priruČnik protokola sistemske terapije za … · 2020. 4. 6. · • postoperativna terapija za...
Post on 17-Feb-2021
4 Views
Preview:
TRANSCRIPT
-
PRIRUČNIK PROTOKOLA
SISTEMSKE TERAPIJE ZA
GINEKOLOŠKE MALIGNITETE
-
Sadržaj:
• Autori - radna grupa UGOS i UMOS: 4
• Predgovor 4
• Karcinom grlića materice, vulve, vagine 5
• Tumori tela materice karcinom endometrijuma 6
• Sarkomi tela materice 7
• Tumori jajnika 8
• Adjuvantna terapija za rani karcinom 9
• Postoperativna terapija za uznapredovali karcinom jajnika 11
• Rekurentni karcinom jajnika 12
• Platina senzitivni karcinom jajnika 13
• Platina rezistentni/refraktarni 14
• Ne-epitelijalni karcinom jajnika 14
- Bep protokol 16
- Ep protokol 16
• Appendix 1. 21
• Appendix 2. 22
-
4
PRIRUČNIK PROTOKOLA SISTEMSKE TERAPIJE ZA GINEKOLOŠKE MALIGNITETE
Primena citostatika i bioloških lekova prema Listi lekova odobrenih od RFZO
Autori - radna grupa UGOS i UMOS:
- prof. dr sci. med. Aljoša Mandić, Institut za onkologiju Vojvodine- prim. dr sci. med. Ljiljana Stamatović, Institut za onkologiju i radiologiju Srbije- prim. dr sci. med. Marijana Milović-Kovačević, Institut za onkologiju
i radiologiju Srbije
- prim. mr sci. med. Suzana Vasović, Institut za onkologiju i radiologiju Srbije- dr sci. med. Jasmina Nedović, Klinički centar Kragujevac- mr sci. med. Ilinka Todorovska, Klinički centar Niš
Predgovor
Poštovani,
Udruženja ginekologa onkologa i medikalnih onkologa Srbije, UGOS i UMOS, izradom ovog priručnika žele da pomognu zdravstvenim centrima u Srbiji koji se bave sistemskim lečenjem ginekoloških maligniteta da na jednom mestu, objedi-njeno, dobiju informacije o tome šta je trenutno moguće primeniti u našim usta-novama u odnosu na pozitivnu Listu lekova za ovu oblast od strane RFZO-a.
U ovom Priručniku se neće predstavljati suportivna i antiemetska terapija tj. pre-medikacija za pojedine protokole budući da je to standardizovana i opšte pozna-ta terapija za interniste onkologe.
Ovaj Priručnik ne predstavlja Vodič niti Preporuku za lečenje ginekoloških ma-ligniteta jer postoje Nacionalni i Evropski vodiči koji se mogu pronaći na web sajtovima Ministarstva zdravlja Republike Srbije i ESMO/ESGO zvaničnim web sajtovima.
-
Priručnik protokola sistemske terapije za ginekološke malignitete
5
KARCINOM GRLIĆA MATERICE, VULVE, VAGINE
Metastatska bolest, prva linija:
Citostatik Doza IntervalCisplatin 50-100 mg/m2 D1
Interval na 21 dan
ILI
Citostatik Doza IntervalCisplatin 70 mg/m2 D1
Ifosfamid 1,5 g/m2 D1-3
Interval na 21 dan
Napomena: Vulva / vagina
Citostatik Doza IntervalCisplatin 100 mg/m2 D1
5-FU 1000 mg/m2 D1-5
Interval na 21 dan
Neuroendokrini karcinom grlića materice:
1.
Citostatik Doza IntervalCisplatin 50 mg/m2 D1
Etoposid 100 mg/m2 D1-3
Interval na 21 dan
-
6
Priručnik protokola sistemske terapije za ginekološke malignitete
TUMORI TELA MATERICEKARCINOM ENDOMETRIJUMA
Sistemska hemioterapija prva linija ili primena sistemske hemioterapije 3-4 ciklusa u sekvenci sa RT, ako je u pitanju III stadijum ili II stadijum visokog rizika
Napomena: Endometrioidni / Clear cell
Citostatik Doza IntervalCisplatin 60 mg/m2 D1
Doxorubicin 60 mg/m2 D1
Interval na 21 dan
Rekurentna bolest
1.
Citostatik Doza IntervalCisplatin 60 mg/m2 D1
Interval na 21 dan
2.
Citostatik Doza IntervalCarboplatin 5-6 AUC D1
Interval na 21 dan
3. Hormonska terapija
Globalni vodiči predviđaju primenu hormonske terapije: tamoksifen, gestagene ili inhibitore aromataze za metastatski/rekurentni karcinom tela materice. U ovom momentu navedeni terapijski režimi nisu na pozitivnoj listi RFZO za navedene indikacije.
-
Priručnik protokola sistemske terapije za ginekološke malignitete
7
SARKOMI TELA MATERICE
LEIOMIOSARKOM
Citostatik Doza IntervalDoxorubicin 60-75 mg/m2 D1
Interval na 21 dan
KARCINOSARKOM1.
Citostatik Doza IntervalCisplatin 20 mg/m2 D1-4
Ifosfamid 1,5 g/m2 D1-4
Interval na 21 dan
2.
Citostatik Doza IntervalCisplatin 60 mg/m2 D1
Doxorubicin 60 mg/m2 D1
Interval na 21 dan
3.
Citostatik Doza IntervalIfosfamid 1,5 g/m2 D1-5
Interval 21 dan
4.
Citostatik Doza IntervalDakarbazin 1,2 g/m2 D1
Interval 21 dan
-
8
Priručnik protokola sistemske terapije za ginekološke malignitete
TUMORI JAJNIKA
EPITELIJALNI KARCINOM JAJNIKA
Napomena: U lečenju ranog karcinoma jajnika I-IIA indikovana je adjuvantna he-mioterapija, osim kod kompletno stadiranih pacijentkinja sa:
- Low grade serozni FIGO: IA- Grade 1 i 2 endometrioidni FIGO: IA- Grade 1 i 2 mucinozni FIGO: IA (ekspanzilna invazija-nedestruktivna invazija
strome)
Mucinozni karcinomi koji poseduju nedestruktivnu invaziju strome imaju značajno niži rizik od metastaziranja u odnosu na mucinozne tumore koji pokazuju osobine infiltrativne invazije.
Nejasna je korist adjuvantne hemioterapije kod pacijentkinja kompletno stadiranih:
- Clear cell IA i FIGO: IB/C- Grade1 i 2 endometrioidni FIGO: IB/C- Low grade serozni FIGO: IB/C- Grade 1 i 2 mucinozni FIGO: IC (nedestruktivna invazija strome)- Mucinozni FIGO IA (infiltrativna invazija)
-
Priručnik protokola sistemske terapije za ginekološke malignitete
9
ADJUVANTNA TERAPIJA ZA RANI KARCINOM1.
Citostatik Doza IntervalCarboplatin 5-6 AUC D1
Interval na 21 dan; 6 ciklusa
2.
Citostatik Doza IntervalCarboplatin 5-6 AUC D1
Paclitaxel 175 mg/m2 D1
Interval na 21 dan; Napomena: minimum 3 ciklusa. U slučaju high grade sero-znog karcinoma ili stadijuma IC bilo kog histološkog tipa, 6 ciklusa je obavezno.
Šematski prikaz indikacija za adjuvantnu terapiju kod ranog epitelijalnog karcino-ma jajnika:
Shema 1. 1
* Smatra se da adjuvantna hemioterapija nije potrebna, samo kod pacijentkinja koje su kompletno hirurški stadirane
ENDOMETRIOIDNI HISTOLOŠKI TIP
Stadijum IB/IC1 Stadijum IC2-3
Adjuvantna hemioterapija
Adjuvantna hemioterapija
Adjuvantna hemioterapija
(opciono*)
Adjuvantna hemioterapija
Stadijum IIAStadijum IA*
Gradus 1-2 Gradus 3
Bez adjuvantne hemioterapije
Adjuvantna hemioterapija
Gradus 1-2 Gradus 3
-
10
Priručnik protokola sistemske terapije za ginekološke malignitete
Shema 2. 1
* Razmotriti nedavanje adjuvantne hemioterapije samo za pacijentkinje koje su komplet-no hirurški stadirane
** Opciono hemioterapija za stadijum IA mucinoznog infiltrativnog karcinoma
Shema 3. 1
* Razmotriti nedavanje adjuvantne hemioterapije samo za pacijentkinje koje su komplet-no hirurški stadirane.
MUCINOZNI TIP
Stadijum IB/C1 Stadijum IC2-3
Adjuvantna hemioterapija
(opciono*)
Adjuvantna hemioterapija
(opciono*)
Adjuvantna hemioterapija
Stadijum IIAStadijum IA
Ekspanzivna Gradus 1-2
Ekspanzivna Gradus 1-2
Infiltrativna
Infiltrativna** Bez adjuvantne
hemioterapije
Adjuvantna hemioterapija
Adjuvantna hemioterapija
SVETLOĆELIJSKI HISTOLOŠKI TIP
Stadijum IB/C1
Adjuvantna hemioterapija
(opciono*)
Stadijum IC2-3
Adjuvantna hemioterapija
Adjuvantna hemioterapija
Stadijum IIA
Adjuvantna hemioterapija
(opciono*)
Stadijum IA
-
Priručnik protokola sistemske terapije za ginekološke malignitete
11
Shema 4. 1
* Razmotriti nedavanje adjuvantne hemioterapije samo za pacijentkinje koje su komplet-no hirurški stadirane
POSTOPERATIVNA TERAPIJA ZA UZNAPREDOVALI KARCINOM JAJNIKA1.
Citostatik Doza IntervalCarboplatin 5-6 AUC D1
Paclitaxel 175 mg/m2 D1
Interval na 21 dan; 6 ciklusa
2.
Citostatik Doza IntervalCarboplatin 5-6 AUC D1
Paclitaxel 175 mg/m2 D1
Bevacizumab 7,5 mg/kg D1
Interval na 21 dan; 6 ciklusa
Napomena: Indikacija za administraciju bevacizumaba u adjuvantnoj terapiji i terapiji održavanja prema registraciji:
SEROZNI HISTOLOŠKI TIP
Stadijum IB/C1 Stadijum IC2-3
Adjuvantna hemioterapija
Adjuvantna hemioterapija
Adjuvantna hemioterapija
Adjuvantna hemioterapija
(opciono*)
Adjuvantna hemioterapija
(opciono*)
Stadijum IA
Low grade High grade
Bez adjuvantne hemioterapije
Adjuvantna hemioterapija
Low grade Low gradeHigh grade High grade
Stadijum IIA
1. N. Colombo i saradnici Int J Gynecol Cancer 2019;29:728–760.
-
12
Priručnik protokola sistemske terapije za ginekološke malignitete
Službeni glasnik (uslovi koje propisuje Republički fond za zdravstveno osiguranje):
Bevacizumab je odobren uz standardnu hemioterapiju karboplatinom i paklitakse-lom za ovarijalne karcinome FIGO stadijuma IIIC (suboptimalno operisani i inope-rabilni) i FIGO stadijuma IV, karcinome jajovoda i primarne peritonealne karcino-me, za pacijentkinje dobrog opšteg stanja PS 0-1, bez značajnih komorbiditeta i bez infiltracije crevnih vijuga, a potom kao monoterapija u odstustvu progresije do ukupno godinu dana (C56; C57; C48).
3.
U prvoj liniji terapije paclitaxel-carboplatin ± bevacizumab je standard lečenja, ali se može primeniti nedeljna aplikacija platine i/ili paclitaxela u navedenoj indikaciji.
REKURENTNI KARCINOM JAJNIKAŠta definiše platina senzitivnost?
Platina-senzitivnost se koristi za planiranje terapije u rekurentnoj bolesti epitelijal-nog karcinoma jajnika.
PFI (platinum-free interval) je najvažniji indikator u klasifikovanju tumora na plati-na–senzitivne ili rezistentne bazirano na cut–off periodu od 6 meseci u odnosu na datum poslednje platina-bazirane terapije, odnosno pacijentkinje koje relapsiraju unutar platina-bazirane hemioterapije ili nakon iste do ukupno 6 meseci nakon poslednje primenjene platine, se smatraju rezistentnim na platinske režime.
Ukoliko je do relapsa ili progresije došlo nakon više od 6 meseci u odnosu na datum poslednje hemioterapije bazirane na platini, pacijentkinje se smatraju pla-tina-senzitivnim i kod navedenih pacijentkinja bi trebalo da se primeni neki od platinskih režima u daljem toku lečenja.
Navedena definicija platina-senzitivnosti se donekle izmenila 2015. tokom održa-vanja “The Fifth Ovarian Cancer Consensus Conference (OCCC) of the GCIG”, ali se ona i dalje koristi u kliničkoj praksi.
Pacijentkinje koje su tretirane platina-baziranom terapijom u 2. i narednim lini-jama bi trebalo da primaju olaparib, kao terapiju održavanja nakon postignutog odgovora na hemioterapiju, ukoliko su zadovoljena dva kriterijuma:
- dokazana mutacija BRCA1 ili BRCA2 gena- parcijalni ili kompletan odgovor na primenjen retretman platina-bazirane
terapije – minimum 4 ciklusa
-
Priručnik protokola sistemske terapije za ginekološke malignitete
13
PLATINA SENZITIVNI KARCINOM JAJNIKA1.
Citostatik Doza IntervalCarboplatin 5-6 AUC D1
Paclitaxel 175 mg/m2 D1
Interval na 21 dan; 6 ciklusa
Opciono:
1A.
Citostatik Doza IntervalCarboplatin 5-6 AUC D1
Interval na 21 dan; 6 ciklusaNapomena: Osim ova dva najčešće primenjivana režima (1 i 1A), opcija može biti i cisplatin-bazirana terapija.
2.
Lek Doza Interval
Olaparib 2 × 400 mgKontinuitet do progresije ili neprihvatljive toksičnosti
Napomena: Indikacija za administraciju olapariba u terapiji održavanja do pro-gresije bolesti prema registraciji.
Službeni glasnik (uslovi koje propisuje Republički fond za zdravstveno osiguranje):
Kao monoterapija u terapiji održavanja kod odraslih pacijentkinja sa relapsiraju-ćim, osetljivim na platinu, BRCA-mutiranim (germinativnim i/ili somatskim) sero-znim epitelijalnim karcinomom jajnika, jajovoda ili primarno peritonealnim karcino-mom, visokog stepena, koji su postigli odgovor (potpun ili delimičan odgovor) na hemioterapiju zasnovanu na platini (C56; C57; C48).
Platinasenzitivni
Platinarefraktarni/rezistentni
PFI > 6 meseciPFI < 6 meseci
Platinaretretman
Ne-platinski tretman(mono agens)
-
14
Priručnik protokola sistemske terapije za ginekološke malignitete
Preporuka je da se započne terapija održavanja olaparibom unutar 8 nedelja od poslednje doze hemioterapije bazirane na platini.
PLATINA REZISTENTNI/REFRAKTARNI1.
Citostatik Doza IntervalPaclitaxel (nedeljni) 80 mg/m2 D1 D8 D15
Interval na 21/28 dan; 4 ciklusa
2. AC protokol
Citostatik Doza IntervalCiklofosfamid 500 mg/m2 D1 q 3 weeks
Doxorubicin 60 mg/m2 D1 q 3 weeks
Interval na 21 dan
Citostatik Doza IntervalEtoposid i.v. 100 mg D1-5
Na 21 dan. Napomena: Otežano podnošenje per os načina primene.
3.
Citostatik Doza IntervalMelfalan 12 mg per os D1-5
Pronison 50 mg per os D1-5
Interval na 28 dana
NE-EPITELIJALNI KARCINOM JAJNIKA
Tabela 1. WHO , 2014 klasifikacija Germ cell tumora
DysgerminomaYolk sac tumourEmbryonal carcinomaNon-gestational choriocarcinomaMature teratomaImmature teratomaMixed germ cell tumour
GCT, germ cell tumour; WHO, World Health Organization.
-
Priručnik protokola sistemske terapije za ginekološke malignitete
15
Tabela 2. WHO, 2014 klasifikacija sex-cord stromal tumora i steroid cell tumora
Pure stromal tumoursFibromaCellular fibromaThecomaLuteinized thecoma associated with sclerosing peritonisisFibrosarcomaSclerosing stromal tumourSignet-ring stromal tumourMicrocystic stromal tumourLeydig cell tumourSteroid cell tumourSteroid cell tumour, malignantPure sex cord tumoursAdult granulosa cell tumourJuvenile granulosa cell tumourSertoli cell tumoursSex cord tumour with annular tubulesMixed sex cord-stromal tumoursSertoli–Leydig cell tumours
Well differentiatedModerately differentiated
With heterologous elementsPoorly differentiated
With heterologous elementsRetiform
With heterologous elementsSex cord-stromal tumours, NOS
NOS, not otherwise specified; SCST, sex cord-stromal tumour; WHO, World Health Organization.
Dysgerminoma
Stadijum IA disgerminoma bi trebalo tretirati isključivo hirurgijom [III, A]. Stepen recidiva u ovoj grupi pacijentkinja je relativno nizak (15%–25%). Potreba za adju-vantnom hemioterapijom u stadijumima IA G2–G3 i IB–IC je još uvek kontroverzna.
Sex cord-stromal tumours (SCSTs)
Većina SCSTs (60%–95%) su dijagnostikovani u ranom stadijumu bolesti. Stadi-jum IA granulosa cell tumora ima odličnu prognozu nakon primenjene hirurgije i ne zahteva primenu adjuvantne terapije [III, A]. Neki autori sugerišu primenu adju-vantne terapije za juvenilne granulosa cell tumore IC [IV, B]; Istovremeno većina
-
16
Priručnik protokola sistemske terapije za ginekološke malignitete
relapsa nastaje kod pacijentkinja sa adultnim granulosa cell tumorima (AGCT) stadijuma IC2 u odnosu na IC1, te se kod njih primena adjuvantne hemioterapije može razmotriti. Najčešće korišćen protokol je BEP kombinacija [III, A].
BEP PROTOKOL
Citostatik Doza IntervalCisplatin 20 mg/m2/dan D1-5
Etoposid 100 mg/m2/dan D1-5
Bleomycin 30 units/wk IV D12, D8, D15
Interval na 21 dan, 3 ciklusa ili 4 za pacijentkinje koje imaju bulky rezidualnu bolest nakon hirurgije
EP PROTOKOL
Citostatik Doza IntervalCisplatin 20 mg/m2 D1-5
Etoposid 100 mg/m2 D1-5
Interval na 21 dan; Napomena: preporuke terapijskih opcija za dysgerminoma pogledati na shemi 1A - Tretman Germ cell tumora na strani 17.
Taxol/Karboplatin protokol:
Citostatik Doza IntervalCarboplatin 5-6 AUC D1
Paclitaxel 175 mg/m2 D1
Interval na 21 dan; 6 ciklusa
-
Priručnik protokola sistemske terapije za ginekološke malignitete
17
Šematski prikaz indikacija za adjuvantnu terapiju kod ne-epitelijalnih tumora jajnika:
Shema 1 A. Tretman Germ cell tumora2
Shema 1 B. Tretman Germ cell tumora2
DYSGERMINOMA
Stage IA Stage IIA-IVStage IB-IC
Active surveillance Standard follow-up
Properly-staged patients
Yes No ≤ 40 years > 40 years or with PD
Fertility-sparing surgery Surgical staging
[III, A]
Fertility-sparing surgery Surgical staging
[III, A]
BEP × 3–4 cycles [III, A]
EP × 3-4 cycles [III, A]
Debulking/Staging [III, A] or Fertility-sparing surgery
when indicated [IV, B]
Fertility-sparing surgery when indicated Surgical staging
[III, A]
Debulking/Staging [III, A] Fertility-sparing surgery
in some cases [IV, B]
IMMATURE TERATOMA
Stage IA G1 Stage IA G2-G3 Stage IB-IC Stage IIA-IV
Active surveillance Standard follow-up
BEP × 3–4 cycles [III, A]Properly-staged patients with
negative postoperative tumour markers
Selected cases
Cytoreductive surgery if residual disease [III, A]
-
18
Priručnik protokola sistemske terapije za ginekološke malignitete
Shema 1 C. Tretman Germ cell tumora2
Shema 2 A. Tretman SCST2
Debulking/Staging [III, A] or Fertility-sparing surgery
Staging [IV, B]
Fertility-sparing surgery Staging [III, A]
YOLK SAC TUMOUR
Stage IA-IB Stage IC-IV
Active surveillance [GoR C] Standard follow-up
Properly-staged patients with negative postoperative
tumours markers BEP × 3–4 cycles [III, A]
GRANULOSA CELL TUMOUR
Stage IA
Fertility-sparing surgery Staging [III, A]
TAH/BSO Staging
Debulking or Fertility-sparing surgery
in selected cases [III, A]
TAH/BSO Staging
Debulking or Fertility-sparing surgery
in selected cases [III, A]
TAH/BSO Staging
Debulking [III, A]
Adjuvant ChT [III, A] BEP × 3 cycles EP if > 40 years
or Carboplatin/paclitaxel × 6 cycles
Adjuvant ChT [IV, C] BEP × 3 cycles EP if > 40 years
[III, A] or Carboplatin/paclitaxel
× 6 cycles [III, B]
or Platinum agent alone [III, A]
Stage IC1 Stage IC2-3 Stage IIA-IV
Active surveillance
Standard follow-up
-
Priručnik protokola sistemske terapije za ginekološke malignitete
19
Shema 2 B. Tretman SCST2
SERTOLI-LEYDIG CELL TUMOUR
Stage IA > Stage IA
Young patients
Selected cases
With poorly differentiated or heterologous elements
TAH/BSO Staging [III, A]
Fertility-sparing surgery Staging [III, A]
Fertility-sparing surgery Staging [III, A]
TAH/BSO Staging
Debulking [III, A]
Adjuvant ChT [IV, B] BEP
EP if > 40 years [III, A]
or Carboplatin/paclitaxel
× 6 cycles [III, B]
Adjuvant ChT [III, B] BEP × 3–4 cycles EP if > 40 years
or Carboplatin/paclitaxel × 6 cycles
No
No
Yes
Yes
Standard follow-up
-
20
Priručnik protokola sistemske terapije za ginekološke malignitete
Shema 3. Tretman Small cell carcinomas of the ovary hypercalcemic type2
TAH/BSO/Staging [IV, A]
TAH/BSO/Staging [IV, A]
SCCOHT
Stage I-II Stage III-IV
Debulking feasible
Complete response/resection
Debulking [IV, A]
Adjuvant ChT [III, B] Cisplatin-etoposide-based
HDCT + ASCT in selected cases [II, C]
Neoadjuvant ChT [IV, C] Cisplatin-etoposide-base
Debulking [IV, A]
Pelvic RT [IV, C]
Pelvic RT [IV, C]
No
No
To be discussed
Yes
Yes
HDCT + ASCT in selected cases
[II, C]
RELAPSE: Cyclophosphamide/doxorubicin/vincristine [V, B]
Topotecan [V, C] Phase I trial
Adjuvant ChT [III, B] Cisplatin-etoposide-based
2. I. Ray-Coquard i saradnici Annals of Oncology 00:1–18, 2018
-
Priručnik protokola sistemske terapije za ginekološke malignitete
21
APPENDIX 1.
Emetogeni potencijal citostatika
Intravenska hemioterapija
Oralna hemioterapija
Visoko emetogeni
Kombinacija antraciklina/ciklofosfamidaKarmustinCisplatin
Ciklofosfamid >1500 mg/m2
DakarbazinMehloretamineStreptozin
HeksametilmelaminProkarbazin
Umereno emetogeni
AlemtuzumabAzacitidinBendamustinKarboplatinKlofarabinCiklofosfamid 1000 mg/m2
DaunorubicinDoksorubicin
EpirubicinIdarubicinIfosfamidIrinotekanOksaliplatinRomidepsinTemozolomidTiotepaTrabektedin
BosutinibCeritinibKrizotinibCiklofosfamidImatinibTemozolomidVinorelbin
Nisko emetogeni
AfliberceptBelinostatBlinatumomabBortezomibBrentuksimabKabazitekselKarfilzomibKatumaksumabCetuksimabCitarabin
-
22
Priručnik protokola sistemske terapije za ginekološke malignitete
Intravenska hemioterapija
Oralna hemioterapija
Minimalnoemetogeni
BevacizumabBleomicinBusulfan2-hlorodeoksiadenozinKladribinFludarabinNivolumabOfatumumab
PembrolizumabPiskantronPralatreksatRituksimabTrastuzumabVinblastinVinkristinVinorelbin
HlorambucilErlotinibGefitinibHidroksiureaMelfalanMetrotreksatL-fenilalanin mustardPomalidomidRuksolitinibSorafenib6 - tioguaninVemurafenibVismodegib
APPENDIX 2.
Protokoli koji su registrovani u Evropi i regionu za ginekološke malignitete – ESMO 2019 na linku:
https://oncologypro.esmo.org/Guidelines/Clinical-Practice-Guidelines
-
Izradu priručnika podržala:
top related