presentación de powerpoint · 2017. 7. 17. · factores pronÓsticos tamaño del tumor estado de...

Dra. Noelia Martínez Jáñez

Servicio de Oncología Médica

12-Julio-2017

PAPEL DE LAS PLATAFORMAS GENÓMICAS PARA HT o QT EN CANCER DE MAMA:

A FAVOR….

• IMPRESCINDIBLE…..

Que es o se considera tan necesario que no se puede prescindir de él o no se puede dejar de tener en consideración.

PAPEL DE LAS PLATAFORMAS GENÓMICAS PARA HT o QT EN CANCER DE MAMA:

A FAVOR….

• La mortalidad del cáncer de mama ha descendido un 2.3% anualmente desde 1990.

Source: Breast Cancer Facts and Figures 2005-2006 National Center for Health Statistics data as analyzed by NCI

• El descenso es fundamentanmetne por detección precoz y los nuevos tratamientos

• 25.000 diagnósticos anuales……15.000 (60%) luminales….7.500 (50%) ganglios negativos.

• Importante beneficio de la HT.

• Escaso beneficio absoluto de la QT (~3-5%).

• Recomendación de QT en tumores mayores de 1 cm.

2017: Problema CM Luminal, RH+, HER2-, sin afectación ganglionar….

CLASIFICACIÓN AP

TRIPLE NEGATIVO LUMINAL HER 2+

Goldhirsch A, et al.Thresholds for therapies: highlights of the St Gallen International Expert

Consensus

on the primary therapy of early breast cancer 2009. Ann Oncol. 2009

FACTORES PRONÓSTICOS

Tamaño del tumor

Estado de los ganglios

linfáticos

Tipo histológico del

tumor

Grado nuclear

Ki 67

Receptores

hormonales

HER2

FACTORES PREDICTIVOS

Receptores

hormonales

HER2

OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO ADYUVANTE

Eliminar micrometás

tasis

Disminuir riesgo de

recurrencia local y

sistémica

Prolongar la SLE

Prolongar la SG

Hunt, Robb. Breast Cancer. Springer Science.

2ª Edición 2008

OTRAS HERRAMIENTAS…..

OTRAS HERRAMIENTAS…..

Decisión: sin terapia adyuvante

24% pacientes libres de enfermedad a 10 años

75% pacientes recaen

1% pacientes mueren de otras causas

Decisión: quimioterapia

32% pacientes libres de enfermedad gracias a terapia

Decisión: terapia combinada

46% pacientes libres de enfermedad gracias a terapia

19% pacientes libres de enfermedad gracias a terapia

Decisión: terapia hormonal

Decisión: sin terapia adyuvante

60% pacientes libres de enfermedad a 10 años

13% pacientes recaen

27% pacientes mueren de otras causas

6% pacientes libres de enfermedad gracias a terapia

Decisión: terapia hormonal

Decisión: quimioterapia

3% pacientes libres de enfermedad gracias a terapia

7% pacientes libres de enfermedad gracias a terapia

Decisión: terapia combinada

Caso A (paciente de mal pronóstico)

Caso B (paciente de buen pronóstico)

Caso A: paciente de 45 años, RE+, G3, 1cm < T > 2 cm, 4-9 ganglios afectos y salud general excelente (QT: régimen de tercera generación). Caso B: paciente de 75 años, RE+, G1,< 1 cm, N0 (QT: antraciclinas > 4ciclo > 2 agentes).

DECISIÓN DE TRATAMIENTO SISTÉMICO

Sutipos moleculares

• RE, RP, HER2 y Ki67

Edad

Comorbilidad

es

Tamaño y

Grado

tumoral

Estado

Gangionar

Estado

menopaúsico

Decisión del

paciente

Edad

Comorbilidad

Estado menopaúsico

Decisión del paciente

Perfiles génicos

Factores

Predictivos

Factores

Pronósticos

Guías clínicas TRATAMIENTO ADYUVANTE

INDICACIONES DE LAS PLATAFORMAS GÉNICAS

INDICACIONES DE LAS PLATAFORMAS GÉNICAS

INDICACIONES DE LAS PLATAFORMAS GÉNICAS

INDICACIONES DE LAS PLATAFORMAS GÉNICAS

Cáncer de mama operado GN- o micrometástasis.

RE+.

HER2-.

T1c ó T1a/b G-III o Ki 67%>13%.

<70 años y sin comorbilidades mayores.

ECOG 0-1.

Sin contraindicación para recibir QT.

2012

PLATAFORMAS

Test genómico

Oncotype DX

Mamma Print

PAM50 Endo predict

BCI GGI Rotterdam signature

Genes 16+5 70 50+5 8+3 2+5 97/8 76

Tipo muestra

FFPE Congelado FFPE

FFPE FFPE FFPE Congelado FFPE

Congelado

Análisis central central local local central central central

Resultado

RS Continuo

Bajo/alto ROR Continuo

Subgrupos

Bajo/alto

Continuo

Bajo/alto

Bajo/alto

302 pacientes de 5 centros (3

países)

< 61 años

Tumor < 5 cm (T1-T2)

N0

Sin tratamiento adyuvante

Seguimiento medio: 13,7 años

MAMMAPRINT®

Necesidad de nivel de evidencia IA. TRANSBIG, del grupo BIG (Breast International Group) y coordinado por la EORTC. Inicia su diseño en febrero de 2007. Inicialmente N0 pero tras resultados estudios prospectivos, se incluyeron N1. Comparación con criterios clínicos: Adjuvant!Online. Hipótesis: Reducir 10-20% el Nº de pacientes con Qt, sin impacto en el pronóstico

Comprobar que las pacientes con ALTO RIESGO CLÍNICO (c-High) y BAJO RIESGO MOLECULAR (g-Low) podrían evitar la Qt con una tasa de “Supervivencia libre de metástasis a distancia” (DMFS) a 5 años con un límite de “No Inferioridad” ≥ 92%.

Fase 3 Aleatorizado PROSPECTIVO 6693 pacientes 112 hospitales 9 países europeos

N0-N1 En comparación con Adjuvant!Online

ANTRACICLINAS VS DOCETAXEL + CAPECITABINA

TAMOXIFENO/LETROZOL VS LETROZOL

C M C M C M C M

Edad media 55 55 55 53

RE+ 99.9% 97.4% 90.4% 60.2%

IHQ 96% Luminal HER2+ 4%

91% Luminal HER2+ 8%

TN 1%

79% Luminal HER2+ 12%

TN 9%

50% Luminal HER2+ 19%

TN 31%

Grado 1-2: 98% 2-3: 94% 1-2: 85% 3: 76%

N+ 6% 48% 2% 26%

Tam>2cm 4% 58% 2% 48%

Tratamiento No Qt R R Qt

23% 9% 55% 13%

OBJETIVO PRIMARIO: Límite inferior del IC 95% por lo menos del 92%

DMFS 94.7% IC 95% (92.5-96.2)

En las cH/gL se puede evitar la QT sin afectar la DMFS

ONCOTYPE DX®

668 pacientes RE+, GN-

Tratadas con tamoxifeno

Seguimiento medio >10

años

ONCOTYPE DX®

P < 0.00001 668 patients

Sparano et al. N Engl J Med. 2015.

Oncotype DX Assay

Secondary Study Group RS <11

~29% of Population

Arm A Hormonal Therapy

Alone N=1626 (16.1%)

Primary Study Group

RS 11-25 ~44% of Population

Randomize

N=6885 (68.4%)

Secondary Study Group

RS >25 ~27% of Population

Arm D Chemotherapy Plus Hormonal Therapy N=1520 (15.5%)

Eligible 10,253 pts

prospectively enrolled

(2006-2010)

RS: Recurrence Score® result

Published in

NEJM 2015

Patients in Arm A

were predominantly

treated with AI (59%)

and tamoxifen (34%) Arm B

Hormonal Therapy Alone

Arm C Chemotherapy Plus Hormonal Therapy

Study Arms for Primary Analysis

To be reported at a later date

Slide 27 Sparano et al. N Engl J Med. 2015.

1.00

0.95

0.90

0.85

0.80

0 12 24 36 48 60

Months

1.00

0.95

0.90

0.85

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1.00

0.95

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0 12 24 36 48 60

Months

1.00

0.95

0.90

0.85

0.80

0 12 24 36 48 60

Months

5-year iDFS Rate

93.8% (95% CI 92.4%, 94.9%)

5-year RFI Rate

98.7% (95% CI 97.9%, 99.2%)

5-year DRFI Rate

99.3% (95% CI 98.7%, 99.6%)

5-year OS Rate

98.0% (95% CI 97.1%, 98.6%)

Dis

ea

se

-fre

e

su

rviv

al p

rob

ab

ility

Re

cu

rre

nce

-fre

e

in

terv

al p

rob

ab

ility

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tan

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nce

-fre

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inte

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l p

rob

ab

ility

O

ve

rall

su

rviv

al p

rob

ab

ility

Number of events: 88 iDFS events and 30 deaths within 5 years of registration, including 18 recurrences (10 distant as first

event), 15 second primary breast cancers, 43 other second primary cancers, 12 deaths without another event

0 12 24 36 48 60

Months

0.00 0.00

0.00 0.00

Slide 28

1702 pacientes EC fase III ABCSG6, ABCSG8

Tumor < 5 cm (T1-T2)

N0 y N1

Solo terapia endocrina durante 5 años.

Seguimiento medio > 10 años.

ENDOPREDICT®

Slide 29

ENDOPREDICT®

Slide 30

PROSIGNA®

786 pacientes Tumor < 5 cm (T1-T4)

N0-2

Solo terapia endocrina durante 5 años.

Seguimiento medio > 20 años.

Slide 31

PROSIGNA®

UTILIDAD DE LAS PLATAFORMAS GÉNICAS

EVITAR EFECTOS DE LA QT

Náuseas.

Vómitos.

Mielodepresión.

Estomatitis.

Alopecia.

Diarrea.

Tromboembolismo.

Mialgias.

Neropatía.

Astemia.una variedad

Cardiotoxicidad 10-15%

Segundas neoplasias:

hematológicas 5-10%.

Deterioro cognitivo-

neutoxicidad.

Infertiidad.

Menopausia precoz.

Sexualidad.

Alopecias irreversibles.

Agudos Crónicos

CAMBIO DE DECISÓN CLINICA DE MAMMAPRINT®

UTILIDAD CLINICA DE MAMMAPRINT®

46% de reducción de la prescripción de QT en C-high

CAMBIO DE DECISIÓN CLINICA DE ONCOTYPE DX®

CAMBIO DE DECISIÓN CLINICA DE ONCOTYPE DX®

ANÁLISIS DEL CAMBIO DE DECISIÓN PUBLICADO

37 estudios demuestra que el resultado de los test genómicos

modifica la decisión final de tratamiento en el 33,3 % de los

casos reduciendo la prescripción de QT en un 17 %.

No se ha encontrado ningún estudio en la literatura que valore

ambos test genómicos de forma conjunta.

Reclutadas de forma prospectiva y comparten unas

características clínicas comunes. Sin embargo, el análisis de la

mayoría de los estudios seleccionados se realizó de forma

retrospectiva.

Los estudios realizados con un número reducido de pacientes

pueden infra estimar la utilidad clínica de los test genómicos a

pacientes con una variedad muy heterogénea de tumores.

ANÁLISIS DEL CAMBIO DE DECISIÓN PUBLICADO

ANÁLISIS DEL CAMBIO DE DECISIÓN ESPAÑA

El análisis conjunto de los 7 estudios demuestra que los

test genómicos modifican la decisión final de tratamiento

en el 39,5 %.

Reducción la prescripción de QT en un 32 %.

entes con una variedad muy heterogénea de tumores.

EXPERIENCIA DE PLATAFORMAS GENÓMICAS

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

H. RAMON YCAJAL H. LA PAZ

82

39

NUMERO DE PACIENTES ESTUDIADOS

FRECUENCIA PORCENTAJE

BAJO 66 55%

ALTO 55 45%

TOTAL 121 100%

MAMMAPRINT®

Variable

Resultado MammaPrint®

Bajo riesgo

(n = 66)

Alto riesgo

(n = 55)

n (%) n (%)

Edad* 56,3 (9,8)

33-72

57,1 (8,9)

36-73

Premenopausia

No 47 (71,2) 41 (74,6)

Si 19 (28,8) 14 (25,5)

T

1 53 (81,5) 39 (73,6)

2 12 (18,5) 14 (26,4)

N

0 54 (84,4) 41 (75,9)

1 10 (15,6) 13 (24,1)

Grado

I 19 (28,8) 4 (7,3)

II 40 (60,6) 31 (56,4)

III 6 (9,1) 20 (36,4)

RE

Negativo 0 (0) 0 (0)

Positivo 66 (100) 55 (100)

Ki67

< 20% 53 (82,8) 21 (38,9)

≥ 20% 11 (17,2) 33 (61,1)

RP

Negativo 10 (15,4) 9 (16,4)

Positivo (< 20%) 7 (10,8) 4 (7,3)

Positivo (≥ 20%) 48 (73,9) 42 (76,4)

ILV

No 52 (89,7) 45 (84,9)

Sí 6 (10,3) 8 (15,1)

Quimioterapia

No 55 (83,3) 11 (20,0)

Sí 11 (16,7) 44 (80,0)

EXPERIENCIA DE PLATAFORMAS GENÓMICAS

45% 55% 61% 39%

Decisión previa Decisión posterior

TRAS

RESULTADO

TEST

Quimioterapia

Hormonoterapia

ANÁLISIS DEL CAMBIO DE DECISIÓN 121 Pts MAMMAPRINT®

ANÁLISIS DEL CAMBIO DE DECISIÓN 121 Pts MAMMAPRINT®

TOTAL 121

SIN

CAMBIOS 66

DE QT A

HT 37

DE HT A

QT 18

CAMBIO DE DECISIÓN: BAJO RIESGO

17%

83%

Decisión previa Decisión posterior

TRAS

RESULTADO

TEST

Quimioterapia

Hormonoterapia

CAMBIO DE DECISIÓN: ALTO RIESGO

16%

84%

20%

80%

Decisión posterior Decisión previa

TRAS

RESULTADO

TEST

Quimioterapia

Hormonoterapia

FALTA DE CONCORDANCIA ENTRE LOS TEST GENETICOS

FALTA DE CONCORDANCIA ENTRE LOS TEST GENETICOS

Son tests distintos. Con distintos genes. y con training datasets distintos. Porque iban a ser iguales?

FALTA DE CONCORDANCIA ENTRE LOS TEST GENETICOS

313 pacientes. <3 cm y N+(1-9) o > 3 cm N –.

Oncotype DX®. Prosigna® MammaPrint®, MammaTyper®,NexCourse

BreastTM (IHC4-AQUA®) e IHC4 convencional (IHC4).

FALTA DE CONCORDANCIA ENTRE LOS TEST GENÉTICOS

BAJO

RIESGO OPTIMA

Oncotype DX® 82%

MammaPrint® 61%

NexCourse

BreastTM 61%

Prosigna® 65%

IHC4 72%

Índice Kappa

0,40

40% de los tumores fueron

clasificados uniformemente de

bajo/riesgo intermedio.

60% fueron asignados a

diferentes categorías, con el

resto de perfiles.

MODERADO

CONCLUSIONES

•No existe “El Modelo Pronóstico” perfecto.”

•Los factores anatomo-patológicos clásicos, son

pronósticos consistentes.

¡¡ No hay que ignóralos¡¡

2

CONCLUSIONES

• Como clínicos debemos ser capaces de incorporar la información clínico/patológica y molecular a la hora de tomar decisiones:

– Ya somos capaces de identificar un grupo de pacientes de tan bajo riesgo, que no se justifican los riesgos de la quimioterapia

3

CONCLUSIONES

• La información molecular es fiable: es capaz

de identificar a pacientes de bajo riesgo con

factores de mal pronostico clásico según

recomendaciones de St. Gallen. e incluso

predicen el riesgo de metastasis a cinco años

mejor que los demás factores clínicos

independientes

4

CONCLUSIONES

• Las PLATAFORMAS GENÓMICAS son IMPRESCINDIBLEs….. (no se puede dejar de tener en consideración)

• CM luminal T1-2 N1MO, sin factores de buen pronóstico A-P clásicos.

5