pénfigo vulgar etiologia fisiologia etiopatogenia
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S
Sesiones Básico Clínicas2016
Grupo 44: María González Rodríguez 4 curso Medicina.Julia Díaz Miravalls 3 curso Medicina.María Belén de Nicolás Ruanes 3 curso Medicina.Juan Aday Curbelo Pérez 4 curso Medicina.Laura Salado Vega 6 curso Medicina.
S
Presentación del caso clínico
María González Rodríguez
S
MOTIVO DE CONSULTA
Varón de 54 años que acude a consulta por
presentar lesiones ampollosas en piel
y mucosas.
A.PERSONALES: NAMC No hábitos tóxicos Meningitis con 7 años Amigdalectomizado a los 28 años Orquitis en 2013 Estomatitis aftosa en 2001, refractaria a tto. Leve elevación del ácido úrico
A.FAMILIARES: Sin interés
ANTECEDENTES
LESIONES AMPOLLOSAS en mucosa oral y en surco balano-prepucial y cuero cabelludo.
Además, refiere ASTENIA y FIEBRE una semana previa a la aparición de dichas lesiones.
No otra sintomatología acompañante.
HISTORIA ACTUAL
EXPLORACIÓN FÍSICA
BEGRefiere SIALORREA y HALITOSIS.
DERMATOLÓGICA:•En ambas mucosas yugales unas lesiones erosivas en empedrado y en semimucosa labial dolorosas de fondo grisáceo.
•Ampollas en cuello con signo de Nicolsky positivo.
•En cuero cabelludo pequeña costra erosiva.
•En surco balano-prepucial una ampolla erosiva de unos 2cm.
Analítica general:- Hemograma- Bioquímica
Serología → VHS
Microbiología → HONGOS
Estudio inmunológico
PRUEBAS COMPLEMENTARIAS
NORMALFERRITINA: 182VIT. B12 y AC.FÓLICO: NORMALESVSG: 21 mmNEGATIVO
NEGATIVO
NORMALES
NEGATIVOS Ac. AntinuclearesAnti- DNAFactor reumatoideCrioglobulinasCuantificación de Ig SéricasFactores C3 y C4 del complemento
ESTUDIO HISTOPATOLÓGICO
ACANTOLÍSIS INFILTRADO DE NEUTRÓFILOS
PRUEBAS COMPLEMENTARIAS
INMUNOFLUORESCENCIA DIRECTA
PRUEBAS COMPLEMENTARIAS
DEPÓSITOS INTRADÉRMICOS DE IgG
INMUNOFLUORESCENCIA INDIRECTAAc anti-sustancia intercelular Ac anti-desmogleína 1 y 3Ac antimembrana basal
PRUEBAS COMPLEMENTARIAS
POSITIVO
NEGATIVO
S
Diagnóstico diferencial
María González Rodríguez
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Lesiones orales:- Estomatitis secundaria a VHS- Aftas- Liquen plano Pénfigo paraneoplásico Eritema multiforme Enfermedades autoinmunes:
lupus eritematoso sistémico
Lesiones cutáneas:- Pénfigo vulgar- Pénfigo foliáceo- Pénfigo vegetante- IgA pénfigo - Pénfigo paraneoplásico- Penfigoide ampolloso- Eritema multiforme
1. CLÍNICA
2. ESTUDIO HISTOPATOLÓGICO
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL3.
INMUNOFLUORESCENCIA
S
PÉNFIGO VULGAR
CLÍNICA
1. Ampollas dolorosas y úlceras en mucosa oral
2. Ampollas en la piel
Drenan, supuran, forman costra y se pelan.
Al romperse dejan erosiones dolorosas.
3. Afectación ungueal.
4. Signo de Nikolski positivo.
5. Afecta generalmente a varones 40-50 años.
S
Introducción del Pénfigo Vulgar.
Julia Díaz Miravalls
Epitelio plano
estratificado
queratinizado
no quetratiniza
do
estrato córneo
Estrato granuloso
Estrato espinoso
Estrato basal
Estrato superficial
Estrato intermedio
Estrato basal
Desmosoma
Histochem Cell Biol (2008)
Teoría de la compensación de las desmogleínas
Valencia Ocampo et al 2011
S
Epidemiología del Pénfigo Vulgar.Julia Díaz Miravalls
Prevalencia: 0,5 a 3,2 casos por 100.000 habitantes. Incidencia anual: 0,1 a 0,5 casos por cada 100.000
habitantes. Inicio: 40-60 años. Ambos sexos. Afectación conjunta piel y mucosas.
Mucosa oral Lesiones en la piel: parte alta del tronco, cara y cuero cabelludo
Lesiones en mucosa oral --- lesiones cutáneas L. Sagi et al. / Autoimmunity Reviews 8 (2008)
Epidemiología
S
HLA-DRW4
S
Etiopatogenia del Pénfigo Vulgar.
Julia Díaz Miravalls
PÉNFIGOVULGAR
FACTORES GENÉTICOS
FACTORES AMBIENTALES
AGENTES FÍSICOS
MEDICAMENTOS
SUSTANCIAS QUÍMICAS
DIETA OTROS
Predisposición genética
HLA DR4, DR14, DQ 1,
DQ3
PÉNFIGO VULGAR
Hertl et al., 2006
Agentes infecciosos y pénfigo vulgar
agentes infecciosos
interferones e interleucinas HLA clase II
infección viral
crónica IL-4 e IL-
10cambios en la respuesta inmune de Th1 y Th2
anticuerpos
infección viral
linfocitos B autorreactiv
os
anticuerpos autoinmunes
infección viral
Cambios estructurales en
proteínas de membrana de queratinocitos
Antígenos inmunogénic
os
Virus herpes simplex (HSV)Virus de la varicela zoster (VZV)Virus de Epstein virus Barr (EBV) Citomegalovirus (CMV)Virus herpes humano 8 (HHV 8) Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
Dieta y pénfigo vulgar
PÉNFIGO
tiol fenoles
taninos ficocianina
s (Spirulina platensis
alga)isotiocianatos
Género Allium:•ajo•cebolla•puerro •cebolleta
• pimienta negra• mango• anacardos
• mango• yuca • guaraná• nuez de betel• frambuesa• arándano• mora• durazno• aguacate • jengibre• ginseng• té• vino tinto
Familia de las Crucíferas: • mostaza• rábano • brócoli• nabo• repollo • coliflor
Drogas inductoras de pénfigo vulgar
BRENNER ET AL. Clinics in Dermatology
Otros Factores hormonales (embarazo) Radiacion UV, radiaciones ionizantes Quemaduras Estrés emocional intenso
PIELSISTEMA
INMUNOLÓGICO
SISTEMA NERVIOSO
S
Fisiopatología del Pénfigo Vulgar.
María Belén de Nicolás Ruanes
FISIOPATOLOGÍA DEL PÉNFIGO VULGAR
Ampollas en piel y mucosas
Autoanticuerpos frente a uniones
celulares
Otros mecanismos inmunitarios
AUTOANTICUERPOS
DESMOGLEÍNA Desmocolina
PlacoglobinaPlacofilina Desmoplaquina
OTROS AUTOANTÍGENOS
• Desmosoma: desmocolina, desmoplaquina, placoglobina, placofilina
• AChR: o α9-AChRo Penfaxina
• PERP (activado por p53)• Proteínas
mitocondriales
MOLÉCULAS QUE MEDIAN UNIONES INTERCEULULARES
MOLÉCULAS QUE REGULAN LA
FORMA Y ADHESIÓN DE LA
CÉLULA
EXPANSIÓN DE EPÍTOPOS
EXPANSIÓN DE EPÍTOPOS
Vanderlugt et al., 2002
Linfocitos B
Linfocitos T
Shlomchik et al., 2001
¿Linfocitos B o linfocitos T?
Linf B autorreactiv
o
Linf B autorreactiv
o
Linf T autorreactiv
o
Linf T autorreactiv
o
Treg
Timo
T autorreac
tivo
Th autorreac
tivo
TOLERANCIA CENTRAL
TOLERANCIA PERIFÉRICA
Dsg3APOPTOSIS
IL-2TGF-β IL-10
FoxP3
Mecanismos de tolerancia
SANOS PORTA-DORES
SANOS PORTA-DORES
PV
Hertl et al., 2006
Respuesta T-B
Th autorreact
ivo
B autorreact
ivoAPC (DC) TCRMHC
Dsg3
HLA DRβ1*0402HLA DQβ1*0503
CD40L
(CD154)
CD40
APC
Dsg-1/Dsg-3
Dsg-1/Dsg-3Grando, 2012
¿Cómo se produce la acantolisis?
Al principio → anti-Dsg3
Complemento
ProteasasuPA y uPAR
MetaloproteasasMMP-9
ADAM-17
Interferencia de los autoanticuerpos con el control de la supervivencia →
Apoptolisis
↑Ca2
+↑Bax
↑FasL, FasR
↓Bcl-2
↑Caspasa-8
↑Caspasa-1↑Caspasa-3
↑p53
FasR
EGFR
FasL
Ig anti-FasR
PV IgG↑p38 MAPK
Apoptolisis = apoptosis+acantolisis
S
Tratamiento del Pénfigo Vulgar.
Juan Aday Curbelo Pérez
Evolución del paciente
PREDNIDONA + OMEPRAZOL. 6 meses AZATIOPRINA. Terapia combinada PREDNISONA + AZT + Igs iv. PLASMAFÉRESIS. CICLOFOSFAMIDA. RITUXIMAB.
Objetivos del tratamiento OBJETIVOS
SUPRIMIR PRODUCCIÓN DE ANTICUERPOS.
CURAR LESIONES EXISTENTES.
SUPRIMIR BROTES PRECOZMENTE.
PREVENIR NUEVAS LESIONES.
GLUCOCORTICOIDES ORALESDOSIS RECOMENDADA
TIEMPO EFECTOS ADVERSOS
DOSIS INICIAL: Prednisona• 1-2mg/kg/día (75
mg/día)• Si no respuesta
en 2-3 sem: aumentar 50-100%.
• Si >100 mg/día: GC en pulsos.
La dosis inicial se mantiene por 4-6 semanas.
Posteriormente se puede reducir 10 mg cada 15 días lentamente hasta llegar a la dosis mínima que controle la enfermedad.
• Catarata subcapsular posterior, glaucoma.
• Hipoplasia suprarrenal, síndrome de Cushing.
• DM, obesidad, coma hiperosmolar, gastritis, ÚLCERA PÉPTCA.
• Infecciones.• Catabolismo
muscular, retraso cicatrización y en crecimiento.
• OSTEOPOROSIS.
TERAPIA ADYUVANTE INMUNOSUPRESORA
1. En pacientes que no logran obtener una remisión o que experimentan graves efectos secundarios al tratamiento con glucocorticoides.
2. De forma concomitante para disminuir la dosis total de glucocorticoides necesarios y por tanto, los efectos adversos.
La eficacia de la prednisona aumenta cuando se combina con un citotóxico.
AZATIOPRINA CARACTERÍSTICAS EFECTOS
ADVERSOS
• Antimetabolito análogo de purinas.
• Remisiones completas: 28%-45%.
• Efecto no inmediato: 6-8 semanas.
• Dosis: 1-3 mg/kg/día.• Individualizar en función de
[TPMT]: tiopurina metil-transferasa.
• Efecto ahorrados de esteroides.
1. PANCITOPENIA.2. Hepatitis colestática.3. Toxicidad gonadal.4. Anorexia, N+V.5. Posible riesgo de neoplasia a
largo plazo.
INMUNOGLOBULINAS INTRAVENOSAS
Mayor efectividad si se asocia con glucocorticoides. Dosis: 2 g/kg/mes en 5 días consecutivos (6 ciclos). Mecanismo de acción desconocido:
Bloqueo del receptor Fc de las células B. Reducen los títulos de Ac patógenos. EA:
Dolor de cabeza, fiebre, escalofríos, mialgia, hipotensión, taquicardia, alteraciones gastrointestinales.
IRA, anemia hemolítica, artralgia. Desventajas: alto coste.
PLASMAFÉRESISCARACTERÍSTICAS EFECTOS ADVERSOS
• Eliminar Ac patógenos del plasma.
• USO: casos graves y en los que no hay respuesta a GC.
• Asociado a IS.• DESVENTAJAS: requiere acceso
venoso central, profesionales especializados y elevado coste.
• ELIMINA: Ac pero también de otras Igs, factores de coagulación, albúmina.
1. Septicemia.2. Desequilibrio
hidroelectrolítico.3. Escalofríos, reacciones
alérgicas, fiebre e hipotensión.
4. Edema pulmonar.5. Diátesis hemorrágica.
CICLOFOSFAMIDACARACTERÍSTICAS EFECTOS
ADVERSOS
• Agente alquilante de ADN.• Tasa de remisión: 63%.• Efecto no inmediato: 4 semanas.• Dosis: v.o (1-3 mg/kg/día) y en
pulsos.• Pulsos: < efectos secundarios y < potencial oncogénico.
1. Neutropenias y linfopenias.2. Alopecia.3. Alteraciones gastrointestinales.4. Infertilidad secundaria.5. Cistitis hemorrágica.6. Cáncer de vejiga.
RITUXIMAB
Definición: mAb anti-CD20 quimérico murino-humano.
Mecanismo de acción: CD20: Ag exclusivo de células pre-B y B maduras. Fab (murino) unión a CD20. Fc (humano) lisis de linfocitos B y pre-B.
Citotoxicidad celular dependiente por complemento.
Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos.
Apoptosis.
RITUXIMAB Dosis:
infusión en dosis de 375 mg/m2/semanal durante 4 semanas.
EA (raros): Relacionadas con la infusión (fiebre, escalofríos,
dolor de cabeza, debilidad, N+V, prurito, rash). Infecciones (reactivación de VHB,
leucoencefalopatía multifocal progresiva). Hipersensibilidad (anafilaxia), citopenias,
anemias hemolíticas, perforación intestinal. HACAs (anticuerpos antiquiméricos humanos).
RITUXIMAB
S
Otros tratamientos
GC:- En pulsos iv
(metilprednisona)
- Tópicos (clobetasol)
MICOFENOLATO DE MOFETILO• (-) síntesis
purinas de novo
METOTREXATE
• Análogo de ácido fólico.
CLORAMBUCILO
• (-) ADN.
DAPSONA• (-) quimiotaxis
neutrófilos.
TETRACICLINAS• +/-
nicotinamida
SALES DE ORO• Desuso.
ANTAGONISTAS TNF-alfa.• Etanercept.• Infliximab.
SULFASALAZINA/PENTOXIFILINA.• Disminuyen
TNF.
(-) CALCINEURINA• Pimecrolimus.• Tacrolimus.
ANTICOLINÉRGICOS.• Bromuro de
piridostigmina.
FOSFORESIS EXTRACORPÓREA (ECP)
Terapia fotodinámica Medicamento/Fotosensibilizador 8-metoxipsoraleno. Luz: UVA
En la fotoforesis extracorpórea (ECP) se usa una máquina para recoger las células sanguíneas del paciente, tratarlas fuera del cuerpo con una sustancia fotosensibilizadora, exponerlas a la luz y luego regresarlas al paciente.
FUTURAS TERAPIAS
OTRAS
INMUNOTERAPIA CON PÉPTIDOS: Péptidos de desmogleína 3 (PI-0824). Fase I: no demostró reducción de los Ac antidesmogleína
3 después de 2 infusiones iv de PI-0824. INHIBIDORES DE p38 MAPK:
KC706. Modelo murino: impidió la formación de ampollas. Ensayo clínico en marcha para demostrar la eficacia y
seguridad de KC706.
DIETA Y HÁBITOS Dieta sana y equilibrada. Evitar: ajos, cebolla, puerros
Ajos, cebolla, puerros: ienen grupo tiol Favorece acantolisis.
Bebidas alcohólicas y comidas picantes y calientes Favorece acantolisis en mucosa oral y esofágica.
Recomendaciones: Leche: alto contenido en proteínas, fácil de tragar,
contiene sulfhidril oxidasa que neutraliza la acantolisis que producen los grupos tioles de la dieta.
Tabaco: la nicotina es una agente colinérgico que atenúa la acantolisis directa e indirectamente a través de la inmunosupresión mediada por linfocitos T.
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Muchas Gracias.
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