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GLUCOLISIS

Secuencia de reacciones que convierten glucosa en piruvatoformando ATP.

Condiciones aeróbicas: precede al TCA y la cadena de transporte de electrones.

Condiciones anaeróbicas: músculo activo

Piruvato Lactato + CO2 + H2O

Levaduras

Piruvato Etanol + CO2 + H2O

Los metabolitos intermediarios tienen 3 ó 6 átomos de C

GLUCOLISIS

CH2OH

CH2OH

C = 0

CH2OH

CH2OH

H – C- OH

O O-

C

H – C - OH

CH2OH

O O-

C

C = O

CH3Dihidroxiacetona Gliceraldehído

Glicerato Piruvato

Derivados de glucosa y fructosa6 C

REACCIONES DE LA GLUCOLISIS

HEXOCINASA: Primera utilización de ATP

El grupo OH del C6 de la glucosa lleva a cabo un ataque nucleofílico sobre el fosfato del

ATP en el complejo ATP-Mg++

La hexocinasa es inhibida por ATP libre

Se forma un complejo ATP-Mg++

Sigue un mecanismo Bi Bi al azar y su especificidad esta dada por un cambio conformacional inducido por sustrato (glucosa)

REACCIONES DE LA GLUCOLISIS

FOSFOGLUCOSA ISOMERASA (PGI)

GLUCOSA 6-FOSFATO ISOMERASA

Aldosa

REACCIONES DE LA GLUCOLISIS

FOSFOFRUCTO CINASA (PFK):

Segunda utilización de ATPEsta reacción es similar a la de la hexocinasa.

PFK Cataliza el ataque nucleofílico del grupo OH del C1 de la F6P sobre el fosfato del ATP en el

complejo ATP-Mg

PFK juega un papel central en el control de la glucólisis

ya que cataliza una reacción que determina la velocidad de la ruta.

REACCIONES DE LA GLUCOLISIS

ALDOLASA

Enzima estereoespecífica

Existen dos clasesde aldolasas Clase I: presente en animales y plantasClase II: presente enhongos, algas y algunas bacterias.

Mecanismode

Reacción dela aldolasa

REACCIONES DE LA GLUCOLISIS

TRIOSA FOSFATO ISOMERASA (TIM o TIP)

TIM es una enzima perfecta

TIM posee perfección Catalítica, aquí la velocidad de reacción es controlada por la difusión de la E y su S, esto significa que el producto se forma en cuanto la enzima y el sustrato se encuentran.

REACCIONES DE LA GLUCOLISIS

GLICERALDEHIDO 3-FOSFATO DESHIDROGENASA

FORMACION DEL PRIMER INTERMEDIARIO DE ALTA ENERGÍA

Oxidación del aldehído por NAD+ yFosforilación por Pi

Oxidación del aldehído es unareacción exergónica, por tanto conduce la síntesis del 1,3-bifosfoglicerato

Mecanismo de reacción de la

GAPDH

REACCIONES DE LA GLUCOLISIS

FOSFOGLICERATO CINASA: (PGK)

Primera generación de ATP

La apariencia de la PGK es muy similar a la de la hexocinasa.

Después de la unión del sustrato, la conformación de la enzima

cambia de tal manera que permite que la reacción se lleve a cabo en un medio ambiente libre de agua.

REACCIONES DE LA GLUCOLISIS

Mecanismo de la PGK

Mecanismo secuencial

Ataque nucleofílico del Odel fosfato del complejoADP-Mg++ sobre el fosfatoDel C1 del 1,3 BPG

1,3-BPG + ADP 3PG + ATP

Go’ = -18.8 kJ. Mol-1

GAP + Pi + NAD+ 1,3-BPG + NADH

Go’ = + 6.7 kJ. Mol-1

GAP + Pi + NAD+ + ADP 3PG + NADH + ATPGo’ = -12.1 kJ. Mol-1

REACCIONES DE LA GLUCOLISIS

FOSFOGLICERATO MUTASA (PGM)

Mecanismo de reacción de la Fosfoglicerato mutasa

REACCIONES DE LA GLUCOLISIS

ENOLASA

Formación del segundo intermediario de alta energía

La enolasa forma un complejo con iones divalentes, tales como el Mg++ antes de que el sustrato se una a la enzima.

La enolasa es fuertemente inhibida por el ión floruro así comopor Pi, esta inhibición es el resultado de la unión de estos iones

al Mg++ en el sitio activo, bloqueando la entrada del sustrato.

Mecanismo deReacción de la

enolasa

REACCIONES DE LA GLUCOLISIS

PIRUVATO CINASA (PK) Segunda generación de ATP

PK requiere de cationes mono (K+) y divalentes

(Mg++)

La hidrólisis del PEP tieneun Go’ = -61.9 kJ mol-1

Lo cual significa que es uncompuesto de alta energía.

Mecanismo de reacción de la Piruvato Cinasa

1) Ataque nucleofílico de un átomo de oxígeno del complejo ADP-Mg++ sobreel átomo de fósforo del PEP para formar ATP y enolpiruvato

2) Tautomerización del enolpiruvato a piruvato.

REACCIONES DE LA GLUCOLISIS

Consumo y generación de ATP

Glucosa Glucosa 6-fosfato

Reacción Intercambio ATP/Glucosa

- 1Fructosa 6-fosfato Fructosa 1,6-Bifosfato -1

(2) 1,3 bifosfogliceraldehído(2) 3-Fosfoglicerato + 2

(2) Fosfoenol piruvato Piruvato + 2

Suma +2

REACCIONES DE LA GLUCOLISIS

Durante la glucólisis ocurren 3 tipos de transformacionesquímicas principales

1) Degradación de glucosa a piruvato2) Fosforilación de ADP a ATP por los compuestos

altamente energéticos formados durante la glucólisis3) Transferencia de átomos de hidrógeno o electrones al

NAD+ formando NADH

2 Piruvato

2 Etanol + 2CO22 Acetil CoA 2 Lactato

TCA

4CO2 + 4H2O

Destinos del piruvato

Condiciones anaeróbicas

Condiciones anaeróbicas

Músculo contrayéndose vigorosamente, en eritrocitosy en algunos microorganismos

FERMENTACION ANAEROBICA

HOMOLACTICA (Músculo)ALCOHOLICA (Hígado)

Fermentación homoláctica

Actividad vigorosa, necesidad de ATP y [O2]

LDH enzima altamenteEstereoespecífica.LDH tiene 5 isoenzimas en mamíferos: M4, M3H,M2H2, MH3, H4

FERMENTACION ANAEROBICA

FERMENTACION HOMOLACTICA

LDH

H4 –LDH predomina en tejido aeróbico tal como el músculo cardiaco.

Tiene baja Km para piruvato y es inhibida alostéricamente por altas concentraciones de piruvato.

M4-LDH predomina en tejido anaeróbico tal como el músculo esquelético e hígado.

Tiene alta Km para piruvato y no es inhibida alostéricamente por su sustrato.

Piruvato + NADH Lactato + NAD+

Lactato + NAD+ Piruvato + NADHH-LDH

M-LDH

El lactato formadoes exportado del

músculo y transportadopor la sangre al

hígado dondees convertido

nuevamente a glucosa.

FERMENTACION ALCOHOLICA

Levaduras

Tiamina pirofosfato

TPP Forma cataliticamente Activa de la TPP

Mecanismo de Reacción de la

1) Ataque nucleofílicodel TPP sobre elcarbono carbonilodel piruvato2) Salida de CO2 paragenerar un carbanión estabilizado por resonancia3) Protonación del carbanión4) Eliminación de TPPy liberación del producto

Piruvato Descarboxilasa

Energética de la fermentación

Glucosa 2 Lactato + 2H+ Go’= -196 kJ/mol glucosa

Glucosa 2 Etanol + 2CO2 Go’= -235 kJ/mol glucosa

Eficiencia de la fermentación homoláctica: 31%Bajo condiciones estándar31% de la energía liberada por este proceso es convertida a ATP.

Eficiencia de la fermentación alcohólica: 26%Bajo condiciones estándar

Bajo condiciones no estándar = condiciones fisiológicasambos procesos tienen una eficiencia > 50%

Glucólisis

Es usada para producción rápida de ATP

La producción neta de ATP a través de

fermentación anaeróbica puede llegar a ser 100 veces

más rápida que la fosforilación oxidativa.

Por lo tanto cuando los tejidos tales como el

músculo están consumiendo ATP rápidamente, ellos lo

regeneran casi por completo mediante fermentación

anaeróbica

Control del flujo metabólico en Glucólisis

Los organismos vivos tienden a alcanzar un estado estacionario más que el equilibrio.

El flujo a través de una ruta en estado estacionario esconstante y es generado por pasos que determinan la

velocidad o rapidez de la ruta.Por lo tanto, el control del flujo en una ruta metabólicadepende de:a) Cambios en los requerimientos metabólicos del organismob) Comunicación en toda la ruta de dichos cambios

La habilidad de una reacción para comunicar cambios en el flujo, aumenta conforme la reacción se acerca al equilibrio

Mecanismos que alteran el flujo en una ruta metabólica

1. Control alostérico

2. Modificación covalente

3. Ciclos de sustratos

4. Control genético

Regulación de la Glucólisis

I) Disponibilidad de sustratoII) Pasos intermedios

I) Disponibilidad de sustrato

i) HEXOCINASA ( músculo esquelético) alta Km por hexosasRegulación alostérica

ii) GLUCOCINASA (hígado) baja Km por glucosaNo alostérica

[glucosa] [insulina] síntesis de glucocinasa

iii) FOSFORILASA ModulaciónCovalente (fosforilación)

Alostérica (AMP; músculo esquelético)Hormonal (Adrenalina o glucagon)

HEXOCINASA

Inhibidores Activadores

G6PATP

T6PTPS

Regulada cuando la glucosa 6-P no viene de degradación de glucógeno sino de glucosa que debe ser fosforilada:

Esta enzima no es regulada de manera importantecuando la glucosa 6-fosfato viene de glucógeno como

sucede en el músculo esquelético.

Glucosa

II) Pasos intermedios

FOSFOFRUCTO CINASA (PFK)PIRUVATO CINASA (PK)

En ambas hay modulación alostérica

PFK Activadores Inhibidores

ADP, AMPF1,6-BP

F2,6BPF6PAMPc

Pi, K+, NH+4

ATPPEP

CitratoMg++

Ca++

H+

PK [ATP] [ATP]Ac. Grasos

Acetil CoA

RESUMEN

Los puntos de control son irreversibles

Las reacciones no reguladas están cerca del

equilibrio

El proceso completo es irreversible

OTRAS HEXOSAS EN GLUCOLISIS

Sacarosa Glucosa + Fructosa

Lactosa Glucosa + Galactosa

ENTRADA DE FRUCTOSA A LA GLUCOLISIS

Fructosa es la mayor fuente de energía en dietas que

Contienen grandes cantidades de sacarosa.

Existen 2 rutas metabólicas para la utilización de fructosa

una se lleva a cabo en músculo y la otra en hígado

Dietas con una ingesta de altas concentraciones de

fructosa, pueden depletar al hígado de Pi, lo cual

provocaría una disminución en la [ATP] y por tanto un

aumento en la [lactato] circulando en sangre.

Metabolismo de fructosa

Intolerancia a fructosa

Alta [fructosa 1-

fosfato]

ENTRADA DE GALACTOSA A GLUCOLISIS

Galactosaprincipalconstituyente de la leche y productos lácteos

Galactosemia

Enfermedad genética caracterizada

por la incapacidad para convertir

galactosa en glucosa

ENTRADA DE MANOSA A GLUCOLISIS

Es un epímero de glucosa (difiere en la configuración delC2).

Principal componente de glucoproteínas.