaya .Biomedica 2006;26:562-84Granados , Juan Manuel Anaya .Biomedica 2006;26:562-84

THE SHARED EPITOPE AND SEVERITY OF RHEUMATOID ARTHRITISTHE SHARED EPITOPE AND SEVERITY OF RHEUMATOID ARTHRITISJennifer D. Gorman, MD, and Lindsey A. Criswell, MD, MPHJennifer D. Gorman, MD, and Lindsey A. Criswell, MD, MPH

THE SHARED EPITOPE AND SEVERITY OF RHEUMATOID ARTHRITISTHE SHARED EPITOPE AND SEVERITY OF RHEUMATOID ARTHRITISJennifer D. Gorman, MD, and Lindsey A. Criswell, MD, MPHJennifer D. Gorman, MD, and Lindsey A. Criswell, MD, MPH

THE SHARED EPITOPE AND SEVERITY OF RHEUMATOID ARTHRITISTHE SHARED EPITOPE AND SEVERITY OF RHEUMATOID ARTHRITISJennifer D. Gorman, MD, and Lindsey A. Criswell, MD, MPHJennifer D. Gorman, MD, and Lindsey A. Criswell, MD, MPH

Genes Y Artritis Reumatoidea. Genes Y Artritis Reumatoidea. Dr. JUAN MANUEL ANAYA, MD. Jefe, Unidad de Reumatología, Dr. JUAN MANUEL ANAYA, MD. Jefe, Unidad de Reumatología, CorporaciónCorporación para Investigaciones Biológicas (CIB), Medellín, Colombia para Investigaciones Biológicas (CIB), Medellín, Colombia

THE SHARED EPITOPE AND SEVERITY OF RHEUMATOID ARTHRITISTHE SHARED EPITOPE AND SEVERITY OF RHEUMATOID ARTHRITISJennifer D. Gorman, MD, and Lindsey A. Criswell, MD, MPHJennifer D. Gorman, MD, and Lindsey A. Criswell, MD, MPH

ES CUANDO LOS LOCI SE TRANSMITEN JUNTOS MAS DE LO ESPERADO POR EL AZAR DURANTE LA MEIOSIS.

A1A1

B2B2

ALELOSILVESTRE ALELO MUTADO

RECOMBINACION

MEIOTICA

A2A2

B1B1

ALELO

MUTADO

THE SHARED EPITOPE AND SEVERITY OF RHEUMATOID ARTHRITISTHE SHARED EPITOPE AND SEVERITY OF RHEUMATOID ARTHRITISJennifer D. Gorman, MD, and Lindsey A. Criswell, MD, MPHJennifer D. Gorman, MD, and Lindsey A. Criswell, MD, MPH

ARJ (P)ASOCIACION.HAPLOTIPO CONTROL JRA OR

HLA-DRB1 ALLELOS AND HLA-DRB1 SHARED EPITOPES ARE MARKERS FOR JUVENILE RHEUMATOID ARTHRITIS SUBGROUPS IN COLOMBIAN MESTIZOS.

ALELOS

ARJ (P)PAUCIARTICULAR(S)

ARJ (P)ARJ (P)ARJ (P)

SISTEMICA (S)PAUCIARTICULAR(S)

SISTEMICA (S)

13,6

0,123,458,64

0,170,080,1758,64

3/130(0.02)10/32(0.31)9/52(0.17)

1/130(0.007)8/52(0,15)10/32(0.31)

2/130(0.01)

1/130(0.007)11/130(0.007)

11/130(0.8)1/130(0.007)12/130(0.09)

16/130(0.12)1/130(0.007)2/130(0.01)HLA-DRB1*1104

HLA-DRB1*1402HLA-DRB1*1501HLA-DQB1*0602HLA-DRB1*1602

HLA-DRB1*1402, HLA-DQB1*0301HLA-DRB1*1104, HLA-DQB1*0301HLA-DRB1*1602, HLA-DQB1*0301

0,0811/130(0.08) 1/130(0.007)HLA-DRB1*1501, HLA-DQB1*06029/130(0.07)

Cada alelo (I) sólo presenta determinados Cada alelo (I) sólo presenta determinados péptidos péptidos El repertorio de péptidos presentados por una célula depende de la colección de El repertorio de péptidos presentados por una célula depende de la colección de moléculas de histocompatibilidad en la célula presentadora moléculas de histocompatibilidad en la célula presentadora

Cell, Vol. 122, 247–260, July 29, 2005, Copyright ©2005 by Elsevier Inc. DOI Cell, Vol. 122, 247–260, July 29, 2005, Copyright ©2005 by Elsevier Inc. DOI 10.1016/j.cell.2005.05.01310.1016/j.cell.2005.05.013How the T Cell Repertoire Becomes How the T Cell Repertoire Becomes Peptide and MHC Specific.Peptide and MHC Specific.

Tienen reordenados los genes del TCRTienen reordenados los genes del TCR Reconocimiento: Son importantes porque reconocen Reconocimiento: Son importantes porque reconocen

antígenos provenientes del espacio intracelularantígenos provenientes del espacio intracelular Acciones:Acciones:1.1. Coordinan respuestas de células B y accesorias Coordinan respuestas de células B y accesorias 2.2. Eliminan células infectadas y tumoralesEliminan células infectadas y tumorales

SS SS

SS SS

--SS--SS--

VV

CC

VV

CC

TCRTCRVaría de clon a clon.Varía de clon a clon.

Reconoce el complejo formado por el antígeno Reconoce el complejo formado por el antígeno y la molécula de histocompatibilidady la molécula de histocompatibilidad

Dominios variablesDominios variables

Dominios constantesDominios constantes

--hélicehélice anfipáticaanfipática

La parejaLa pareja TCRTCR : presente en el: presente en el95% de los linfocitos de sangre periférica.95% de los linfocitos de sangre periférica.La parejaLa pareja TCRTCR : presente en el: presente en el

5% de los linfocitos de sangre periférica5% de los linfocitos de sangre periféricaSon moléculas diferentes la parejaSon moléculas diferentes la pareja TCRTCRy el CD3y el CD3o el CD3o el CD3

SS SS

SS SS

--SS--SS--

VV

CC

VV

CC

El TCR necesita estar asociadoEl TCR necesita estar asociadocon las proteínas CD3 para su con las proteínas CD3 para su ensamblaje, transporte y ensamblaje, transporte y expresión en superficieexpresión en superficieActúan como tres módulos deActúan como tres módulos detransduccióntransducción de señal paralela delde señal paralela delTCRTCR

TCR/CD3TCR/CD3TCR/CD3TCR/CD3Las parejas CD3Las parejas CD3Las parejas CD3Las parejas CD3 CD3CD3CD3CD3yyyy

Secuencia ITAM (Secuencia ITAM ( ImmunoreceptorImmunoreceptorTyrosine Based Activation MotifsTyrosine Based Activation Motifs ))con dominios SH2, responsables delcon dominios SH2, responsables delacoplamientoacoplamiento intracelularintracelular de PTKde PTK

Antígenos presentados en la superficie de células propias: fragmentos de péptidos transportados por proteínas transportadoras especializadas en la presentación antigénica

Provienen del interior celular o han sido internalizados desde el fluido extracelular

MODIFICACIÓN DE SITIOS DE ANCLAJE

MODIFICACIÓN DESITIOS DE

RECONOCIMIENTO

PÉPTIDOSANTAGONISTAS

CD4CD8

Are other protein tyrosine Are other protein tyrosine phosphatases than PTPN22. phosphatases than PTPN22.

associated with autoimmunity?. associated with autoimmunity?. Tomas Mustelin. Seminars in Tomas Mustelin. Seminars in

Immunology 18 (2006)Immunology 18 (2006) 254–260 254–260

ALTERACIÓN EN LOS COMPONENTES DE ENSAMBLAJEDEL MHC POR LAS CÉLULAS TUMORALES

Pulmón

Próstata, Melanoma,Pulmón, Carcinoma Renal

Melanoma, Cáncer de Mamas