patologie neurodegenerative dei bovini e di altri … · zona dell’encefalo inizia a non...

PATOLOGIE NEURODEGENERATIVE

DEI BOVINI E DI ALTRI ANIMALI DA

REDDITO

Dr. Martí Pumarola i Batlle

Universitat Autònoma de Barcelona

NEURODEGENERAZIONE

• perdita progressiva della struttura o della funzione delle

cellule nervose (neuroni) dell’encefalo e del midollo

spinale → morte neuronale

• le neuroni non rigenerano facilmente

• puó avvenire a diversi livelli all’interno di diversi circuiti

nervosi, dallo stato molecolare a livello sistemico

PATOLOGIE NEURODEGENERATIVE

- risultato di un processo di deterioramento a carico dei

neuroni o della loro guaina mielinica → disfunzione ed

invaliditá neurologica evidente

- il processo neurodegenerativo inizia molto prima (mesi

o anni) della manifestazione clinica di segni neurologici

- animali giovani piú colpiti; sintomi clinici hanno un

decorso (iper)acuto dovuto alla malacia

PATOLOGIE NEURODEGENERATIVE

- sintomi si manifestano quando un gran numero di

cellule muoiono o cessano di funzionare e quando una

zona dell’encefalo inizia a non funzionare correttamente

- perdita selettiva di specifiche popolazioni neuronali →

specifiche presentazioni cliniche

- componente familiare ereditaria associata a queste

patologia

ALTERAZIONI DEL TESSUTO NERVOSO

- quadro bilaterale simmetrico

- colpisce specifiche aree anatomiche

- frequentemente vi é una patologia vascolare alla

base del processo

PROCESSI CELLULARI BASICI

� Morte cellulare programmata: apoptosi

� Alterazione nel metabolismo energetico cellulare:

disfunzione mitocondriale → produzione di specie

reattive dell’ossigeno dalla fosforilazione ossidativa

� Stress ossidativo cellulare: alterazione dei normali

meccanismi cellulari di degradazione proteica →

aggregazione e accumulo di proteine → apoptosi

� Ruolo della glia : astrociti ed oligodendrociti.

Apoptosi neuronale: regolatori della morte cellulare

• Famiglia Bcl-2– gruppo anti-apoptotico

• Bcl-2

• Bcl-XL

– Gruppo pro-apoptotico

• Membri a multidominio

– Regolano il rilascio e la funzione del cytocromo c mitocondriale

– Bax e bak

• Dominio BH3: bid e bad

• Caspasi , proteine specifiche

– nei mammiferi esistono 15 tipi di caspasi diversi

– esistono come porenzimi inattivi

– Caspasi-3 è la caspasi effetrice dominante nel sistema

nervoso

– l’alterazione nella struttura o funzione sinaptica

precede la perdita neuronale

Apoptosi neuronale: regolatori della morte cellulare

Meccanismi ossidativi

• Stress Ossidativo , eccesso di radicali liberi dell’ossigeno

che rompono le difese.

• Le specie d’ossigeno reattive , conseguenze del

metabolismo ossidativo cellulare generato all’interno dei

mitocondri con produzione di molecule come il

superossido (O2-).

– (O2) → H2O2 → (OH) → danno ossidativo alle proteine,

lipidi e acidi nucleici.

– Ossido nitrico → danneggia le macromolecule cellulari

• Difese cellulari anti-ossidanti : SOD, Glutatione reduttasi,

Eme-ossigenasi e catalasi

• PROTEINE DELLO STRESS (proteine del shock da

calore, HSPs)

• Metabolismo cellulare

• Assiste alla sintesi e trasporto delle proteine

• Coadiuva la degradazione delle proteine aberranti

• Regola anche

– Apoptosi cellulare

– Presentazione dell’antigene

– Vie di attivazione dell’infiammazione

Anti-apoptotic

effects of HSPs

• Nei disordini neurodegenerative, I neurono sviluppano

un meccanismo atto a mantenere un equilibrio tra lo

stress ossidativo e l’adattamento a tale stress. Quando

tale compensazione cellulare si altera, la cellula entra in

apoptosi

PROCESSI CELLULARI BASICI

� NEUROINFIAMMAZIONE:

� reazione localmente indotta

� origine non immuno-mediata

� simile ad una risposta infiammatoria cronica senza un

apparente influsso di leucociti dal sangue

� attivazione primaria microgliare.

• Disordini metabolici

• Intossicazioni e tossinfezioni

• Patologie nutrizionali

• Patologie ereditarie, familiari e

idiopatiche

• Disordini metabolici

• Intossicazioni e tossinfezioni

• Patologie nutrizionali

• Patologie ereditarie, familiari e

idiopatiche

• Disordini metabolici

– Encefalopatia epatica e renale (o uremica); avvelenamento da ammoniaca

– Disordini del metabolismo intermedio : aminoacidopatie negli animali

– Patologie da accumulo lisosomale

• Sfingolipidosi: Gangliosidosi

• Glicoproteinosi: Mannosidosi (intossicazione da Swainsona)

• Mucopolisaccaridosi

• Glicogenosi

• Lipofuscinosi ceroide

• Disordini metabolici

– Encefalopatia epatica e renale (o uremica); avvelenamento da ammoniaca

– Disordini del metabolismo intermedio : aminoacidopatie negli animali

– Patologie da accumulo lisosomale

• Sfingolipidosi: Gangliosidosi

• Glicoproteinosi: Mannosidosi (intossicazione da Swainsona)

• Mucopolisaccaridosi

• Glicogenosi

• Lipofuscinosi ceroide

• Dovuta a:

– Shunt vascolari postosistemici, congeniti o acquisiti: bovino e maiale

– Patologie epatiche diffuse, acqusite: degenerazione e necrosi epatica

• Animali adulti

• Ruminanti che brucano piante contenenti alcaloidi pirrolizidinici

Encefalopatia epatica

– polimicrocavitazioni

bilaterali e simmetriche

– distribuite prevalentemente

la sostanza bianca

Encefalopatia epatica

• Polimicrocavitazione , mielina

vacuolizzata= edema citotossico

Encefalopatia epatica

Alzheimer type II astrocytes

Encefalopatia epatica

• Encefalopatia renale (uremica)

– Collasso renale failure: bovini

– Polimicrocavitazione +/- cellule di Alzheimer type II

• Avvelenamento da rame cronico nella pecora

– Lesione epatica progressiva → emolise

intravascolare massiva e nefrose emoglobinurica

– Spongiose encefalica

• Avvelenamento da ammoniaca

– Urea e sale d’ammoniaca mangimi dei ruminanti →

hierammonemia → encefalopatia

• Disordini metabolici

– Encefalopatia epatica e renale (o uremica); avvelenamento da ammoniaca

– Disordini del metabolismo intermedio : aminoacidopatie negli animali

– Patologie da accumulo lisosomale

• Sfingolipidosi: Gangliosidosi

• Glicoproteinosi: Mannosidosi (intossicazione da Swainsona)

• Mucopolisaccaridosi

• Glicogenosi

• Lipofuscinosi ceroide

Disordini del metabolismo intermedio

• Mutazione di enzimi → metabolismo alterato di

specifici costituenti cellulari: aminoacidi o carboidrati

• Disordini congeniti descritti nelle persone

– Fenilchetonuria

– Patologia con urina a sciroppo d’acero

– Iperglicinemia

– Aspartilglicosaminuria

– Emocistinuria

• Spongiosi della sostanza bianca , mielinizzazione

imperfetta e astrogliosi

• Rari negli animali

– Patologia con urina a sciroppo d’acero nei bovini

Hereford ( edema neuroassiale ereditario)

• Spongiosi della sostanza bianca

– Citrullinemia bovina : bovini Frisona in Australia e in

Nuova Zelanda

• Edema cerebrale corticale, spongiosi e astrogliosi

Disordini del metabolismo intermedio

Bovine Maple Syrup Urine DiseaseDr. R.B. Richards, Animal

Health Laboratory, Western Australian Dept.

of Agriculture

Bovine CitrullinemiaDr. P. Windsor (formerly Harper),

University of Sydney, NSW Australia)

• Disordini metabolici

– Encefalopatia epatica e renale (o uremica); avvelenamento da ammoniaca

– Disordini del metabolismo intermedio : aminoacidopatie negli animali

– Patologie da accumulo lisosomale

• Sfingolipidosi: Gangliosidosi

• Glicoproteinosi: Mannosidosi (intossicazione da Swainsona)

• Mucopolisaccaridosi

• Glicogenosi

• Lipofuscinosi ceroide

Patologie da accumulo lisosomale(Lysosomal storage diseases )

• Australia e Stati Uniti

• Ruminanti alimentitati con piante

tossiche (Swansonia e Oxytropis)

contenenti inibitori dell’enzima α-

mannosidasi

• Accumulo lisosomale neuroviscerale

• Mannosidosi fetale nei soggetti gravidi

• Reversibile

• Deficienza di mielina

Glicoproteinosi: Mannosidosi (intossicazione da Swainsona nella pecora)

Beta Mannosidosi nella capraDeficienza di mielina

Beta Mannosidosi nella capra

Beta Mannosidosi nella capra

MUCOPOLISACCARIDOSI

• Disordini ereditari del metabolismo dei

glicosaminoglicani (mucopolisaccaridi acidi) : deficienza

di idrolasi lisosomali

• Capra Nubian con MPS III (malattia di Sanfilippo,

variante D)

• disordini scheletrici

• citosomi d’accumulo nei neuroni, fibroblasti,

condrociti e cellule mieloidi.

MUCOPOLISACCARIDOSI

MUCOPOLISACCARIDOSI

MUCOPOLISACARIDOSI

GLICOGENOSI

• Anomalia nell’accumulo di glicogeno

• Glicogenosi tipo II generalizzata (Pompe’s disease)

– Bovini da carne Shorthorn e bovini Brahman, in

Australia e pecora Corriedale

– Disordini musculari e multi organici

– Citosomi d’accumulo nel CNS, SNP e SNE (neuroni e

glia), cellule muscolari scheletriche e cardiace, fegato

e rene

Bovine Glycogenosis Type II Prof. J. Mc. Howell

Murdoch University, Western Australia

Bovine Glycogenosis Type II Prof. J. Mc. Howell

Murdoch University, Western Australia

PASHE

Bovine Glycogenosis Type II Prof. J. Mc. Howell

Murdoch University, Western Australia

LIPOFUSCINOSI CEROIDE

• Lipofuscina e ceroide (autofluorescente)

– Invecchiamento

– Perosidazione dei lipidi non saturati

• Malattia neuroftalmica e sistemica

– Bovini Devon

– Pecora South Hampshire e pecora Rambouillet

– Capra Nubia

LIPOFUSCINOSI CEROIDE BOVINA

LIPOFUSCINOSI CEROIDE BOVINA

LIPOFUSCINOSI CEROIDE BOVINA

LFB

LIPOFUSCINOSI CEROIDE BOVINA

LIPOFUSCINOSI CEROIDE BOVINA

Oil red O

LIPOFUSCINOSI CEROIDE BOVINA

Lipofuscinosi ceroide - “fingerprint bodies”M.E.

• Disordini metabolici

• Intossicazioni e tossinfezioni

• Patologie nutrizionali

• Patologie ereditarie, familiari e

idiopatiche

• Pattern delle lesioni:

– distruzione massiva di tessuto/malacia

– bilaterali e simmetriche

– colpiscono specifiche aree

– associate frequentemente a patologie vascolari

– invasione massiva di macrofagi

– cambi reattivi

• Diagnosi = Clinico + Patologo + Epidemiologo +

Tossicologo + ......

Intossicazioni e tossinfezioni

• Intossicazioni e tossinfezioni– Sostanze tossiche

• Piombo; arsenico; mercurio• Avvelenamento da sale (privazione di acqua/sindrome

dell’ intossicazione da acqua)• Avvelenamento da organofosfati• Insetticidi con clorinato• Glicole etilene; Hexaclorofeno; Levamisole• Selenio

Intossicazioni

• PIOMBO

– Bovino

– Anemia con eritrociti immaturi circolanti

– Effetti neurotossici

– Pattern delle lesioni :

• Proliferazione vascolare (capillary reattivi)

• Necrosi laminare corticale (lamina profonde e medie) e espongiosi dal neuropilo

• Astrocitosi e microgliosi

– Diagnos i: livelli di piombo in tratto gastrointestinale, fegato, rene, CNS, sangue, urine e pelo.

Intossicazione acuta per piombo

IntossicazioniARSENICO• Possibile origine

– Arsenicali inorganici: ectoparassiti nella pecora e bovino

– Organoarsenicali: nell’alimentazione del maiale• Patter delle lesioni

– Degenerazione Walleriana del nervo/tratto ottico– Mielopatia diffusa: funicolo dorsale (fascicolo gracilis)

• Diagnosi : in fegato, rene, urina

MERCURIO• Possibile origine:

– Prodotti Organomercuriali: fungicide nell’alimentazione del maiale e bovino

• Pattern delle lesioni :– Necrosi corticale laminare– Necrosi fibrinoide delle arterie leptomeningee

• Diagnosi : fegato, rene, musculo, cervello.

Intossicazioni

• Avvelenamento da sale (privazione d’acqua/syndrome da intossicazione d’acqua)

– Disequilibrio tra l’ingestione di sale e la disponibilitá di acqua pure: maiale, Imbalance of salt intake and availability of pure water: maiale, bovini e capre

– Pattern delle lesioni:

• Necrosi laminare cerebrocorticale →→→→ cavitazioni

• Infiltrazione eosinofilica leptomeningea e perivascolare

– patogenesi: non chiara!

• ↑Na+ nel CNS →→→→ eosinofilia e edema cerebrale

Avvelenamento da sale: Meningoencefalite Eosinofilica

• Intossicazioni e tossinfezioni– Sostanze tossiche

• Piombo; arsenico; mercurio• Avvelenamento da sale (privazione di acqua/sindrome

dell’ intossicazione da acqua)• Avvelenamento da organofosfati• Insetticidi con clorinato• Glicole etilene; Hexaclorofeno; Levamisole• Selenio

– Neurotossine batteriche• Encefelomalacia simmetrica focale nei ruminanti

(Clostridium perfringens type D)

Tossinfezioni• ENCEFALOMALACIA FOCALE SIMMETRICA NEI

RUMINANTI– Giovani agnelli (2-8settimane – 6mesi); bovini– Clostridium perfringens tipo D– Edema vasogenico → edema degli astrociti– Lesioni macroscopiche:

• Foci di malacia focale bilaterale e simmetrica: capsula interna, adiacente ai nuclei della base, talamo, mesencefalo, peduncoli cerebellari

– Pattern di lesioni:• Necrosi parenchimale ed emorragie• Cellule polimorfonucleate infiltranti → macrofagi• Capillari reativi• Cavitá : gitter cells e capillari

Enterotossemia

• Intossicazioni e tossinfezioni– Sostanze tossiche

• Piombo; arsenico; mercurio• Avvelenamento da sale (privazione di acqua/sindrome

dell’ intossicazione da acqua)• Avvelenamento da organofosfati• Insetticidi con clorinato• Glicole etilene; Hexaclorofeno; Levamisole• Selenio

– Neurotossine batteriche• Encefelomalacia simmetrica focale nei ruminanti

(Clostridium perfringens type D)

– Piante tossiche• Sindromi tremorgeniche: Reygrass (Solium); Phalaris• Avvelenamento da Solanum e da altre piante tossiche

Toxic diseases

• INTOSSICAZIONE DA SOLANUM NEL BOVINO

– Tossicosi da pianta di Solanum viarum

– mima la LSD (disordine d’accumulo acquisito) →patologia cerebellare acquisita

– Pattern di lesioni:

• Vacuolizzazione del pericarion: Cellule del Purkinje; neuroni dei nuclei cerebellari

• Sferoidi (in assoni della cellula del Purkinje cell)

• Astrocitosi

– A livello ultrastrutturale: corpi membranosi citoplasmatici

Tropical soda appleSolanum viarum

• Disordini metabolici

• Intossicazioni e tossinfezioni

• Patologie nutrizionali

• Patologie ereditarie, familiari e

idiopatiche

• Patologie nutrizionali

– Carenza di Vit. A

– Carenza di Rame (encefalomielopatia ovina)

• Swayback

• Atassia enzootica

– Carenza di Tiamina (Vit. B1): necrosi

cerebrocorticale (polioencefalomalacia) nei

ruminanti

Swayback: malformazione

Swayback/Atassia enzootica

Swayback/Atassia enzootica

Swayback/Atassia enzootica

Patologie nutrizionali

• DEFICENZA DI TIAMINA (VIT B1)

– Necrosi cerebrocorticale: Polioencefalomalacia

– Patogenesi : Deficit di Tiamina nella dieta → inibizione

del metabolismo dei carboidrati→ necrosi dei neuroni

energia-dipendneti

– Altro:

• Attivitá della tiaminasi elevate

• Sulfati aumentati

• Deficit di cobalto….

Patologie nutrizionali• DEFICENZA DI TIAMINA (VIT B1)

– Macroscopicamente:

• Edema cerebrale (appiattimento dei giri e riduzione dei

solchi)

• Necrosi bilaterale cerebrale corticale: aspetto

giallastro delle aree necrotiche (autofluorescente con

la luce UV)

– Pattern delle lesioni:

• Spongiosi and discolorazione delle laminae profonde :

necrosi neuronale

Carenza di tiamina

Carenza di tiamina

Carenza di tiamina

Carenza di tiamina

Carenza di tiamina

• Disordini metabolici

• Intossicazioni e tossinfezioni

• Patologie nutrizionali

• Patologie ereditarie, familiari e

idiopatiche

• PATOLOGIE EREDITARIE, FAMILIARI E IDIOPATICHE

– Degenerazioni neuronali (abiotrofie)

– Degenerazioni assonali

– Neurodegenerazioni secondarie: intossicazioni o

carenze metaboliche

• Patologie ereditarie, familiari e idiopatiche

– Degenerazioni neuronali (abiotrofie)

• Malattie del motoneurone: atrofia muscolare spinale nei bovini

• Degenerazioni cerebellari

• Degenerazioni neuronali del tronco d’encefalo e cerebro: encefalopatie spongiformi

• Patologie ereditarie, familiari e idiopatiche

– Degenerazioni neuronali (abiotrofie)

• Malattie del motoneurone: atrofia muscolare spinale nei bovini

• Degenerazioni cerebellari

• Degenerazioni neuronali del tronco d’encefalo e cerebro: encefalopatie spongiformi

• Atrofia muscolare spinale nei bovini

• Brown Swiss, Holstein Friesian

• Pattern delle lesioni:

– Degenerazione delle neurone motore spinali :

• acumulazione de neurofilamenti

• cambiamento nucleare

• cellule fantasme

– gliose

Malattie del motoneurone

AMS nei bovini

Ventral rootNF 200KdDorsal root

• Patologie ereditarie, familiari e idiopatiche

– Degenerazioni neuronali (abiotrofie)

• Malattie del motoneurone: atrofia muscolare spinale nei bovini

• Degenerazioni cerebellari

• Degenerazioni neuronali del tronco d’encefalo e cerebro: encefalopatie spongiformi

-Bovini: Angus calves

- Ovini: Welsh, Welsh mountain sheep; Canadian

Corriedalela lambs; Border Leicester; Australian Merino

- Degenerazione delle cellule del Purkinje : ‘‘cerebellar

cortical abiotrophies’’ (CCAs)

Degenerazioni cerebellari

• PATOLOGIE EREDITARIE, FAMILIARI E IDIOPATICHE

– Degenerazioni neuronali (abiotrofie)

• Malattie del motoneurone: atrofia muscolare spinale nei bovini

• Degenerazioni cerebellari

• Degenerazioni neuronali del tronco d’encefalo e cerebro : encefalopatie spongiformi

• PATOLOGIE EREDITARIE, FAMILIARI E IDIOPATICHE

– Degenerazioni neuronali (abiotrofie)

• Malattie del motoneurone: atrofia muscolare spinale nei bovini

• Degenerazioni cerebellari

• Degenerazioni neuronali del tronco d’encefalo e cerebro: encefalopatie spongiformi

– Degenerazioni assonali

• Degenerazioni tipo Walleriana dei tratti lunghi: mieloencefalopatia degenerativa progressive del bovino (Weaver Syndrome) e altre degenerazioni del midollo spinale nei ruminanti

• Distrofia neuroassonale (NAD) nella pecora

DEGENERAZIONI ASSONIALI

• L’assone è primariamente coinvolto, con o senza la degenerazione retrograda del proprio soma.

• Solitamente sono disordini multi sistemici:

Degenerazioni assonali multisistemiche (MAD)

o

Long-tract degeneration

• Bilaterale e simmetrica

• Mielopatie (degenerazione del midollo spinale) e mieloencefalopatia

• Motore e sensitiva

• In animali giovani: atassia

• Distrofia assonale : alterazione morfologica

dell’assone che porta ad ingrossamento,

atrofia e/o degenerazione dello stesso

• Sferoidi assonali : ingrossamento locale del

neurone con atrofia distale e degradazione

secondaria della mielina

MIELOENCEFALOPATIA DEGENERATIVA PROGRESSIVE DEL BOVINO

• Weaver syndrome

• Bovini Brown svizzeri

• Weaver = atassia del tronco con paresi spastica delle estremità peliviche e dismetria con alterazioni propriocettive.

• Lesioni:

– Colpisce i segmenti toracici del midollo spinale

– Ingrossamento assonale (sferoidi) e degenerazione della sostanza bianca (demielinizzazione)

• Assonopatia primaria

MURRAY GREY ENCEPHALOMYELOPATHYDr. B.R. Richards, Animal Health Laboratory

Western Australian Dept. of Agriculture

Multifocal Encephalopathy of the Limousin Calf

Multifocal Encephalopathy of the Limousin Calf

Multifocal Encephalopathy of the Limousin Calf

DISTROFIA NEUROASSONALE (NAD) NELLA PECORA

• Agnelli Suffolk e Merino

• Lesioni:

– Prevalentemente colpisce i tratti spinali ascendenti

– Assoni distrofici nei nuclei medullari (nucleo gracile e

cuneato)

– Indebolimento del trasporto assonale

MO

DISTROFIA NEUROASSONALE (NAD) NELLA PECORA

• PATOLOGIE EREDITARIE, FAMILIARI E IDIOPATICHE

– Degenerazioni neuronali (abiotrofie)

• Malattie del motoneurone: atrofia muscolare spinale nei bovini

• Degenerazioni cerebellari

• Degenerazioni neuronali del tronco d’encefalo e cerebro: encefalopatie spongiformi

– Degenerazioni assonali

• Degenerazioni tipo Walleriana dei tratti lunghi: mieloencefalopatia degenerativa progressive del bovino (Weaver Syndrome) e altre degenerazioni del midollo spinale nei ruminanti

• Distrofia neuroassonale (NAD) nella pecora

– Neurodegenerazioni secondarie : intossicazioni o carenze metaboliche

• Intossicazioni e carenze metaboliche :

– Deficienza di rame nei capretti: degenerazione del motoneurone con degenerazione del tratto lungo (long tract degeneration)

– Avvelenamento da Solanum spp. nel bovino: degenerazione delle cellule del Purkinje

– Intossicazione daChrysocoma tenuifolia negli agnelli, deficienza di Vit. A nei maiali: long tract degeneration con degenerazione di tipo walleriano.

– Perennial ryegrass staggers nella pecora: lesioni simili alla NAD

– Intossicazione da organo fosfati: dying-back polyneuropathy nel SNC e SNP

Neurodegenerazioni secondarie

Grazie mille.....

• Clinici e neurologi: Arianna Negrin , resident da

Neurologia a Barcellona

• Patologi:

– Carlo Cantile , Università di Pisa, Italia

– http://web.vet.cornell.edu/public/oed/neuropathol

ogy/index.asp (Summers, Cummings, de Lahunta,

Veterinary Neuropathology)

Grazie!