planejamento de fármacos - gradadm.ifsc.usp.br · tiolase hmg-coa sintase mevalonato kinase...

ATORVASTATINAPlanejamento de Fármacos

INIBIÇÃOENZIMÁTICA

Atorvastatina(Lípitor®)

US$ 10,733 bilhões - 2010HMG-CoA Redutase

VIA

BIO

QU

ÍMIC

A

COLESTEROL19 reações

HMG-CoA redutaseESTATINAS

TiolaseHMG-CoASintase

Mevalonato kinase

Fosfomevalonato kinase

Esqualeno sintase

ÁCIDO MEVALÔNICOACETO-ACETIL-CoA

ACETIL-CoA

FARNESIL-PP

ESQUALENO

LANOSTEROL

Isopentenil-PPIsomerase

Esqualeno monoxigenase

Esqualeno epoxidase

Mevalonato-5-pirofosfatodecarboxidase

Farnesil-PP sintaseBisfosfonatos

Farnesil-PP sintaseBisfosfonatos

PROTEÍNASPRENILADAS

HEME ADOLICOL

UBIQUINONA

3-HIDRÓXI-3-METILGLUTARIL-CoA(HMG-CoA)

MEVALONATO-5-FOSFATO

MEVALONATO-5-PIROFOSFATO

DIMETILALIL-PP

GERANILGERANYL-PP

2,3-OXIDOSQUALENO

GERANIL-PP

Geranilgeranil-PP sintase

ATP

CO2

ISOPENTENIL-5-PIROFOSFATO (PP)

NADPH

ATORVASTATINA

(3R,5R)-7-[2-(4-fluorofenil)-3-fenil-4-(fenilcarbamoil)-5-(propan-2-il)-1H-

pirrol-1-il]-3,5-ácido-di-hidroxipentanóico

IC50 = 8 nMKi = 6 nM

Holdgate et al., Biochem. Soc. Trans., 2003, 528-531.Istvan & Deisenhofer, Science, 2001, 1160-1164.

ATORVASTATINA

RECONHECIMENTOMOLECULAR

LovastatinaMevacor

PravastatinaPravachol

SinvastatinaZocor

FluvastatinaLescol

CerivastatinaBaycol

RosuvastatinaCrestor

AtorvastatinaLípitor

MevastatinaCompactina

ESTATINAS

INIBIDORESENZIMÁTICOS

CINÉTICA

Composto-Líder

FÁRMACO

Substâncias BioativasMoléculas Bioativas

Ligantes

Novas Entidades QuímicasNovas Entidades Moleculares

Medicamento

PESQUISA BÁSICA TRIAGENS

Parâmetros Cinéticos

% Inibição Triagem Biológica

IC50 Potência

Ki Afinidade

MECANISMO DE AÇÃO

PLANEJAMENTO

TRIAGENS BIOLÓGICAS

CINÉTICACatálise Enzimática

Esquema de reação química catalisada por uma enzima

INIBIÇÃO ENZIMÁTICAEfeitos na Velocidade de Reação

ENSAIO BIOLÓGICO

EnsaioBiológico

SubstânciasCandidatas

ENSAIO BIOLÓGICO

EnsaioBiológico

SubstânciasCandidatas

MedidaCinética % Inibição

% Inhibition = 100 (1 - vi / v0)

PARAMÊTROS CINÉTICOS

POTÊNCIA

Concentração x Resposta

Concentração (µM) % Inibição0 00,04 160,175 400,35 511,25 755 9610 99

PARAMÊTROS CINÉTICOS

Concentração (µM) % Inibição0 00,04 160,175 400,35 511,25 755 9610 99

PARAMÊTROS CINÉTICOS

[I] µM0 2 4 6 8 10 12

% In

ibiç

ão

0

20

40

60

80

100

log [I] µM

0,01 0,1 1 10 100

% In

ibiç

ão

0

20

40

60

80

100