papel de los antiangiogénicos en primera línea terapéutica · enfoque terapéutico en 1ª línea...

Papel de los Antiangiogénicos en Primera Línea Terapéutica

Ana de Juan Ferré

Oncología Médica

H. U. Marqués de Valdecilla, Santander

anade.juan@scsalud.es

Tratamientos Dirigidos

Banerjee S, et al. Clin Cancer Res 2013

Dr. Redondo

Antiangiogénicos en Primera LíneaGuión

1. Bevacizumab

▪ Adyuvancia

▪ Neoadyuvancia

▪ Dosis densas

▪ Quimioterapia intraperitoneal

2. Otros Antiangiogénicos

3. Futuro

4. Conclusiones

Enfoque Terapéutico en 1ª Línea de Cáncer de Ovario

Cirugía

Tratamiento

Sistémico

“Manos

Expertas”

Sin residuo

tumoral

Carbo-Pac x 6

cada 3 semanas

Mantenimiento*

Overall Survivel

Du Bois. Cancer 2009

*Bevacizumab (concomitante con QT y mantenimiento)

*Olaparib (mantenimiento)

recién aprobado por la EMA en pacientes con mutación BRCA

Diseño Principales Estudios en 1ª Línea GOG 218 e ICON 7

15 months

Paclitaxel (P) 175mg/m2

Carboplatin (C) AUC 6

Placebo

IArm

Cytotoxic (6 cycles)

Maintenance(16 cycles)

(CP)

Carboplatin (C) AUC 6

Paclitaxel (P) 175mg/m2

PlaceboBV 15 mg/kg

II(CP + BV)

Bevacizumab 15 mg/kg

Carboplatin (C) AUC 6

Paclitaxel (P) 175mg/m2 III(CP + BV→ BV)

Estudio Americano

GOG 218Burger RA, et al. N Engl J Med 2011

Paclitaxel 175mg/m2

Carboplatin AUC6

Paclitaxel 175mg/m2

Bevacizumab 7.5mg/kg q3w

Estudio Europeo

ICON 7Perren TJ, et al. N Engl J Med 2011

Diseño Principales Estudios en 1ª Línea GOG 218 e ICON 7

Estudio Americano

GOG 218Burger RA, et al. N Engl J Med 2011

10,3 m

11,2 m

14,1 m

HR 0,717 (0,625 - 0,824)

Estudio Europeo

ICON 7Perren TJ, et al. N Engl J Med 2011

Mediana SLP 5,5 meses

16 m

10,5 m

GOG-218 – SGTewari KS, et al. J Clin Oncol 2019

BRCA y CD31 NO fueron factores predictores de actividad de bevacizumab

GOG-218 – SGTewari KS, et al. J Clin Oncol 2019

10,2 meses

ICON 7: SG en Alto RiesgoEtapa III FIGO no-operable o con residuo > 1 cm y etapa IV

Oza AM, et al. Lancet Oncol 2015

Quimioterapia

30,3 meses

Quimioterapia y

Bevacizumab

39,7 meses

9,4 meses

HR 0,78

(0,63-0,97)

P 0,03

Gynecol Oncol 2019

ICON 7: Toxicidades

2.10.1 0.4 0.9 0.4 0.3

1.7 1.3 0.4 0

15.1

2.0 2.0

18.3

0.5 1.3 0.8 1.3 1.24.3

2.70.3 0

16.5

2.6 3.5

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Control (n=753) Research (n=745)

ATE = arterial thromboembolism; CHF = congestive heart failure;RPLS = reversible posterior leucoencephalopathy syndrome; VTE = venous thromboembolism

Pati

ents

(%

)

ROSiA: Bevacizumab más allá de 15 meses1021 pacientes de 35 países entre Dic-10 y May-12

Oza AM, et al. Int J Gynecol Cancer 2017

25,5 meses

SLP Supervivencia Global

SLP según riesgo

BOOST: 15 meses frente 30 meses

Carcinoma seroso de alto grado de Ovario etapa IIIcAfectación Masiva de la Serosa Intestinal

Bevacizumab en Neoadyuvancia

Estudio Español - NOVAGarcía Y, et al. ASCO 2017

▪ porcentaje de pacientes con cirugía de intervalo

▪ Estudio NOVA → Factibilidad quirúrgica (88,6% frente 66,7%, p 0,029) y

ninguna fue considerada irresecable con bevacizumab

▪ porcentaje de cirugías óptimas → Sólo en ANTHALYA

▪ Menos eventos adversos graves con bevacizumab. No riesgo quirúrgico

▪ No aumenta SLP

Objetivo 1ario

Tasa de RC evaluadas por cirujano

Estudio Francés - ANTHALYARouzier R, et al. Eur J Cancer 2017

Objetivo 1ario

Tasa de Cirugías Óptimas

Bevacizumab tras Cirugía de Intervalo

Sin Beva tras Intervalo Con Beva tras Intervalo

EORTC CHORUS NOVA ANTHALYA

Mediana SLP 12 meses 12 meses 21 meses 20 meses

% cirugías óptimas 50% 39% 51% 64%

Estudio Español - NOVAGarcía Y, et al. ASCO 2017

Objetivo 1ario

Tasa de RC evaluadas por cirujano

Estudio Francés - ANTHALYARouzier R, et al. Eur J Cancer 2017

Objetivo 1ario

Tasa de Cirugías Óptimas

CHIVA: Nintedanib NeoadyuvanteFerron G, et al. ASCO 2019

Toxicidad

Comprometiendo actividad QT:

- Menor tasa cirugía intervalo

- Menor SLP y SG

Antiangiogénicos en Primera LíneaGuión

1. Bevacizumab

▪ Adyuvancia

▪ Neoadyuvancia

▪ Dosis densas

▪ Quimioterapia intraperitoneal

2. Otros Antiangiogénicos

3. Futuro

4. Conclusiones

Densidad de Dosis y Bevacizumab: GOG 262Chan J, et al. Int J Gynecol Cancer 2013

OCTAVIA: Fase II dosis densas y bevaGonzález-Martín A, et al. Eur J Cancer 2013

Criterios de inclusión similares a ICON7, 189 pac de Jun-09 a Jun-10

20

CO, peritoneal, TF

etapa I–IIa (G3 o

células claras) o

etapa IIb–IV

Bevacizumab 7.5 mg/kg q3w (total 1 year)

Paclitaxel 80 mg/m2 d1, 8, 15 (6–8 cycles)

Carboplatin AUC 6 q3w (6–8 cycles)

SLP (mediana)

23,7 meses

Quimioterapia Intraperitoneal: GOG 252Dosis densas, bevacizumab e intraperitoneal

Walker JL, et al. J Clin Oncol 2019

Carboplatin AUC=6 (IV)

Paclitaxel 80 mg/m2 (d1, 8, 15 3h)

Bevacizumab (C2+ C22) x 21 days

Cisplatin 75 mg/m2 (IP d2)

Paclitaxel 135 mg/m2 (d1, 3h)

Paclitaxel 60 mg/m2 (d8, IP)

Bevacizumab (C2+ C22) x 21 days

Carboplatin AUC=6 (IP)

Paclitaxel 80 mg/m2 (d1, 8, 15 3h)

Bevacizumab (C2+ C22) x 21 days

Stage II or III Optimally Debulked

Progression-Free Survival by Treatment Group

461 387 244 169 111 37 0

464 391 262 177 125 39 0

456 372 255 168 120 34 0

123

0 12 24 36 48 60 72

Months on Study

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Pro

port

ion S

urv

ivin

g P

rogre

ssio

n-F

ree 3: Cis(IP)+T+Bev

2: Crb(IP)+T+Bev

1: Crb(IV)+T+Bev

Treatment Group

27.8456307

28.7464300

26.8461303

Median(mos)TotalEvents

0 12 24 36 48 60 72

Months on Study

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Pro

port

ion S

urv

ivin

g P

rogre

ssio

n-F

ree 3: Cis(IP)+T+Bev

2: Crb(IP)+T+Bev

1: Crb(IV)+T+Bev

Treatment Group

27.8456307

28.7464300

26.8461303

Median(mos)TotalEvents

Stage III with No Gross Residual Disease

Progression-Free Survival by Treatment Group

239 203 141 97 66 21 0

238 209 152 103 72 21 0

239 204 150 104 76 24 0

123

0 12 24 36 48 60 72

Months on Study

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Pro

port

ion S

urv

ivin

g P

rogre

ssio

n-F

ree 3: Cis(IP)+T+Bev

2: Crb(IP)+T+Bev

1: Crb(IV)+T+Bev

Treatment Group

33.8239138

31.8238145

31.3239144

Median(mos)TotalEvents

0 12 24 36 48 60 72

Months on Study

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Pro

port

ion S

urv

ivin

g P

rogre

ssio

n-F

ree 3: Cis(IP)+T+Bev

2: Crb(IP)+T+Bev

1: Crb(IV)+T+Bev

Treatment Group

33.8239138

31.8238145

31.3239144

Median(mos)TotalEvents

Un estudio negativo “aparentemente” definitivo

Y además…

- Toxicidades

- Inconvenientes

- Complicaciones relacionadas con el catéter

- Diseños de ensayos “con sesgos”

Factores PredictoresWinterhoff B, et al. ASCO 2014

Proliferativo

Antiangiogénicos en Primera LíneaGuión

1. Bevacizumab

▪ Adyuvancia

▪ Neoadyuvancia

▪ Dosis densas

▪ Quimioterapia intraperitoneal

2. Otros Antiangiogénicos

3. Futuro

4. Conclusiones

AGO-OVAR 16: Pazopanib de MantenimientoDu Bois A, et al. J Clin Oncol 2013

5,6 meses

Pazopanib

Toxicidades g3-4%

Hipertensión

Neutropenia

Transaminitis

Diarrea

Astenia

Trombocitopenia

Síndrome palmo-plantar

30,6

9,9

9,4

8,3

2,7

2,5

1,9

Discontinuación

33,3%

AGO-OVAR 12: Nintedanib Du Bois A, et al. Lancet Oncol 2016

Nintedanib

Toxicidades g3-4%

Anemia

Neutropenia

Diarrea

Trombocitopenia

13

42

21

18

TRINOVA 3: TrebananibVergote I, et al. Lancet Oncol 2019

Concurrent treatment Maintenance phase

RA

ND

OM

IZA

TIO

NARM A:

AMG 386*

Paclitaxel**

Carboplatin**

ARM B:

AMG 386/Placebo*

Paclitaxel**

Carboplatin**

Paclitaxel 175 mg/m2 IV Q3W

Carboplatin AUC 5 or 6 IV Q3W

for

maximum of 6 cycles

Plus

AMG 386 15 mg/kg IV QW or

AMG 386 placebo IV QW

AMG 386

monotherapy

until progression or

18 months

AMG 386 Placebo

monotherapy

Until progression or

18 months

EN

D O

F T

RE

AT

ME

NT

(Pro

gre

ss

ive

dis

ea

se

or

un

acc

ep

tab

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oxic

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ith

dra

wa

l o

f c

on

se

nt

or

dea

th

Up to 7 days from

randomization to 1st dose Treatment phase

Neoadjuvant chemo +

Interval Debulking

allowed in both arms

After 3 courses

N = 2000

Sin diferencias en SLP ni SG

Antiangiogénicos en Primera LíneaGuión

1. Bevacizumab

▪ Adyuvancia

▪ Neoadyuvancia

▪ Dosis densas

▪ Quimioterapia intraperitoneal

2. Otros Antiangiogénicos

3. Futuro

4. Conclusiones

ENGOT-OV24 / NSGO-AVANOVA2Mirza MR, et al. ASCO 2019

Combinación Antiangiogénico e IPARP Primera Línea: PAOLA 1

Estudio fase III randomizado, controlado con placebo, doble ciego, multicéntrico

Olaparib se administra 300 mg cada 12 horas has 2 años

Combinación Antiangiogénico e IPARP Primera Línea: Fase II MITO 25

Combinación Antiangiogénico e Inmunoterapia

Primera Línea: IMAgyn 050

3

IMagyn050: Study Design in Primary Surgery

Cohort

Carboplatin AUC 6 q3wk

Bev* 15 mg/kg X 16 cycles

Placebo q3w X 22 cycles

Paclitaxel 175 mg/m2 q3wk

Bev 15 mg/m2 q3wk

Carboplatin AUC 6 q3wk

Bev* 15 mg/kg X 16 cycles

Atezo 1200 mg q3w X 22 cycles

Paclitaxel 175 mg/m2 q3wk

Bev 15 mg/m2 q3wk

Stratification variables

• Stage/debulking status

• ECOG PS

• PDL1 IC0 vs IC1+

• Adjuvant/Neo-adjuvant

No cross-over

Co-Primary endpoint: PFS & OS in all comers and Dx+ (IC1+)

• Previously untreated ovarian, fallopian tube, or peritoneal cancer

• Stage III w/macroscopic residual disease), Stage IV, or Unresectableadvanced stage patients for neo-adjuvant therapy

• ECOG PS 0-2

R1:1

Combinación Antiangiogénico e Inmunoterapia

Primera Línea: NeoPembrOv

TRIAL Setting Patient selection Arms

AGO / DUO-O

ENGOT Ov46Front line

PDS or IDS Any residual

LGSOC excluded

CP-Bev

CP-Bev-Durvalumab

CP-Bev-Durvalumab-

Olaparib

BGOG /

ENGOT Ov43Front line

BRCA non-mut*, Any

histotype

PDS or IDS Any residual

Bev optional

CP-Placebo-Placebo

CP- Pembro-Placebo

CP- Pembro-Olaparib

GINECO / FIRST

ENGOT Ov44Front line

PDS (high risk) or IDS

Bev optional

Mucinous excluded

CP-Placebo-Placebo

CP-Placebo-Niraparib

CP-TSR042-Niraparib

ATHENA

GOG3020 /

ENGOT

Maintenance

after front

line

PDS or IDS

Response to platinum

Rucaparib-Nivolumab

Rucaparib-Placebo

Nivolumab-Placebo

Placebo-Placebo

Beva mandatory

Beva optional

Beva optional

Beva prohibited

Combinación de Beva / IPARP /InmunoEnsayos en Marcha en 1ª línea

Antiangiogénicos en Primera LíneaGuión

1. Bevacizumab

▪ Adyuvancia

▪ Neoadyuvancia

▪ Dosis densas

▪ Quimioterapia intraperitoneal

2. Otros Antiangiogénicos

3. Futuro

4. Conclusiones

Conclusiones

▪ Bevacizumab en Primera Línea

– En pacientes con etapa III con enfermedad residual y

etapas IV

– Tras QT neoadyuvante y cirugía de intervalo: datos

indirectos

▪ Sin factores predictores

▪ Futuro

▪ Combinaciones: IPARP ± Antiangiogénicos± Inmunoterapia

Muchas gracias