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PATOGENIA DE LAS INFECCIONES

VIRALES

TODA CÉLULA PERMISIVA ES SUSCEPTIBLE, AUNQUE NO TODA

CÉLULA SUSCEPTIBLE ES PERMISIVA

PERMISIVAS

SUSCEPTIBLES

Una especial relación agente infeccioso - hospedador

• OPCIÓN I: ENFERMEDAD

Hospedador

Agente infeccioso

Una especial relación agente infeccioso - hospedador

• OPCIÓN II: EXPOSICIÓN

Hospedador

Agente infeccioso

Una especial relación agente infeccioso - hospedador

• OPCIÓN III: INFECCIÓN

Hospedador Agente infeccioso

RELACIÓN ENTRE INFECCIÓN Y ENFERMEDAD

Muertos

Enfermos

Infectados

Expuestos

Patogenicidad: Capacidad de generar enfermedad.

Virulencia: Capacidad de generar enfermedad severa

Infección: colonización del cuerpo por un microbio que es capaz de generar enfermedad, pudiendo

aparecer o no (portador asintomático) signos y síntomas.

Enfermedad: Signos y síntomas que resultan de la

colonización del cuerpo por un microorganismo

patógeno.

Infectividad o Contagiosidad: Capacidad de ingresar al cuerpo

humano ante su contacto.

CARACTERÍSTICAS DE LOS MICROBIOS

Epidemiología de las enfermedades virales

• Endemia: enfermedad que está siempre presente entre la población de una determinada área geográfica. El número de

casos puede fluctuar a lo largo del tiempo.

• Epidemia: número de casos de una enfermedad

mayor a los esperado en una determinada área geográfica y en un período limitado de tiempo.

• Pandemia: Serie de epidemias que afectan simultáneamente a varios países o a regiones importantes del mundo.

Transmisión de las enfermedades virales

Hospedador: Ser vivo susceptible a la infección, replicación y patogenicidad del

microorganismo.

Hospedador natural o Reservorio: Hospedador que mantiene la infección en el ambiente. Está persistentemente infectado por el agente.

Vector: Artrópodo o animal invertebrado que transporta el agente infeccioso de

un hospedero infectado a otro susceptible. Existen vectores mecánicos o

biológicos.

HOSPEDADOR INFECTADO

HOSPEDADOR SUSCEPTIBLE

VECTOR

DIRECTO

INDIRECTO

Contacto físico

Inoculación

Inhalación

Ingesta

• Infección aguda subclínica. Ej: infección por hepatitis

A durante el primer año de vida.

TIPOS DE INFECCIÓN SEGÚN TEMPORALIDAD

• Infección aguda con manifestaciones clínicas. Ej: infección por virus sarampión.

TIPOS DE INFECCIÓN SEGÚN TEMPORALIDAD

• Infección persistente con manifestaciones clínicas. Ej: rubeóla congénita.

TIPOS DE INFECCIÓN SEGÚN TEMPORALIDAD

• Infección persistente subclínica. Ej: portador

crónico por HBV.

TIPOS DE INFECCIÓN SEGÚN TEMPORALIDAD

• Infección persistente latente. Ej: infección por

herpes simplex.

TIPOS DE INFECCIÓN SEGÚN TEMPORALIDAD

TIPOS DE INFECCIÓN SEGÚN TEMPORALIDAD

• Infección persistente con transformación celular tardía. Ej: HBV asociado al ca. de hígado.

TIPOS DE INFECCIÓN SEGÚN TEMPORALIDAD

• Infección persistente lenta. Ej: kuru.

TIPOS DE INFECCIÓN SEGÚN TEMPORALIDAD

• Infección persistente lenta abortiva con manifestaciones tardías. Ej: panencefalitis esclerosante

subaguda (PEES) por virus sarampión.

CICLO NATURAL DE LOS VIRUS

VIRIONES 1. ENTRADA AL ORGANISMO

2. REPLICACIÓN EN LAS CÉLULAS DEL HOSPEDADOR

3. DISEMINACIÓN INTRA-HOSPEDADOR A OTROS TEJIDOS

4. ELIMINACIÓN AL EXTERIOR

RESULTADO - INFECCIÓN SUBCLÍNICA

- ENFERMEDAD - RECUPERACIÓN

- MUERTE

1. Entrada al organismo

PIEL

• Los virus pueden penetrar la piel sólo en los sitios donde la misma está dañada. Ej: virus rabia (mordedura), arbovirus (picadura), HCV, HIV, HBV (inyecciones), HPV, Herpes simplex (microlesiones).

• Las células dendríticas de la piel (de Langerhans) u otras células dendríticas inmaduras de dermis e insterticio (que expresen DC-SIGN) favorecen la infección cutánea y la subsiguiente diseminación a otros órganos.

OROFARINGE Y TRACTO RESPIRATORIO

• Sólo partículas de 0,6-6 µm se depositarán a lo largo del aparato respiratorio alto y bajo.

• Mecanismo de eliminación viral: estructura mucociliar y cél. epiteliales, dendríticas y macrófagos con actividad fagocítica en alvéolos.

CÉLULAS EPITELIALES

INFECCIONES LOCALIZADAS

INFLUENZA RINOVIRUS

VIRUS RESPIRATORIO SINCICIAL

CÉLULAS DENDRÍTICAS

MACRÓFAGOS

INFECCIONES DISEMINADAS

SARAMPIÓN

VARICELA-ZOSTER

EPITELIO B

EPITELIO A

EPITELIO C

VIRUS X

VIRUS Y

VIRUS Z

Una misma localización anatómica puede ser el sitio de multiplicación de

diversos virus

EPITELIO B

EPITELIO A

EPITELIO C

VIRUS Z

Un mismo virus puede localizarse en distintos sitios del árbol respiratorio

OROFARINGE Y TRACTO ENTÉRICO • Segunda puerta de entrada, después de la respiratoria.

FACTORES INFLUYENTES EN LA INFECCIÓN DEL

INTESTINO

- INMUNIDAD EN G. SALIVALES - PASAJE A TRAVÉS DEL PH

ÁCIDO - EXISTENCIA DE ÁCIDOS

BILIARES - TRÁNSITO INTESTINAL

- MOCO Y ENZIMAS PROTEOLÍTICAS

SÓLO LOS VIRUS DESNUDOS PUEDEN INFECTAR AL

TRACTO ENTERICO

EXCEPCIÓN!! HIV Y TOROVIRUS

EXCEPCIÓN

- ROTAVIRUS - VIRUS NORWALK

O SAPOVIRUS - ADENOVIRUS

ENTÉRICOS - ASTROVIRUS

LA MULTIPLICACIÓN VIRAL EN CÉLULAS DEL TRACTO DIGESTIVO SE ASOCIA RARAMENTE A ENFERMEDAD

(A DIFERENCIA DE LOS VIRUS RESPIRATORIOS)

ÓRGANOS BLANCO

HABITUALES

SNC PIEL

CORAZÓN HÍGADO

APARATO GENITO URINARIO • La infección viral es infrecuente en el árbol urinario, ya

que el flujo de orina actúa como mecanismo de barrido. Excepción: adenovirus 11 y 21, HBV y HCV.

• El tracto genital está más expuesto a las infecciones.

MECANISMOS DE PROTECCIÓN

- CÉLULAS DE LANGERHANS, DENDRÍTICAS (DC-SIGN +), MONOCITOS, MACRÓFAGOS, LINFOCITOS T CD4+, CD8+, Ig A SECRETORIA

- SLP-1, LISOZIMA, LACTOFERRINA, α DEFENSINAS

MECANISMOS DE SUSCEPTIBILIDAD - CÉLULAS DE LANGERHANS (ACTIVAS VS. INMADURAS)

- HEPARÁN SULFATO EN LA SUPERFICIE EPITELIAL - FIBRILLAS DE AMILOIDE EN EL SEMEN (SEVI)

VÍA CONJUNTIVAL

• La transmisión ocurre en caso de una lesión en la conjuntiva o el simple contacto con las manos contaminadas.

• Conjuntivitis por enterovirus = sitio primario de infección viral (se manifiesta luego de 24 hs. de incubación)

• Conjuntivitis sarampionosa = sitio de diseminación viral.

Interacción virus-célula

• Adsorción: los virus pueden utilizar más de un receptor simultáneamente o sucesivamente.

• Penetración: poros, fusión de membranas, endocitosis.

• Desnudamiento: pérdida de la cubierta viral. • Replicación: Virus a ADN en el núcleo (excepto

poxvirus) y virus a ARN en citoplasma (excepto ortomixovirus e iridovirus)

• Empaquetamiento • Liberación: brotación o lisis

3. Diseminación a otros tejidos

1. DISEMINACIÓN VIRAL SOBRE SUPERFICIES EPITELIALES

EPITELIOS CUBIERTOS DE

LÍQUIDO

EPITELIOS NO CUBIERTOS DE

LÍQUIDO

DISEMINACIÓN FACILITADA

DISEMINACIÓN POR CONTIGÜIDAD

PERÍODO DE INCUBACIÓN CORTO

PERÍODO DE INCUBACIÓN LARGO

Diseminación viral: polaridad como determinante mayor

del patrón de infección

• INFECCIÓN LOCALIZADA: la progenie viral que se libera infecta células adyacentes desde el sitio primario de replicación.

• INFECCIÓN DISEMINADA: se disemina más allá del sitio primario de replicación. Cuando varios órganos están afectados se hace referencia a una infección sistémica.

2. INVASIÓN SUBEPITELIAL Y DISEMINACIÓN LINFÁTICA

DOS DESENLACES POSIBLES

DESTRUCCIÓN VIRAL POR pH

BAJO Y ENZIMAS LISOSOMALES

INFECCIÓN DE MACRÓFAGOS Y

LINFOCITOS

«CABALLO DE TROYA»

Rol de las células dendríticas en la infección por HIV y su posterior

diseminación

1. Infección de la mucosa

2. Migración de las CDs y diseminación

del HIV

3. Replicación del HIV y rta. inmune

Trans-infección y cis-infección de las células dendríticas

3. DISEMINACIÓN SANGUÍNEA

• Viremia primaria = primera entrada de un virus a la sangre luego de la replicación en el sitio de entrada.

• Viremia secundaria = re-invasión del torrente sanguíneo luego de la multiplicación en el órgano blanco.

FACTORES PARA LA MANTENCIÓN DE LA PRODUCCIÓN VIRAL

- Endotelio vascular

- Células retículo-endoteliales - Células sanguíneas - Tejidos infectados

FACTORES PARA LA LIMITACIÓN DE LA

PRODUCCIÓN VIRAL

- Tamaño de los viriones - Anticuerpos y complemento

- Carga neta de partículas - Inactivación térmica

gradual - Naturaleza de las proteínas

de superficie

4. INVASIÓN TISULAR: SNC

• Es posible cuando la viremia es elevada y duradera.

• Las células endoteliales permiten el pasaje trans-endotelial de leucocitos y monocitos infectados, o bien constituyen un sitio activo de replicación.

• El LCR es invadido por el pasaje a través de capilares del plexo coroideo y meninges, vasos sanguíneos cerebrales o de la médula espinal, o desde terminaciones nerviosas periféricas (transporte a través de los axones, cél. de Schwann, linfáticos perineurales, espacios interaxónicos).

Transporte axonal del virus herpes en neuronas

4. INVASIÓN TISULAR: HÍGADO

• Depende de la interacción entre el virus y las células de Küpffer, dando origen a 4 situaciones disímiles:

1- No captan los virus (viremia persistente)

2- Captan los virus y los inactivan

3- Captan los virus y los transfieren a los hepatocitos (HAV, HBV, HCV, HEV, fiebre amarilla, EBV, CMV)

4- Los virus replican en células de Küpffer (fiebre

amarilla)

4. INVASIÓN TISULAR: PLACENTA • Rubeóla= rupturas cromosómicas e inhibición de la

mitosis normal (replicasa viral P90), alteraciones morfológicas en las mitocondrias, despolimerización de las fibras de actina.

• CMV= degradación de receptores para el PDGF-α y β en fibroblastos y células del músculo liso, alteración de la maduración de neuronas y glia, infección endotelial.

• Parvovirus B19= eventos apoptóticos mediados por caspasas, infección de células eritroides progenitoras y miocárdicas.

• HIV= Transmisión depende de factores virales, maternos y propios del embarazo. Realizada por células endoteliales CD4+ o células de Hofbauer CD4+ . Trans-infección.

4. INVASIÓN TISULAR: PLACENTA

4. Transmisión del virus al exterior del organismo

EFECTOS DIRECTOS DE LA INFECCION VIRAL SOBRE LAS CÉLULAS

1) Infección viral productiva asociada o no a la lisis celular 2) Infección viral no productiva con replicación viral bloqueada 3) Infección celular con baja y continua producción de virus

1) Infección productiva

• Ocurre en células susceptibles y permisivas.

• Se puede asociar a cambios necróticos (asociado a

la máxima síntesis de proteínas estructurales del virus) y a lisis.

2) Infección no productiva

• Si la célula es susceptible pero no permisiva, se produce una infección abortiva (el ciclo de

replicación queda detenido y no se reanuda). Puede asociarse a muerte o sobrevida celular (el genoma viral se pierde o se integra al genoma humano).

• Otra opción = LATENCIA

INFECCIÓN LATENTE

• Ausencia de progenie viral, aunque el genoma viral mantiene la capacidad para ser reactivado y generar una infección productiva.

• Caracterizada por 4 eventos generales: 1- ocurre en una célula que no replica

2- la expresión de genes líticos es ausente o ineficiente

3- la expresión de antígenos virales es limitada o restringida

4- el genoma viral persiste intacto

INFECCIÓN LATENTE POR HSV

3) Infección celular con baja y continua producción de virus

• En casos de infección persistente.

• Relacionado con mecanismos de evasión viral a la respuesta inmune.

Mecanismos directos de lesión celular

1) MODIFICACIÓN DE MOLÉCULAS CELULARES

2) ADICIÓN DE MACROMOLÉCULAS ESPECÍFICAS VIRALES A UNA ESTRUCTURA O COMPLEJO

CELULAR

3) DESARREGLO O REORGANIZACIÓN DE ESTRUCTURAS CELULARES

4) CONSTRUCCIÓN DE NUEVAS ESTRUCTURAS

CELULARES INFECTADAS

4 MECANISMOS

- Alteración de la permeabilidad de membrana - Formación de sincicios - Cuerpos de inclusión - Alteración del citoesqueleto - Necrosis y lisis - Apoptosis - Oncogénesis - Interacción con los procesos de replicación,

transcripción, traducción del ADN y maduración de proteínas

- Alteraciones cromosómicas - Integración del genoma viral

Mecanismos directos de lesión celular

SINCICIOS

CUERPOS DE INCLUSIÓN

APOPTOSIS VS. NECROSIS

Efectos de las proteínas tempranas E6 y E7 del HPV

Inestabilidad cromosómica celular promovida por el EBV

Espectro de respuestas a nivel celular y del hospedador ante una infección

Bases moleculares y genéticas de la virulencia

VIRUS FACTOR EFECTO

Polio Mutación U 72C en la región ’UT Neurovirulencia

Junín 12 cambios de aminoácidos en la proteína L Atenuación en la cepa vacuna Candid 1

Rabia Arg333 o Lys333 en el sitio antigénico III de la glicoproteína G

Virulencia

Dengue Variantes no caracterizadas molecularmente de NS1

Contribución al aumento de la permeabilidad vascular = Fiebre

hemorrágica y choque por dengue

HBV Mutaciones A1762T y G1764A en el Promotor Basal del Core (PBC)

Asociado a hepatitis crónica activa y a mayor riesgo de desarrollar ca. de

hígado en los genotipos A y D

Influenza Serie de aminoácidos básicos (Arg) en el sitio de clivaje de la hemaglutinina por

proteasas celulares

Permite la replicación viral en tejidos por fuera del tracto respiratorio =

Enfermedad más grave

Rotavirus Unión de NSP4 a un receptor celular Enterotoxina viral = diarrea secretoria

Coxsackie B Proteasa 2A Clivaje de la distrofina en micardiocitos = miocardiopatía dilatada

Ébola VP 35 R en posición 312 del dominio de unión a IRF-3

Inhibe IRF3 = extrema virulencia (90% de mortalidad)

Estructura secundaria del ’ no codificante del poliovirus

Genes solapados del HBV

Participación de la proteína NS1 del virus dengue en el derrame plasmático

del shock hemorrágico

Efectos de la proteína NS1 del virus influenza

Bases moleculares y genéticas de la virulencia

VIRUS FACTOR EFECTO

HTLV-1 Efectos de la proteína Tax y HBZ Inicio y mantenimiento de la leucemia T del adulto

HIV - Tat y Rev

-Nef

- Vif

- Inhibe a los miRNAs virales y celulares

- Aumenta la infectividad del HIV

- Estimula la apoptosis de los linfocitos T CD8+ citotóxicos

- Inhibe a la APOBEC3G

HTLV-1

Efectos generales promovidos por la proteína Tax del HTLV-1

Efectos generales promovidos por la proteína Tax del HTLV-1

Efectos de las proteínas Tat y Rev del HIV

Efectos de las proteínas Nef del HIV

Inhibición de la citidina desaminasa celular APOBEC3G por la proteína Vif

del HIV

Bases moleculares y genéticas de la persistencia

VIRUS FACTOR EFECTO

Coxsackie Deleciones en la región I del ARN genómico

Menor tasa de replicación en miocardio = infección persistente en miocardio

Sarampión Defectos en la expresión de los genes M, H y F

Infección abortiva en encéfalo = PEES

LCMV La cepa clon 13 del LCMV exhibe mayor tropismo por células reticulares fibroblásticas (CFR) y dendríticas. Posee 2 aminoácidos diferentes respecto a la cepa Armstrong: 1 en la glicoproteína de envoltura y otro en la polimerasa

Modificación del tropismo viral. Estimulación en CFR de la expresión de PD-L1 = inmunotolerancia, mayor replicación viral y agotamiento de LT

HBV El HBeAg atraviesa la placenta Deleción clonal de LT específicos para HBeAg y HBcAg = inmunotolerancia

HCV Viral Suppresors of RNA

Interference (VSR) Inhibe la actividad de los miRNAs y siRNAs celulares

PERSISTENCIA DE LA INFECCIÓN POR HCV

Mecanismos indirectos de lesión celular

• En un hospedero inmunocompetente…

Infección por virus citopático

Infección por virus no citopático

Infección AGUDA Infección

PERSISTENTE

DAÑO CAUSADO POR RTA. INMUNE

Respuesta Principales componentes

Mecanismo efector Ejemplos

INNATA - Macrófagos y neutrófilos - NKT-macrófago - Aumento de la expresión en superficie celular del receptor para C3a

- Radicales libres - IL-13 - Reclutamiento de eosinófilos

- Hepatitis C (y muchas otras infecciosas) - Enfermedad inflamatoria pulmonar crónica (post-infección viral) - Hiper-reactividad aérea en la enfermedad por RSV agravada por vacunación previa

ADAPTATIVA

Celular - CD4+ Th1 - Reclutamiento de mononucleares y neutrófilos que liberan enzimas proteolíticas, radicales libres y TNF-α (hipersensibilidad retardada)

- Queratitis por virus herpes simplex

- CD4+ Th2 - ? - Reclutamiento de eosinófilos - Haplotipos específicos de IL-13, IL-4 e IL-10

- Neumonía en la enfermedad por RSV agravada por vacunación previa

- CD8+ citotóxicos - Perforinas, TNF-α, Fas/FasL, IFN-γ, IL-1β - Reclutamiento de monocitos y neutrófilos

-Hepatitis por HBV -Miocarditits por virus Cocksackie B - Síndrome pulmonar por hantavirus

Humoral Anticuerpos - Inmunocomplejos - Anticuerpos heterotípicos facilitadores

- Dengue hemorrágico

Circuito NK- IL13 - Macrófago en la génesis de la enfermedad obstructiva

crónica y el asma