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Cáncer Hereditario

Dr. Pedro Pérez Segura

Responsable Consulta Cáncer Hereditario.

Servicio de Oncología Médica. Hospital Clínico San Carlos. Madrid

Cáncer Hereditario:

¿realmente es un problema?

ESPORÁDICO (90-95%)

¿PREVENCIÓN?

HEREDITARIO

(5-10%)

Incidencia anual de CCR : 26000* (Hereditario 1250-2500; Agregaciones 6500)

* Libro Blanco de la FESEO

Impacto del CH en España

Aspectos prácticos del

cáncer hereditario

Cáncer Hereditario

1.- Alta incidencia de cáncer en la familia

2.- Afectación de varias generaciones

3.- Edad de diagnóstico de alguno de los cánceres por debajo de lo

habitual

4.- Cánceres bilaterales o sin/metacrónicos

5.- Asociación con lesiones benignas características

Criterios de sospecha de

cáncer hereditario

Aspectos prácticos del

consejo genético

“Proceso por el cual se INFORMA a la

persona del riesgo de padecer cáncer, de

las posibilidades de transmitirlo a las

siguientes generaciones así como de las

opciones de manejo que tiene esta

situación tanto médica como

psicológicamente”

¿Qué es el consejo genético

en oncología?

¿Por qué es necesario conocer si existe

susceptibilidad a padecer cáncer en la

familia?

en oncología?

1.- Evaluación del riesgo de padecer cáncer

2.- Evaluación del riesgo de padecer 2º tumores

3.- Evaluación del riesgo de transmitirlo a la descendencia

4.- Posibilidades de incrementar la tasa de diagnósticos precoces

5.- Reducir el riesgo de padecer determinados tipos de cáncer (prevención

primaria/secundaria)

6.- Posibilidades de modificar el tratamiento oncológico en los portadores

recién diagnosticados

7.- Mejorar los conocimientos sobre la biología del cáncer

Modelo de unidad de Consejo

genético en Oncología

LABORATORIO

ONCOLOGÍA

MOLECULAR

REGISTRO DE CÁNCER

HEREDITARIO

CONSULTA DE

CONSEJO GENÉTICO

UNIDAD DE

CONSEJO

GENÉTICO

en oncología?

Ética en consejo genético

¡¡ PRUDENCIA!!

•Declaraciones UNESCO (1998, 2003)

•Convenio de Oviedo (Ord. Jur. 2000)

•Constitución Española

•25 Recomendaciones Comisión Europea

•LIB (julio 2007)

BAJA PENETRANCIA

Ética en consejo genético

MODERADA PENETRANCIA

ALTA PENETRANCIA

Clinicamente

útiles

Clínicamente

dudosos

INFORMACIÓN / RECOMENDACIONES /

COBERTURA SANITARIA

Cáncer hereditario

USUARIO

PROFESIONAL

ADMINSTRACIÓN SANITARIA

POBLACIÓN

ASEGURADORAS

ASESORAMIENTO GENÉTICO

Cuestiones ético-legales

ACCESO DISCRIMINACIÓN

UNIVERSAL (ASEGURADORAS) CONFIDENCIALIDAD

CG/TEST

Diagnóstico molecular

1.- Selección del caso “más rentable”

2.- Técnicas moleculares de diagnóstico de mutaciones

- DGGE, TGGE, SSCP

- Secuenciación

3.- Tipos de resultados

- Informativo (pos / neg)

- No informativo

Laboratorio de Oncología Molecular Madrid 19/09/2011

Familia: 1203 Nombre: XXX ID: 4135

Muestra Analizada: gDNA obtenido de sangre periférica (muestra recibida el 07/07/2011)

Método Analítico: High Resolution Melting (HRM) y Secuenciación.

Genes Analizados: BRCA1 y BRCA2. Se ha analizado la secuencia codificante completa de los dos genes y las secuencias intrónicas

adyacentes.

Resultado: No se han identificado mutaciones patogénicas. Se ha identificado el cambio c.5744 C>T (p.Thr1915Met) en BRCA2.

Interpretación Biológica:

c.5744 C>T Thr1915Met (rs4987117). En la base BIC se considera que Metionina es el aminoácido de referencia en la posición 1915 y

Thr está descrita como una variante sin clasificar de significado clínico desconocido. En la base LOVC se considera Thr el aminoácido

de referencia y Met la variante. Existe al menos un estudio caso/control (Wagner et al, 1999) que sugiere que la variante no tiene

relevancia clínica. El cambio está descrito en dbSNP130 con una frecuencia que oscila del 0.7% al 6% según la población. Se han

descrito controles homocigotos para el cambio.

Interpretación Clínica:

No se ha identificado ningún cambio que pueda explicar de forma evidente la susceptibilidad al cáncer observado en la familia. Por

ello, el estudio genético no es informativo. El asesoramiento de Dña. María Isabel Campos deberá basarse exclusivamente en los

antecedentes personales y familiares.

El estudio queda abierto a nuevos hallazgos en el campo de la susceptibilidad genética al cáncer de mama/ovario.

Dr. XXX

Notas: Las variaciones se describen siguiendo las guías de la HGVS. Se ha tomado como referencia la secuencia de BRCA1 Ensemble

Reference Sequence ENST00000357654 y de BRCA2 Ensemble Reference Sequence ENST00000380152. Para la interpretación biológica

de los cambios se consultan las bases de datos BIC, LOVD y dbSNP 130 el día de emisión del informe

Diagnóstico molecular

Solicitud estudio molecular

Test genético- Consejo

genético

¿Es lo mismo?

¡¡¡ NO ES LO MISMO !!!

1.- No conocemos todos los genes implicados en cáncer hereditario

2.- De los que conocemos, en menos de la mitad de las familias son útiles como medida de

asesoramiento

3.- Las técnicas de diagnóstico molecular no son eficaces al 100%

4.- El resultado de un test SIN UN PROFESIONAL CAPACITADO que lo interprete puede dar lugar

a recomendaciones erróneas

5.- Una familia de alto riesgo en la que no se encuentra la mutación causante SIGUE SIENDO UNA

FAMILIA DE ALTO RIESGO

genético

Paciente y/o familia

Pretest

Postest

Alto riesgo Bajo riesgo

U. C. G. Medico remitente

PsicooncólogosComités

Fortalezas del consejo

genético

Fortalezas

1.- Conocimiento molecular de la enfermedad neoplásica

2.- Manejo consensuado entre el médico y el probando

3.- Tests genéticos “útiles”

4.- Posibilidad de evitar muertes

- Mama: RNM, TMX, cirugía profiláctica

- PAF: colectomía profiláctica, celecoxib

- HNPCC: colonoscopias, ¿quimioprevención?

- Tiroides: tiroidectomía profiláctica

5.- Más información, mejor convivencia

Debilidades del consejo

genético

Debilidades

1.- Falta de correlación genotipo-fenotipo

2.- Desconocimiento médico

3.- Tests genéticos “poco útiles”

4.- Escaso beneficio para las familias

- Li-Fraumeni

- Cáncer gástrico familiar

- Von Hippel Lindau

- Etc, etc, etc, ...

5.- Más información, más presión (impacto psicológico)

El cáncer de mama como paradigma

del consejo genético en oncología

Criterios Clínicos de CM

Hereditario/ Familiar

ALTO RIESGO

-CM / CO < ó = 40 años

-CM + CO misma mujer

-CM (2 ó más) uno bilateral o < 50 años

-3 casos CM y CO en 1º y 2º grado

-2 CO en familiares 1º y 2º grado

-CM varón y familiar con CM / CO

Criterios Clínicos de CM

Hereditario/ Familiar

MODERADO RIESGO

-2 familiares 1º grado CM (entre 51 y 60 años)

-1 familiar 1º y 2º grado CM (suma edades < 118)

ASOCIADOS A OTROS SÍNDROMES

-Li-Fraumeni

-Cowden

-Peutz-Jeghers

Síndrome Gen afectado

Mama-ovario BRCA1 / 2

Cowden PTEN

Ataxia-telangiectasia ATM

Peutz-Jeghers LKB1/STK11

Muir-Torre MMR

Li-Fraumeni P53

Mama-Colorectal CHEK2

BRCA1 y BRCA2

Riesgo de cáncer en portadores

de mutación en BRCA

MAMA OVARIO MAMA

HOMBRE

BRCA1 0-85% 15-45% 1-3% CCR

BRCA2 50-85% 10-20% 6% PR, PAN,

Screening en portadores de

mutación en BRCA

CUESTIONES IMPORTANTES

1.- Nadie ha reevaluado las recomendaciones en 7

2.- Probablemente, los tumores BRCA tienen una

biología y unas imágenes mamográficas diferentes

3.- Los genes BRCA están implicados en la

reparación del daño radioinducido

4.- El screening mamográfico no ha demostrado

utilidad en mujeres jóvenes

5.- Densidad mamaria

6.- Alta incidencia de lesiones premalignas

Experiencia mamográfica en

1.- Chan et al (Lancet 1999)

44% CM detectados en Mx en BRCA1+ vs 95% en no-portadoras (p=.03)

2.- Goffin et al (Lancet 2001)

CM < 50 a (pT1); 25% BRCA+ vs 77% no-portadoras (p=.009)

3.- Brekelmans et al (JCO 2001)*

128 BRCA+; 9 CM (56% N+, >1 cm 78%, CM de intervalo 44%)

4.- Scheuer et al (JCO 2002)*

164 BRCA+; 10 CM (20% N+, >1 cm 40%, CM de intervalo 50%)

* Estudios prospectivos

Reducción del riesgo de CM: 90 – 98%

1.- McDonnell et al. J Clin Oncol 2001; 19: 3938-43

MCP en mujeres con historia personal y familiar de CM

2.- Hartmann et al. JNCI 2001; 93: 1633-37

MBP en BRCA +

3.- Meijers-Heijboer et al. NEJM 2001; 345: 159-64

CM tras MBP en BRCA+ vs vigilancia

4.- Rebbeck et al. J Clin Oncol 2004; 22: 1055-62

OBP reduce riesgo de CM en BRCA+

5.- Hoogerbrugge et al. J Clin Oncol 2003; 21: 41-45

Hallazgos histológicos en mastectomías profilácticas

Reducción del riesgo de CM: 90 – 98%

1.- McDonnell et al. J Clin Oncol 2001; 19: 3938-43

MCP en mujeres con historia personal y familiar de CM

2.- Hartmann et al. JNCI 2001; 93: 1633-37

MBP en BRCA +

3.- Meijers-Heijboer et al. NEJM 2001; 345: 159-64

CM tras MBP en BRCA+ vs vigilancia

4.- Rebbeck et al. J Clin Oncol 2004; 22: 1055-62

OBP reduce riesgo de CM en BRCA+

5.- Hoogerbrugge et al. J Clin Oncol 2003; 21: 41-45

Hallazgos histológicos en mastectomías profilácticas

Ooforectomía Profiláctica como reducción de

riesgo de cáncer en BRCA +

1.- Kauff N et al. NEJM 2002; 346: 1609-15

Reducción del riesgo de CM y CO en mujeres sanas BRCA+ tras

salpingooforectomía bilateral

2.- Rebbeck et al. J N C I 1999; 91: 1475-9

Reducción de la incidencia de CM en mujeres sanas BRCA1+ tras

ooforectomía profiláctica

“Estado-del-Arte” para la

QuimioPrevención del Cáncer de Mama

1.- NSABP P-1

- BRCA +

2.- Royal Marsden

3.- Estudio Italiano

4.- IBIS-I

5.- Metaanálisis sobre tamoxifeno

6.- Otras moléculas

NSABP P-1 (BRCA +)

• 19/288 CM fueron BRCA+ (6.6%)

0.38(0.06-1.56)38BRCA2

1.67(0.32-10.70)53BRCA1

RR (95%)TmxPlacGen

1224BRCA2

3310BRCA1

TamxPlacTamxPlac

RE-RE-RE+RE+Gen

NSABP P-1 (BRCA +)

4.- Quimioprevención de CM RRHH -

- Situación actual del problema

- Posibles moléculas de utilidad:

- Inhibidores de TK (Her2neu, EGFR)

- Ligandos de PPAR gamma

- Inhibidores selectivos COX-2

- Agentes demetilantes

- Inhibidores de histona deacetilasa

- Derivados de vitamina D3

MAPKS, JNKS, p38, AKT

RAR:RXR, PPARg

INH TK

INH COX2, AINES

RAS, RAF, PI3K

SERMS, RETINOIDES

GLITAZONAS

Nuevas implicaciones de los

test genéticos

Tratamiento Sistémico:

Nuevos agentes

Inhibidores PARP

- PARP (PoliAdenosinRibosaPhosfato): enzima que interviene en la reparación del

ADN de cadena simple.

- En las células normales repara roturas de doble cadena.

- En células deficientes en BRCA esta vía no está disponible y la célula acumula

daños en el ADN hasta morir por apoptosis.

Inhibidores PARP: desarrollo

clínico

AZD2281 (KU-0059436)

- Compuesto oral (400 mg/día)

- Fase I completado en pacientes BRCA+ con cánceres metastásicos.

- TLD: náuseas, vómitos y disfunción cognitiva.

- RR: 6 de 11 pacientes con CO BRCA+.

- NEJM julio 2009.

Fong P. JCO 2006; McCabe N. Cancer Res 2006; Turner N. Nat Rev Cancer 2004; Fong P. JCO 2008.

“EL ASESORAMIENTO GENÉTICO DEBE SER

CONSIDERADO UNA ACTIVIDAD ASISTENCIAL

MÁS EN EL ÁMBITO DE LA ONCOLOGÍA Y

NO COMO UNA ACTIVIDAD PURAMENTE

INVESTIGACIONAL”

Asesoramiento genético

Situación en España

CASO CLÍNICO

Caso clínico

30 20 17 14 13 14 12 10

53 MAMA

79 MAMA

80 OVARIO

Caso clínico

30 20 17 14 13 14 12 10

53 MAMA

79 MAMA

80 OVARIO

80 821ª.- ¿Existe un cuadro

hereditario en esta familia?

Caso clínico

30 20 17 14 13 14 12 10

53 MAMA

79 MAMA

80 OVARIO

80 822ª.- ¿Existe indicación de

realizar estudio genético?

¿Cuál?

Caso clínico

30 20 17 14 13 14 12 10

53 MAMA

79 MAMA

80 OVARIO

80 823ª.- ¿Le haríamos el

estudio genético inicial a

la probando?

Caso clínico

30 20 17 14 13 14 12 10

53 MAMA

79 MAMA

80 OVARIO

80 824ª.- El estudio genético ha

detectado una variante

clase 1-2.

¿Qué hacemos con nuestra

probando?

Caso clínico

30 20 17 14 13 14 12 10

53 MAMA

79 MAMA

80 OVARIO

clase 4-5.

¿Qué hacemos con nuestra

probando?

Caso clínico

30 20 17 14 13 14 12 10

53 MAMA

79 MAMA

80 OVARIO

clase 3. ¿Qué hacemos con

nuestra probando?

Caso clínico

30 20 17 14 13 14 12 10

53 MAMA

79 MAMA

80 OVARIO

80 827ª.- ¿Podemos informar

al resto de la familia de

los resultados obtenidos?

Muchas gracias

pedro.perez@salud.madrid.org

Instituto de Medicina Genómica SL

Agustín Escardino 9,

Parc Científic de la Universitat de València

46980 Paterna (Valencia, España)

+34 963 212 340

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