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Osteogénesis Imperfecta y

Otras Causas Genéticas de

Fragilidad Ósea

Dra. Pamela TrejoClínica Alemana / Hospital Padre Hurtado

Caso Clínico

▷ Mujer 30 años, consulta por dolor columna dorsal,

sin trauma

▷ Fractura de radio a los 12 años, fracturas dedos

del pie / mano

▷ Sin antecedentes de enfermedades crónicas

personales, sin antecedentes familiares de

enfermedades óseas ni de fracturas

▷ Rx columna2

3L5

L4

L3

L2

L1

T12

T11

T10

T9

T8

T7

T6

T5

L2

L1

T12

T11

T10

T9

T8

T7

T6

T5

L4

L3

DXA z score

L1-4 -2.0

CFD -1.8

CFI -1.6

4

¿Como Seguir?

Home

ostas

is Ós

ea

5

Mäkitie R at al. 2019

LRP5: receptor necesario para la

activación de la vía Wnt

SOST (esclerostina): inhibe la vía

Wnt

DKK1: antagonista vía Wnt

Fragilidad ósea / Osteoporosis

▷ Desbalance entre resorción y

formación ósea

6

▷ Alteración de la calidad del hueso

llevando a disminución de la

resistencia y aumento del riesgo

de fractura

Fragilidad Ósea / Osteoporosis

▷ Niños / Adulto Joven tomar en cuenta DXA en

conjunto con la historia de fracturas (z score < -

2)

▷ 3 o más fracturas de huesos largos, fracturas vertebrales

con trauma de baja energía / sin trauma

▷ Adultos (♀ post menopausia, ♂ > 50 años)

▷ Criterio densitométrico DXA t score < -2.5 (CL,CF, CT)

▷ Osteopenia + FRAX riesgo > 3% cadera , > 20% fx

osteoporótica a 10 años.

▷ Fx cadera / vertebrales sin trauma de alta energía,

humero próximal

7National Osteoporosis Foundation 2014 , Mäkitie R at al. 2019

Siempre Descartar Causas

Secundarias

8

Causas

Géneticas

9

10

FRAGILIDAD ÓSEA

Como parte de otras

alteraciones

Como principal

característica

1111

FRAGILIDAD ÓSEA

Como parte de otras

alteraciones

Como principal

característica

- Cleidocraneal

displasia / MDMHD

(RUNX2)

- Sd. Hajdu-Cheney

(NOTCH2)

- Enfermedades

neuromusculares

como Duchenne,

Atrofia muscular

espinal

- Alteraciones

metabólicas como

enfermedad de

Gaucher

- Osteopetrosis

12

- Cleidocraneal

displasia / MDMHD

(RUNX2)

- Sd. Hajdu-Cheney

(NOTCH2)

- Enfermedades

neuromusculares

como Duchenne,

Atrofia muscular

espinal

- Alteraciones

metabólicas como

enfermedad de

Gaucher

- Osteopetrosis

12

FRAGILIDAD ÓSEA

Como parte de otras

alteraciones

Como principal

característica

Alte

ració

nge

nétic

aque

afec

tela

rem

odela

ción/

mod

elació

n

13Robinson ME, Rauch F 2019

↓ 25% de

BMC durante

el crecimiento

↑ 25% de resorción

ósea cada 5 años

después de los 40

La pérdida de masa ósea por un defecto genético

estaría mayormente causada por la disminución

de la adquisión durante el crecimiento

Modelo hipotético

Causas genéticas

▷ Avances tecnológicos especialmente de

secuenciación genética han permitido

identificar nuevos genes relacionados a

osteoporosis

▷ GWAS – WES

▷ Estudios en familias afectadas

14

▷ Monogénicas○ Mutaciones únicas de un gen con significativo impacto

en salud ósea, las que por si solas pueden ser causal de

fragilidad ósea

▷ Poligénicas○ Variantes genéticas múltiples que afectan múltiples

genes, que en conjunto afectaran la salud ósea

15

Causas genéticas

Osteoporosis / Fragilidad Ósea

▷Monogénicas○ Mutaciones únicas de un solo gen con significativo

impacto en salud ósea, las que por si solas pueden ser

causal de osteoporosis

▷ Poligénicas○ Variantes genéticas múltiples que afectan múltiples

genes, polimorfismos en múltiples genes que afectaran

la salud ósea

16

Genes que codifican para

colágeno tipo I

COL1A1 / COL1A2

Osteogénesis Imperfecta

17

Osteogénesis Imperfecta (OI)

Aumento del

Riesgo de

Fractura

Alteración Heredable

del Tejido Conectivo

Fragilidad

Ósea

181

año

2 a

10m

3 a

8m

19

Type Severity Typical Features

I Leve Talla normal, Sin deformidades

Mobilidad normal

II Letal en periodo neonatal Fracturas al nacer, Deformidades severas.

III Severa Talla final disminuida, Deformidades

progresivas, no logran caminar

IV Moderada Talla final disminuida, Deformidades,

Logran caminar con asistencia

% *

43

0

57

*Fotos de Hospital Shriners Canada autorizadas por pacientes *Bardai et al. 2016

20

OI

Alteracióncolágeno

tipo I

síntesis, estructura, procesamiento, etc...

COL1A1 COL1A2 CRTAP

PPIB P3H1 PLOD2

SERPINH1BMP1

SPARC

Otrasproteínas

alteraciónde la

mineralización

SERPINF1 TMEM38B

IFITM5

Alteracionesde

osteoblastos

función y diferenciaci

ón

WNT1 SP7 CREB3L1 MBTPS2

21

Herencia

Autosómica

Dominante

Autosómica

Recesiva

COL1A1

COL1A2

IFITM5

P4HB

SERPINF1

CRTAP

LEPRE1

BMP1

PLOD2

WNT1

PPIB

SERPINH1

FKBP10

SP7

86%*

Mutaciones

causantes de

enfermedad en

98% de los

casos (585/598)

Colágeno Tipo I

22

Formación Triple-hélice → se necesita

un residuo de glicina cada tercera

posición

Encoded by COL1A1 and COL1A2

N- C-

Correlación Genotipo - Fenotipo

23

Tipo Mutación

Típica

Consecuencia

ICodon stop

prematuro

en COL1A1

Defecto

Cuantitativo de

colágeno

(Haploinsuficiencia)

II

III

IV

Substituciones

de glicina en

COL1A1

/COL1A2

Defecto Cualitativo

de colágeno

▷ Fenotipo característico en OI

moderada a severa

▷ Formas leves?

24María L. Reyes 2017, Ben Amor 2013

¿Cuando sospechar?

▷ Pueden no presentar manifestaciones extraesqueléticas, y

tener DMO normal

▷ Anormalidades de la microarquitectura trabecular y

cortical, geometría ósea, propiedades de materiales

óseos.

▷ Existen cerca de 10 veces más portadores de

mutaciones que causan OI en COL1A1 / COL1A2

que individuos diagnosticados.○ Fenotipos incompletos que se diagnostican como

osteoporosis durante la edad adulta?

25Robinson ME, Rauch F 2019

OI tipo I

26Bardai G et al 2017

Molecular diagnosis in children with fractures but no

extraskeletal signs of osteogenesis imperfecta

- 94 pacientes < 21 años

- Una o más fx de

huesos largos de EEII, 2

o más fx de huesos

largos en EESS, fx

vertebrales

- Secuenciación de

siguiente generación

(NGS) con genes

conocidos causantes de

fragilidad ósea

○ Hasta 70% de pacientes con formas

leves (OI tipo I) pueden presentar

fracturas vertebrales pudiendo

beneficiarse de terapia médica

○ Incidencia 90% mayor que población

general de fracturas de femur y tibia

en niños y adolescentes.

27Robinson ME, Rauch F 2019

¿Por que es importante el

diagnóstico de OI tipo I?

▷ Sospechar en pacientes con fragilidad ósea

después de excluir causas secundarias

○ historia de más de tres fracturas de huesos largos o

fracturas vertebrales con traumas de baja energía / sin

trauma

28

Tratamiento

Multidisciplinario: rehabilitación, médico, cirugías

Terapia médica ha demostrado beneficios en pacientes

con fenotipo moderado y severo / presencia de fracturas

vertebrales

▷Bifosfonatos Endovenosos■ Pamidronato

■ Ácido Zoledrónico

▷ Bifosfonatos Orales○ No demostró disminución de riesgo de fractura en estudio de

Ward et al. (J Clin Endocrinol Metab 2011;96:355)29

¿Cuando Reiniciar Terapia despuésde finalizado el crecimiento?

• Dolor

• Fracturas

• Aumento del riesgo de

fracturas

• DXA

Otras terapias

▷ Teriparatide (adultos)○ Beneficio en OI leve (tipo I)

▷ En estudio○ Denosumab

○ Anti esclerostina

31

Vía Wnt

LRP5 / WNT1

32

Disminución en la activación de la vía

Wnt

▷ LRP5 y WNT1 son genes identificados

que regulan la vía Wnt, mutaciones

inactivantes en estos genes causaran

una disminución de su activación.

▷ Alteración de la proliferación y función

de osteoblastos llevando a menor

formación ósea

33

Palomo T, et al 2014, Collet C 2017, Mäkitie R at al. 2019

Gen LRP5

▷ Descrito el 2001,

mutaciones

homocigotas con

pérdida de función se

asociaron al Sd.

osteoporosis

pseudoglioma (OPPG),

osteoporosis +

ceguera tempranas.

▷ Mutaciones

heterocigotas se

asocian a

osteoporosis.34

Gong et al. 2001

Mutaciones heterocigotas de LRP5 con

pérdida de función

▷ Padres de individuos afectados con OPPG

presentan ↓DMO y aumento del riesgo de

fracturas

▷ En estudios por GWAS variantes cercanas o en

LRP5 se han asociado a ↓ DMO y fracturas;

junto a ↓ de peak de masa ósea. Siendo causa

de osteoporosis y fracturas en niños y adultos.

35Bardai 2017, Collet 2018, Korvala 2012

LRP5 es uno de los más fuertes candidatos como causa de

osteoporosis idiopática

36Collet C et al 2018

Primary Osteoporosis in Young Adults: Genetic Basis and

Identification of Novel Variants in Causal Genes

Después de excluir

causas secundarias, n

= 123

- < 55 años al dg

- DMO < -2 DS z

score en Columna

y/o cadera

*Con o sin historia de

fracturas

- 56 individuos con

variantes en LRP5

- Pacientes referidos

desde 2010-2016

- Excluidas causas

secundarias

- Secuenciación de

siguiente generación

(NGS) con genes

conocidos causantes

de fragilidad ósea

Gen WNT1

▷ Mutaciones bi-alélicas presentan fragilidad

ósea severa.

▷ Polimorfismos comunes y mutaciones

heterocigotas de WNT1 se han asociado a

osteoporosis.

37

Palomo 2014, Laine 2013, Keupp 2013

38

Mutación heterocigota de WNT1 B: mujer de 27 años, C: hombre de 61 años, D: mujer 45 años

Palomo T, et al 2014

Los padres de individuos afectados con mutaciones

bialélicas de WNT1 presentan ↓DMO y aumento del riesgo

de fracturas

Anti esclerostina

▷ Posible alternativa de terapia para pacientes

con disminución en la activación de la vía Wnt

39

Gen PLS3

40

Gen PLS3

mutaciones inactivantes

▷ Codifica para actin bundling protein

plastin 3○ Alteran la función de osteocitos por

anormalidades de microarquitectura de

citoesqueleto.

○ Rol en actividad de osteoclastos

▷ Mutaciones de PLS3 provocan fragilidad

ósea○ ↓ de DMO de inicio temprano con herencia

ligada a X

○ Fracturas periféricas y vertebrales

○ Pacientes hombres con afección más severa,

mujeres heterocigotas varian desde osteopenia

41

Estudio Genético

42

Beneficios

▷ Establecer diagnóstico○ Manejo de complicaciones asociadas

○ Tratamiento precoz ante aumento riesgo de

fractura, seguimiento

▷ Identificación familiares en riesgo de

fractura

▷ Consejo genético

▷ Elección de terapia43

Genes a Estudiar

▷ En caso de fenotipo e

historia clínica

sugerente de

alteración de colágeno

tipo I

▷ Paciente sin fenotipo

característico

▷ Herencia recesiva

Herencia ligada a x*44

COL1A1 /

COL1A2

Panel que

incluya genes

relacionados con

fragilidad ósea

*PLS3

Aprox 250 USD

Aprox 2000 USD en laboratorios expertos

Caso Clínico

45

Caso Clínico

▷ Mujer 30 años, consulta por

dolor columna dorsal

▷ Fractura de tibia a los 12

años, 4 fracturas de dedos

del pié / mano

▷ Sin antecedentes de

enfermedades crónicas

▷ Sin antecedentes familiares

de enfermedades óseas ni

de fracturas

▷ Rx columna: fracturas

vertebrales sin trauma 46L5

L4

L3

L2

L1

T12

T11

T10

T9

T8

T7

T6

T5

47*Fotos autorizadas por paciente

48

En Suma….

▷ La DXA es importante pero interpretar según

clínica

▷ Sospechar en pacientes con historia de más de

tres fracturas de huesos largos o fracturas

vertebrales con traumas de baja energía

después de excluir causas secundarias.

○ La más frecuente es OI (COL1A1 / COL1A2)

○ Mutaciones heterocigotas en los genes LRP5

y WNT1 podrían contribir de manera muy

significativa al aumento de riesgo de

fractura.

▷ Estudio genético permite

○ Establecer el diagnótico

○ Identificar familiares en riesgo de fractura

○ Consejo genético

○ Mejor elección de terapia

49

Frag

ilidad

ósea

de o

rigen

Gené

tico

Gracias!Preguntas?

ptrejo@alemana.cl

50

51Dr. Frank Rauch

52

Dr. Peter Byer

53

Mutaciones SFRP4

▷ Alteración de la vía WNT

asociado a enfermedad de

Pyle.○ Genuvalgo, ensanchamiento de

metafisis huesos largos →

deformidad, ↑ riesgo de fracturas

▷ La proteina SFRP4 inhibe la

vía Wnt y provoca

alteraciones en su regulación○ Interfiere en la remodelación,

función de osteoclastos y

osteoblastos

54Galada et al. 2017

Fragilidad Ósea asociada a

↑ DMO

55

Osteopetrosis

▷ Desde benigna a fatal en infancia temprana

▷ ↑ masa ósea por alteración de la resorción ósea

56

57

Osteope-

trosis

Dominanteadolescentes

/ adultos(benigna)

1:20.000

mutacionesherocigotasde CLCN7

Recesivaosteopetrosis

maligna

1:250.000 alteración de función de

osteoclastos

↑ Osteoclastos

TCIRG1, CLCN7 OSTM1 SNX10 ↓ osteoclastosTNFRSF11A

SLC29A3

Ligada a X

alteraosteoclastogé

nesis

IKBKG encromosoma X

Sara Penna et al. 2019

Formas Dominantes Benignas

▷ Forma más frecuente

▷ Clínica, Inicio en adolescencia o adultez.○ Osteoclerosis difusa inicialmente esqueleto axial y

defectos simétricos de huesos largos

○ Fracturas sin trauma, osteonecrosis, compresión de pares

craneanos, a veces insuficiencia de médula ósea

▷ Terapia y Monitorización○ Consejo genético

○ Evitar medicamentos que inhiben resorción ósea o que

estimulan su formación

○ Seguimiento al menos anual para evaluar compresión de

pares craneanos, HIC, hemograma58Sara Penna et al. 2019

Formas Recesivas Severas

▷ Frecuentemente por alteración de

osteoclastogénesis (↑ osteoclastos)

▷ Clínica○ Alteración del desarrollo

○ Hipocalcemia, alteraciones de cráneo (macrocefalia,

estenosis coanal, prominencia frontal), hidrocéfalo,

alteración de la erupción dental

▷ Terapia○ Trasplante alogénico de precursores hematopoyéticos

temprano, sin terapia frecuentemente fatal durante primeros

10 años

○ Estudio genético precoz dado que otras causas genéticas

requieren manejo distinto59Sara Penna et al. 2019

Ausencia de inhibición vía WNT

▷ La inhibición inadecuada de la vía WNT se

asocia a aumento de la DMO

▷ Al disminuir esclerostina, la via WNT no se

antagoniza llevando a contínua formación ósea○ mutaciones de SOST sclerosteosis, van Buchem disease

○ Mutaciones LRP5 osteopetrosis

60

Hueso

▷ Tejido conectivo ○ Mayormente materiales orgánicos, 90% colágeno tipo I

y el resto proteínas estructurales no colágeno y células.

○ Materiales inorgánicos: minerales en su mayoría

hidroxiapatita de calcio

▷ Lo anterior le confiere resistencia y elasticidad

61

Hueso

▷ El hueso está en constante actividad de

modelación y remodelación durante la

vida.

▷ Remodelación se compone de la

resorción y formación ósea ○ Permite que el hueso dañado o viejo sea

resorbido y reemplazado por nuevo tejido

óseo

○ Mantiene la homeostásis del calcio

(dependiente de PTH) 62

63

Menopausia

Resorción

Niñez

Adolescencia

Formación

*IOF

64

Actualmente se usa el

ácido Zoledrónico dado

fácil administración

(infusión de 45 minutos)

cada 6 meses