principales fármacos utilizados en asma bronquial

PRINCIPALES FÁRMACOS UTILIZADOS EN ASMA BRONQUIAL

Interno: Sergio Aguilante MontielDocente: Klga. Mª Teresa Martínez

B2 Agonistas

Historia

En 1948 Ahlquist clasifica los adrenoceptores en subtipos α y β

Ahlquist utiliza la isoprenalina como principal tto. del asma.

Isoprenalina; produce efectos secundarios, vasculares, aumentado la contracción del corazón, produciendo un aumento de la mortalidad en 1960.

Se subclasifican los receptores por A.M. Land y Cols:

• B1 = corazón • B2 = Vías Aéreas (musculatura lisa

bronquial)En 1969; producción en compañía farmaceutica del Salbutamol con nombre comercial Ventolin; estimulante selectivo de los receptores B2 adrenergicos

Receptores Pulmonares

Los pulmones poseen receptores B1 y B2, este último a cargo de la broncodilatación.

Receptores B2: Receptor Polimorfico Predominio en musculos lisos que

causan relajación visceral.

Funciones Conocidas

Relajación de la

musculatura lisa bronquial.

Estimulan receptores B2 del musculo liso

que produce broncodilatación.

Relajación esfínter urinario,

gastrointestinal y útero grávido.

Relajación pared de la vejiga

Dilatación Arterias Músculo

Esquelético

Glucogenólisis y gluconeogénesis

Secreciones aumentadas de las glándulas salivales

.

Inhibición de la liberación de

histamina de los Mastocitos.

Aumento de la secreción de renina

del riñón.

Disminución de la Tos.

Acción Terapéutica

Aumento en la producción 3´5´-AMP cíclico o AMPc, producido por la activación de la enzima adenilatociclasa, enzima que cataliza la conversión de ATP a AMPc.

El aumento AMPc activa a la proteinkinasa A, la que fosforila a determinadas proteinas ubicadas en la fibras musculares lisas.

Fosforilación cadenas livianas de miosina, inhibición hidrólisis de fosfoinositida y la apertura de los canales de calcio activados por el potasio produciendo la relajación de músculo liso bronquial, inhibe la liberación mediadores de la hipersensibilidad inmediata de las células especialmente de los Mastocitos.

Acción Principal

Relajación de la musculatura lisa de las vías respiratorias desde los bronquios terminales hasta tráquea.

Disminución de la tos.

Actúan con independencia del agente inductor del espasmo bronquial, protegiendo ante cualquier estímulo broncoconstrictor.

Inhibe mediadores de los mastocitos y de la acetilcolina del sistema colinérgico, pero no actual sobre la respuesta tardía o inflamatoria.

Los B2 no selectivos como la adrenalina han sido sustituidos por los b2 selectivos como el Salbutamol y sus derivados, por tener menos efectos colaterales.

Efectos Adversos

Hipocalemia (caída del potasio en la sangre):

estimulacion secrecion insulina, importante con otros farmacos que producen hipolalemia como las teofilinas y corticoides.

Temblor:efecto adverso mas común y se debe a estimulación de receptores B2 en el

músculo esqueletico.

Hipoxemia: Por su efecto vasodilatador que aumenta la perfusión de zonas mal ventiladas del pulmón, principalmente en el tto de crisis asmática. Se recomienda administra B2

+ O2.

Arritmias: Sujetos con antecedentes de trastornos debido a estimulación beta 1 miocárdico

y beta 2 auriculares

Existe evidencia que el uso regular en horarios pre establecidos de los beta-agonistas podría incrementar la morbilidad en el asma, con incremento de la hiperreactividad bronquial, esto se evidencia con su uso «según necesidad» cuando los síntomas existan.

OJO : USE SIEMPRE EL SALBUTAMOL SOS

Anticolinérgicos

Historia

Siendo los muscarínicos, los anticolinérgicos que actúan sobre las vías respiratorias.

2 tipos:Muscarínicos Nicotínicos

Serie de sustancias naturales o de síntesis que inhiben los efectos de la acetilcolina sobre el sistema

central y periférico.

Atropina; bien conocido en al antigüedad.

Atropa Belladona (embellesedora de Mujeres) utilizada para aumentar pómulos.

Atropa Belladona, conocida en Roma por envenenar a Claudio y a los Celtas en la invasión Danesa

Los indios Aspiraban el humo de la belladona como tto de afecciones respiratorias; observada por los ingleses en el siglo XIX, e introducido como tto de asma.

Receptores Colinérgicos

Acetilcolina es el Neurotransmisor mejor conocido, presente en casi todos los tejidos.

Sintetizado a partir de la Serina en las terminaciones presinápticas ganglionares y en las terminaciones postganglionares del parasimpático.

La acetilcolina se almacena en unas vesículas sinápticas que se acumulan en la región presináptica de la terminal del axón.

Cuando llega un estímulo nervioso, es liberada la acetilcolina de las vesículas, cruza la hendidura sináptica y se fija en los receptores colinérgicos de la célula adyacente.

Tipos de Receptores Colinérgicos

2 tipos de recetores colinérgicos: Nicotínicos => Afinidad hacia la nicotina

(cigarrillo). Muscarina

Estos receptores se encargan de modular gran numero de procesos del SNC, SNP y su inhibición o estimulación de la actividad simpaticominética o simpaticolítica.

Receptores colinérgicos que se encuentran presentes en los pulmones y las vías aéreas.

La llegada de un agonista como la acetilcolina a un receptor muscarínico, situado en la musculatura lisa provoca una serie de reacciones químicas al interior de la célula que finaliza con la entrada de Calcio en la misma, que provoca una contracción de las cadenas de miosina y por lo tanto una vasoconstricción.

Receptores Muscarínicos

Existen 5 subtipos de Receptores Muscarínicos M1 a M5. Receptor M1 => Facilitan Neurotransmisión

colinérgica.

Receptor M2 => Modulan negativamente la liberación de Acetilcolina; aumenta acetilcolina y provoca broncocontricción.

Receptor M3 => Ubicado en el músculo bronquial y glándulas mucosas de la vía respiratoria.

Los Anticolinergicos son antagonistas específicos de los receptores muscarínicos.

Inhiben los reflejos mediados vagalmente al antagonizar la acción de la acetilcolina.

Previene el aumento intracelular de la concentracion de GMPc que se produce tras la interaccion de la acetilcolina con el receptor mucarinico de la membrana lisa bronquial.

Bromuro de Ipratropio

La atropina fue el 1er anticolinérgico utilizado en el tto de EPOC, pero ocasionaba efectos secundarios.

E Bromuro de Ipratropio: No es selectivo para los subtipos de receptores muscarínicos.

Administrado por inhalación se limitan sus efectos secundarios; actuando específicamente al tracto respiratorio; siento 2 veces mejor que la atropina como broncodilatador.

En el tto del Asma es bien combinado con un B2- Adrenérgico.

Reacciones Adversas (raros casos)

Sequedad en la boca (Brom. Ipr. 5-5,9%)

Reacciones alérgicas, urticaria, rash, prurito o edema.

En ancianos, retención urinaria y glaucoma

Efectos anticolinérgicos ocasionalmente: mareos, somnolencia y constipación.

Glucocorticoides Inhalados

HistoriaBrown- Séquard estableció que las glándulas suprarrenales eran necesarias para vivir.

1942; se conocen los 1º esteroides, el cortisol y la cortisona.

1950; se utiliza para el tto Asma

1953; Prednisona - Prednisolona

1963; Dexametasona, Betametasona y Triamcinolona

Antiguamente la clínica asmática se trataba internando a los pacientes y aplicando esteroides orales durante 3 a 6 meses, con efectos colaterales severos.

Actualmente se inhala, reduciendo los efectos colaterales y mejorando su calidad de vida.

Mecanismo de acción

El eje Hipotálamo- Hipófisis – Adrenal (H-H-A) juega un papel central en regular señales del receptor glucorticoideo, habitualmente en todas las células.Glucocorticoides inhalados, son altamente lipolíticos, entran rápidamente al interior de las células, donde se unen de forma reversible a receptores citoplasmáticos.

El receptor de GC hace parte de una familia de proteínas relacionadas con hormonas esteroideas.

Mecanismos No genómicos:

A través de un 2º mensajero.

Mecanismo Genómicos: Activación de transcripción de genes

codificadores de proteínas que disminuyen la inflamación (interleuquina 10).

Inhibición de la transcripción de genes que codifican proteínas que aumentan la

inflamación ( IL4; IL5; IL13 y FNTα) a través de efectos directos o indirectos en la

expresión del gen.

Existen 2 procesos:Genómicos No

Genómicos

Acción Principal

La principal acción de los GCIs es la modulación del infiltrado celular producido en las reacciones inmunes, como lo son: mastocitos, lingocitos T, eosinófilos, macrófagos, basófilos, neutrófilos y células epiteliales o endoteliales; todas ellas pueden producir citoquinas y mediadores de la inflamación.

Principal efecto antiinflamatorio de los GC se basa en la inhibición de la síntesis de numerosas citoquinas (interleuquinas IL 1, 2, 3, 5, 6, 8, FNTα )

Actúa en la producción de factores de crecimiento; granulocitos y macrófagos.

Síntesis de metábolitos del ácido araquidónico (prostaglandinas y leucotrienos).

Glucocorticoides y el asma

Inhibición respuesta tardía del asma

Reducción hiperreactividad bronquial, disminuyendo la secreción de moco

Activación propiedades vasoconstrictor

Potencian la respuesta de los B2-Adrenergico; aumentando la concentración y sensibilidad de los receptores de los B2- Adrenérgicos.

En Asmáticos, los esteroides inhalados reducen la vascularidad aumentada de la vía aérea (común en asma); ya que un aumento del Nº de vasos se correlaciona con la Hiper Reactividad Bronquial (HRB).

Existen cambios VEF1, después del uso de broncodilatador.

Se disminuye la supervivencia de eosinófilos por las citoquinas, esto disminuye las secreciones mucosas.

Inhibidores de Leucotrienos

Mecanismo de acción:Montelukast es un potente antagonista del leucotrieno D4 en el receptor leucotriénico cisteinílico CysLT1 presente en las vías respiratorias. Los leucotrienos LTC4, LTD4 y LTE4 son derivados del ácido araquidónico que son producidos por diversas células incluyendo los mastocitos y eosinófilos.

La unión de los cisteinil-leucotrienos a sus receptores ha sido asociada a la patofisiología el asma: aumenta la permeabilidad de la membrana endotraqueal produciendo edema, se produce una contracción de los músculos lisos de las vías respiratorias y un aumento de la secreción de mucus viscoso.

La inhibición de estos receptores que se consigue con el montelukast mejora los síntomas del asma.

Así, las broncoconstricciones precoz y tardía inducida por un antígeno son inhibidas en un 75% y 57% respectivamente por el montelukast.

Actuando solamente sobre los receptores CysLT1 no antagonizando las contracciones del músculo liso producidas la acetilcolina, la histamina, la serotonina o las prostaglandinas.

Farmacocinética

Administración: por vía oral.

Su absorción produce concentraciones plasmáticas máximas entre las 2.5- 4 horas.

El montelukast se une extensamente a las proteínas del plasma (>99%) mostrando un volumen de distribución pequeño.

El fármaco no atraviesa la barrera hematoencefálica, al menos en los animales de laboratorio.

Experimenta una extensa metabolización hepática, no afecta el sistema enzimático del citocromo P450, por lo que no son de temer interacciones con otros fármacos que sí son metabolizados por este sistema o intervienen sobre él. La semi-vida es de 2.7 a 5.5 horas, siendo eliminado, conjuntamente con sus metabolitos casi exclusivamente por vía biliar.

Toxicidad:  No se observó mortalidad cuando se

administraron dosis orales de hasta 5.000 mg/kg a los ratones y las ratas de laboratorio.

B2- Adrenérgicos

Anticolinérgicos

Glucocorticoides

Montelukast

Salbutamol (B2 Adrenergico) + Bromuro de Ipratropio (anticolinérgico)

Salmeterol (B2 –Adre.) + Fluticasona (cortcoide)

Fenoterol (B2 –Adre.) + brom. Ipra .(cortcoide)

Bibliografía

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Harrison T.R.; Principios de la Medicina Interna; 2012, ed. 12; Editorial Mc Graw Hill; Enfermedades del Sistema Respiratorio.

Postiaux G.; Fisiología Respiratoria en el Niño; 2001, 1ª Ed. Mc Graw Hill, Madrid.

Cruz Mena; Fisiología Respiratoria, 2007;5ª Ed.; Editorial Mediterráneo