presentación de powerpoint · herencia ligada al sexo recesiva la hemofilia explicada en el talmud...

Interacción génica

Interacción entre genes

- Cualquier proceso metabólico supone una

cadena de reacciones, cada una de ellas

catalizada por una enzima diferente.

- Los genes involucrados interactúan para

generar un fenotipo particular

Interacción entre genes

La expresión de un gen modifica la

expresión de otro/s gen/es.

Gen epistático

Gen hipostático

Interacc. sin modificación de las

proporciones del dihíbrido 9:3:3:1

Se mantienen las proporciones mendelianas en la F2

Interacción con cambios de las

proporciones mendelianas

En la filial 2 del dihíbrido no se cumple la

relación fenotípica 9:3:3:1

Simple Dominante 12:3:1

- Alelo A inhibe por completo al B- y al bb

resultando blancos

blancos12 : 3 amarillos : 1 verde

Simple Recesiva 9:3:4

- El alelo recesivo de uno de los dos loci (a)

suprime la acción de B- y bb del otro locus

AABB aabb

F1: AaBb

9 A-B- 3 A-bb 3 aaB- 1 aabb

.

x

Simple Recesiva 9:3:4

Pelaje de ratones

Doble Dominante = Genes Duplicados

15:1

El alelo A o el alelo B por sí solos pueden producir

el producto final.

Doble Recesiva = Genes

complementarios 9:7

- Es necesaria la presencia simultánea de al menos

uno de ambos alelos dominantes para la expresión

del fenotipo AAbb x aaBB

x

A-B- A-bb aaB- aabb

9 pigmentadas 3 blancas 3 blancas 1 blanca

F1

F2

Doble Recesiva = Genes

complementarios 9:7

Doble Dominante-Recesiva = 13:3

El alelo dominante de un gen junto al recesivo del otro

suprimen la acción de los otros

Ej. gallinas. A: factor cromógeno, a: albinismo.

B: inhibidor de la pigmentación, b: pigmentación.

Efecto acumulativo 9:6:1

- El alelo dominante en uno o en otro locus

produce el mismo fenotipo, pero no cuando

están ambos 9: 6: 1.

- Ej: cantidades de un pigmento. A-bb y aaB- = 1

unidad de pigmento

- Ej: altura de las

calabazas

Chi cuadrado

¿cumple las proporciones

fenotípicas 3:1

esperadas?

(esperadas para un gen

bialélico con dominancia

completa de un alelo

sobre el otro)

Se utilizan frecuencias absolutas

Frecuencias relativas: dan la proporción de individuos

de cada genotipo. El total debe dar = 1.

Frecuencias absolutas: dan la cantidad de individuos

de cada genotipo. El total es el número de individuos

de la muestra.

Ej.

Frec. Absoluta Frec. Relativa

AA 25 0,17

Aa 50 0,33

aa 75 0,50

Total 150 1

Chi cuadrado

Planteo de hipótesis:

H0: cumple las proporciones fenotípicas 3:1 esperadas.

El valor de chi cuadrado obtenido está dentro de las

probabilidades (valor menor o igual al de tabla)

H1: no cumple las proporciones observadas responden a

otra regla. El valor de chi cuadrado obtenido se aparta

de las probabilidades (valor mayor o igual al de tabla).

Chi cuadrado

Chi cuadrado

El desvío no es significativo.

Cumple la proporción fenotípica 3:1

Valores críticos de distribución de Х2

Patrones de herencia

Patrones de herencia

Modo de transmisión de los caracteres de

generación en generación.

Los antecedentes familiares son una

herramienta para determinar:

- la ubicación del gen en el genoma

- la relación de dominancia entre los alelos

del locus

Patrones de herencia

Ubicación en el genoma:

- Herencia autosómica

- Herencia ligada al sexo (cromosoma X)

- Herencia holándrica (cromosoma Y)

- Herencia mitocondrial / cloroplastos

Patrones de herencia

Relación de dominancia:

- Dominante

- Recesivo

- Codominante

- Dominancia incompleta

Genealogías o pedigrees

aportan datos claves sobre la

Historia, la variación de expresión y el

patrón de herencia de una

característica en estudio.

- Medicina

- Manejo de especies animales de

interés económico

Símbolos y abreviaturas utilizados en árboles

genealógicos médicos

Bennett et al. (1995) AJHG 56: 745-752

Símbolos y abreviaturas utilizados en árboles

genealógicos médicos

Bennett et al. (1995) AJHG 56: 745-752

Símbolos y abreviaturas utilizados en árboles

genealógicos médicos

Bennett et al. (1995) AJHG 56: 745-752

Símbolos y abreviaturas utilizados en árboles

genealógicos médicos

Bennett et al. (1995) AJHG 56: 745-752

Símbolos y abreviaturas utilizados en árboles

genealógicos médicos

Bennett et al. (1995) AJHG 56: 745-752

Herencia autosómica

Biparental, independiente del sexo

1/2 1/2

1/2 1/2 1/2 1/2

Herencia autosómica

Biparental, independiente del sexo

Herencia autosómica dominante

Fenotipo presente en generaciones

sucesivas, igual proporción en ambos sexos

Herencia autosómica dominante

Ej.

Pisum sativum

Herencia autosómica dominante

Ej.

Corea de Huntington

Herencia autosómica dominante

Ej.

Polidactilia postaxial

Herencia autosómica dominante

Ej.

Polidactilia postaxial

Herencia autosómica recesiva

El fenotipo se manifiesta sólo en homocigosis

Fibrosis quística (CFTR), fenilcetonuria,anemia falciforme,

enfermedad poliquística renal ….

Herencia autosómica recesiva

Ej.

Enf. de Tay Sachs

Defecto de hexosaminidasa A

Acumulación de gangliósido GM12 en el cerebro

Muerte infantil

Alta frecuencia en judíos Ashkenazi

Herencia autosómica recesiva

Ej. fenotipo albino en pelaje de diversos

mamíferos

H. Autosómica influenciada por el sexo

- genes autosómicos, respetan los ppios.

mendelianos.

- expresión alterada por el entorno hormonal

- un fenotipo se expresa en mayor proporción

en uno de los sexos

H. Autosómica influenciada por el sexo

macho hembra

B b B b barbas barbas

B b B+ barbas sin barbas

B + B + sin barbas sin barbas

diferente expresión en ♂ y ♀

Ej. barbas de las cabras

H. Autosómica influenciada por el sexo

♂ ♀

x

♂ ♀

H. Autosómica influenciada por el sexo

Herencia

♂ ♀

B+ B+ x Bb Bb

F1 ♂ ♀

100% BbB+

H. Autosómica influenciada por el sexo

Herencia

♂ ♀

Bb B+ x Bb B+

F2 Bb B+

Bb ¾ machos con barba

B+ ¼ machos sin barba

¾ hembras sin barba

¼ hembras con barba

H. Autosómica influenciada por el sexo

macho hembra

AA astas presentes astas presentes

Aa astas presentes sin astas

aa sin astas sin astas

H. Autosómica influenciada por el sexo

varón mujer

AA calvo calva aa

Aa calvo normal Aa

aa normal normal AA

Su expresión es alterada por el entorno hormonal

H. Autosómica limitada a un sexo

Sólo se manifiesta en uno de los sexos,

requiere un ambiente hormonal determinado.

De ubicación autosómica.

Ej: caracteres sexuales secundarios,

producción de leche en mamíferos,

criptorquidia y otros defectos testiculares,

defectos uterinos

Herencia ligada al sexo: cromosoma X

uniparental - biparental

Herencia ligada al sexo

Corpúsculo de Barr = Compensación de dosis

En el embrión femenino (humano: día 11 de vida embrionaria),

normalmente cerca de la mitad de las células inactivan el

cromosoma X de la madre y la otra mitad el del padre

Herencia ligada al sexo

Corpúsculo de Barr: inactivación aleatoria e

incompleta de un cr. X en cada célula

Cromosoma X inactivado aleatoria e incompletamente en

cada célula femenina = compensación de dosis

Herencia ligada al sexo

mosaicismo celular: color del pelaje

Hembras heterocigóticas para un gen ligado al X cuyos

alelos determinan color naranja o negro alternativamente

Herencia ligada al sexo

mosaicismo celular: color del pelaje

algunas células inactivan el cromosoma que lleva un alelo,

mientras que otras inactivan el que lleva el otro alelo

Herencia ligada al sexo

gatas de fenotipo carey

Manchas anaranjadas y negras

Herencia ligada al sexo

gatas de fenotipo tricolor o calicó

Manchas anaranjadas y negras. Otro gen produce áreas

blancas.

Herencia ligada al sexo dominante

No alterna generaciones. Distinta proporción

sexual. Herencia cruzada.

Raquitismo hipofosfatémico, incontinencia

pigmentaria tipo 1

Herencia ligada al sexo recesiva

Hemofilia, daltonismo, distrofia muscular de

Duchenne, deficiencia de HPRT, ……

Alternancia de generaciones. Distinta

proporción de sexos. Herencia cruzada.

Herencia ligada al sexo recesiva

La hemofilia explicada en El Talmud

- mujer da a luz 2 hijos que fallecen por

hemorragia: no se debe circuncidar a los hijos

siguientes.

- tampoco se debe circuncidar a los hijos de sus

hermanas

- sí se puede circuncidar a los hijos de sus

hermanos

Herencia holándrica: cromosoma Y

patrilineal

Herencia holándrica (cromosoma Y)

patrilineal

Antígeno de histocompatibilidad Hy (no patológico).

Azoospermia (casos severos no se heredan)

Herencia mitocondrial

matrilineal

Herencia mitocondrial

= Herencia citoplasmática

Excepción: Heteroplasmía

Herencia mitocondrial

Enfermedades mitocondriales:

deficiencia de proteínas de la cadena de transporte

de electrones

- Encefalomiopatías (s. Leigh, MERRF y otras)

- Neuropatía óptica hereditaria de Leber

- Diabetes mellitus con sordera

- Síndrome de Wolff-Parkinson-White

- Epilepsia mioclónica con enf. de

fibra roja irregular

Herencia de cloroplastos

= Herencia citoplasmática

Las organelas citoplasmáticas se

heredan de la gameta femenina, salvo

algunas gimnospermas.

Cálculo de probabilidades

Regla de multiplicación

2 o más sucesos ocurren

en forma independente uno

del otro.

El resultado de uno no

afecta al resultado del otro.

Ej: tener una hija mujer y al

próximo embarazo tener

otra hija mujer

Regla de suma

Un resultado que puede

ocurrir en más de una

manera posible.

Cada resultado es

excluyente de los otros

Ej: tener 1° un hijo varón y luego una hija mujer, o bien

1° una hija mujer y luego un varón

Series de sucesos

Se calcula la probabilidad de una serie concreta de

entre un gran número de sucesos potenciales.

Combinación de hijos varones y mujeres:

p= n! av * b m

v! * m!

Series de sucesos

Combinación de hijos: ej. 5 varones y 2 mujeres.

N° total: n=7

N° de veces que resultaría varón: v=5

N° de veces que resultaría mujer: m=2

Probabilidad de que sea varón: a=1/2

Probabilidad de que sea mujer: b=1/2

p= n! av x b m p= 7! 1/25 x 1/2 2

v! x m! 5! x 2!

p= 21/128= 0,164

Factores que modifican los principios

básicos mendelianos

Proporciones mendelianas

Un gen:

P x P = F1 monohíbrido (heterocigota)

fenotipo dominante

F1 x F1 = F2= proporción fenotípica 3:1

Dos genes:

P x P = F1 dihíbrido, fenotipo dominante

F1 x F1 = F2 proporción fenot. 9:3:3:1

Los principios de Mendel no son suficientes

para explicar la herencia de todos los

caracteres genéticos

Relaciones de dominancia y series alélicas

Relación entre alelos de un mismo locus

Dominancia completa, incompleta,

codominancia

Series alélicas

Cy +

Letalidad

Letalidad del alelo

dominante en

homocigosis

Cy

+

Letalidad

Letalidad del alelo

recesivo en

homocigosis

Interacción génica

Sin modificac proporc. 9 : 3 : 3 : 1

Simple dominante 12 : 3 : 1

Simple recesiva 9 : 3 : 4

Doble dominante 15 : 1

Doble recesiva 9 : 7

Doble dom-reces. 13 : 3

Efecto acumulativo 9 : 6 : 1

Mutaciones nuevas o de novo

Ocurrencia de una mutación en una célula de la

línea germinal de uno de los progenitores, o en la

zigota.

Aparece por 1ra. vez en una familia un fenotipo sin

antecedentes previos.

Mutaciones nuevas o de novo

Acondroplasia: 70% de

los casos de

condrodistrofias

Autosómica dominante

Mutaciones nuevas o de novo

Progeria

mutaciones puntuales en

LMNA, producen una

lámina A incorrecta =

progerina. Alteración de la

envoltura nuclear,

rupturas de doble cadena

del ADN, senescencia y

muerte celular

Mutaciones nuevas o de novo

Mutaciones de novo paternas asociadas

a la aparición de autismo Kong et al. 2012

Mosaicismo

Mutación durante el desarrollo

fetal temprano (o incluso

postnatal) que se propaga

parcialmente.

El individuo tiene dos o más

poblaciones de células que

difieren en su composición

genética y coexisten.

Mosaicismo de línea germinal

Mutación en línea germinal durante el desarrollo fetal

temprano.

Se propaga parcial o totalmente a la línea germinal. La

línea somática se mantiene intacta.

La descendencia del individuo será diferente de su

línea somática.

Mosaicismo de línea somático

Mutación en célula somática, se propaga al resto del

tejido o tejidos mediante la división mitótica.

No se propaga a la línea germinal ni se transmite a la

descendencia.

Algunas enfermedades severas tienen sobrevida por

tratarse de mosaicos.

Mosaicismo

Ej. mosaicismo cutáneo

Diagnóstico genético

Mosaico: Diferente

constitución genética o

cromosómica en la placenta y

el feto

Fenocopias

Fenotipo producido por factores ambientales

Imita a un fenotipo de origen genético.

Ej. raquitismo clásico por deficiencia nutricional de vit.

D

es fenocopia del raquitismo hipofosfatémico por

mutación del gen PHEX en Xp22.

Fenocopias

Drosophila expuesta a metaborato de

sodio: ojos reducidos

Mutación eyeless: ojos reducidos

Herencia citoplasmática

Características determinadas por información

genética extranuclear de herencia uniparental.

Genes mitocondriales y de cloroplastos.

Herencia citoplasmática

Experimentos de C. Correns: hojas variegadas en

Mirabilis jalapa. No existe un mecanismo de

distribución pareja de genes en la división celular.

Variación fenotípica.

Herencia citoplasmática

Experimentos de C. Correns: cruzamiento de flores

de distintas ramas (todas las combinaciones de

polen y óvulo) = segregación al azar de los

cloroplastos en la ovogénesis.

Herencia citoplasmática

Los cruzamientos entre ramas recíprocas dan

diferente resultado

♀ ♂

Albina x Verde = albinas

Verde x Albina = verdes

Efecto materno

Proteínas y otras sustancias reguladoras del

desarrollo embrionario, en citoplasma del óvulo.

Fenotipo de la progenie según genotipo materno.

El fenotipo materno depende del genotipo de su

progenitora.

Ej. variación en los niveles de andrógenos en la

yema de huevo influyen en el desarrollo de los

pollos

Efecto materno

Limnaea

peregra

s+: dextr.

ss: levóg.

Edad de presentación del fenotipo

Anticipación: un fenotipo heredable se manifiesta a

una edad progresivamente más temprana, y con un

fenotipo más acentuado.

Corresponde a una región inestable del genoma,

que aumenta o disminuye de tamaño

Edad de presentación del fenotipo

corea de Huntington: autosómica dominante,

neurodegenerativa. Alteraciones motoras y

psiquiátricas.

Edad de presentación: 30-50 años

Variabilidad en la edad de comienzo de la

enfermedad:

- genes modificadores

- factores ambientales

no puede predecirse con precisión la edad en la

que va a aparecer

Corea de Huntington

1:10.000

Mutación en el gen de la huntingtina (4p 16.3):

produce un aumento de repeticiones en tándem CAG

que codifican glutamina.

La enfermedad ocurre a partir de las 30 repeticiones.

Enfermedad juvenil: 55 o más repeticiones.

Expansión en sucesivas generaciones.

Corea de Huntington

Agregados de poliglutamina:

- citotoxicidad

- inflamación

- expresión de caspasas y apoptosis

Corea de Huntington

Edad de presentación del fenotipo

Anticipación:

Distrofia muscular de

Duchenne

Ligada al X recesiva

Edad de inicio correlacionada con el

tamaño de la región inestable.

Penetrancia reducida

Expresión fenotípica normal o silvestre en

individuos que portan un genotipo no silvestre (en

un % de individuos no se manifiesta un genotipo

dado).

Ej.: retinoblastoma familiar = enf. autosómica

dominante, con penetrancia del 90% el 10%

de los individuos con el genotipo, no presentan la

enfermedad

Expresividad variable

Diferencias en el grado de expresión fenotípica de

un genotipo particular. Causas posibles: diferentes

mutaciones de un mismo gen, interacción génica,

factores ambientales

Ej.: genotipo recesivo eyeless en D.melanogaster

- ausencia completa de ojos

- ojos reducidos a ¼

- ojos reducidos a ½

- ojos normales

Expresividad variable

Neurofibromatosis tipo I = enf. de von

Recklinghausen = enf. autosómica dominante de

penetrancia completa y expresión variable

Manifestaciones:

manchas cutáneas, pecosidad

nódulos benignos en el iris

tumores benignos del nervio óptico

neoplasias malignas, neurofibrosarcomas

¿A qué se deben?

Penetrancia incompleta

Expresividad variable

Se producen por acción ambiental e interacciones

génicas complejas

Impronta genómica (imprinting)

Marca epigenética que define una región genómica

como materna o paterna en la descendencia.

El fenotipo expresado depende de qué progenitor

proviene la herencia (materno o paterno).

La metilación diferencial de secuencias nucleotídicas

altera el nivel de expresión génica (se añaden grupos

metilo al C5 de citosinas).

Impronta genómica (imprinting)

El desarrollo normal requiere tanto de la región materna

como de la paterna.

Impronta genómica (imprinting)

Ej.: deleción brazo largo cr. 15

(15.q.1)

Síndrome de Prader-Willi (deleción

paterna): trastorno de alimentación,

obesidad, RM, R crecimiento.

Síndrome de Angelmann (deleción

materna): trastornos del

comportamiento, RM

Impronta genómica (imprinting)

Expresión paterna: SNRPN, NDN, MAGEL2, cluster

snARN

Expresión materna: UBE3A

Efecto ambiental

Expresión del gen directamente en el fenotipo

Influencias genéticas Influencias ambientales

Efecto ambiental

Un mismo genotipo puede producir

diferentes fenotipos dependiendo de las

condiciones del ambiente

Efecto ambiental

Variación en el color de las hortensias

A- en suelo ácido: azul

A- en suelo alcalino: rosa

aa: blanco

Efecto ambiental

Drosophila melanogaster

vg vg

<29°C alas vestigiales

31°C alas más largas

Efecto ambiental

Fenilcetonuria: mutación PAH, produce retardo

mental por acumulación de fenilalanina.

Al reducir la ingesta de fenilcetonúricos: vida

normal.