metabolismo de xenobiÓticos - iqb.fcien.edu.uyiqb.fcien.edu.uy/pdf/xenobi%f3ticos2004.pdf ·...

METABOLISMO DE

XENOBIÓTICOS

XENOBIÓTICOS• Definición y origen del término

• Importancia farmacológica, toxicológica y terapéutica

• Interferencia con la comunicación celular

• Pueden excretarse con o sin modificaciones

METABOLISMO DE XENOBIÓTICOS

• OBJETIVO: FAVORECER LA EXCRECIÓN

• PARTICIPAN MÁS DE 30 ENZIMAS

• ÓRGANOS INVOLUCRADOS: HÍGADO Y RIÑÓN

• PRESENTA DOS FASES

• FASE I : AUMENTA LA POLARIDAD MEDIANTE TRANSFORMACIÓN QUÍMICA

• FASE II : AUMENTA POLARIDAD MEDIANTE CONJUGACIÓN CON MOLÉCULAS POLARES O METILACIÓN

• AMBAS OCURREN PRINCIPALMENTE EN EL HÍGADO

• PUEDEN ACTUAR EN FORMA INDEPENDIENTE O NO

FASE I

• Aumenta la solubilidad del compuesto por diferentes reacciones

• Puede :– Activar : el xenobiótico será un procarcinógeno

o prodroga– Disminuir actividad– Aumentar actividad (benzopireno)– Inactivar

FASE IEJEMPLO : Aflatoxina B1

– Producida por A.flavus

– Presente en maní contaminado

– Su acción carcinógena se debe a su metabolización a nivel del hígado donde se puede hidroxilar o epoxidar

FASE IReacciones principales

REACCIÓN ENZIMA SUSTRATO TIPOCitocromo P450 tolueno

OXIDACIÓN Alcohol deshodrogenasa etanolMonooxigenasa con flavina dimetilanilina

REDUCCION Cetona reductasa Metirapona

HIDRATACIÓN Epóxido hidrolasa benzopireno

HIDRÓLISIS Esterasa procaína

CITOCROMO P450

• Es la principal enzima que actúa en FASE I

• Constituye una superfamilia de hemoproteínas

• Formando parte de retículo endoplasmático en fracción microsomal:

SISTEMA MICROSOMAL HEPÁTICO

FASE I

CITOCROMO P450

SUSTRATOS

XENOBIÓTICOS FISIOLÓGICOSAntibióticos AcetonaAnestésicos EsteroidesAlcoholes EicosanoidesPesticidas Ácidos grasosAntioxidantes Hidroperóxidos lipídicosSolventes Retinoides

FASE I

CITOCROMO P450

XENOBIÓTICOS

REACCIÓN EJEMPLOS

Hidroxilación de alifáticos pentobarbitalHidroxilación de aromáticos acetanilidaEpoxidación bencenoDesalquilación aminopirinaDesaminación oxidativa anfetaminasOxidación de S y N clorpromacinaDeshalogenación halotanoOxidación de alcohol etanol

FASE I

CITOCROMO P450

REACCIÓN GLOBAL

RH + O2 + NADPH + H+ ROH + H2O + NADP+

Monooxigenasas u oxidasas de función mixta

FASE I

CITOCROMO P450

Hemo hexacoordinado

FASE I

CITOCROMO P450

• NOMENCLATURACYP2D61º número = familialetra = subfamilia2º número = citocromo particular

Homología dentro de la familia : 40 %Homología dentro de la sub-familia : 55 %

FASE I

CITOCROMO P450Inducción

• La inducción de los diferentes CYP ocurre en varios niveles:– Nivel transcripcional– Procesamiento– Estabilización del ARNm– Traducción– Estabilización enzimática

FASE I

NIVELES DE INDUCCIÓN

FASE I

• El grado de respuesta entre los distintos individuos a un xenobiótico está en relación directa con el polimorfismo de los CYP

• La inducción tiene implicancias clínicas importantes debido a la interacción que se puede generar

CITOCROMO P450Inducción

FASE I

CITOCROMO P450Inducción

Ejemplo : FENOBARBITAL

No se han identificado receptores para él pero sí una zona de regulación en extremo 5’

Produce aumento en la transcripción de varios CYP (2B2 y 3A1)

El AMPc modula negativamente la expresión de éstos genes

FASE I

CITOCROMO P450Interferencia

• La presencia de una droga y su producto de metabolización puede afectar la acción de otra droga antes, durante o luego de su administración

FASE I

CITOCROMO P450Interferencia

Ejemplo : ETANOL - CIGARRILLO

El consumo de etanol induce la síntesis de CYP2E1Este CYP es responsable de la metabolización de ciertos compuestos presentes en el huno de tabaco a carcinógenos

RESULTADO : Riesgo potenciado de carcinogénesis

FASE I

FASE IIReacciones de conjugación

ENZIMA SUSTRATO TIPOUDP-glucuronil transferasa AcetaminofenoSulfotransferasa β-naftolN-acetiltransferasa SulfanilamidaMetiltransferasa TiouraciloGSH transferasa Acetaminofeno

FASE IIGlucuronidación

• Dador de grupo glucuronilo : ácido UDP - glucurónico

• Similar a conjugación de bilirrubina

• Variedad de glucuronil transferasas en RE y citosol

• Variedad de xenobióticos eliminados por esta vía:fenol, anilina, esteroides, ácido benzoico

FASE IIGlucuronidación

FASE IISulfatación

• El dador de sulfatos es el PAPS:adenosin 3’ fosfato 5 `fosfosulfato

Sustratos:alcoholes y fenoles

FASE IIConjugación con glutatión

• GSH : γ glutamil cisteinil glicina• Glutatión - S- transferasa :

R + GSH RSG• La enzima está presente en grandes

cantidades en el hígado • En otros tejidos se encuentra en menor

proporción

FASE IIConjugación con glutatión

• Las diferentes glutatión transferasas presentan especificidad de sustrato

• Importante línea de defensa

• Luego de la unión a GSH el xenobiótico sufre modificaciones:Se pierden Gly y Glu y se agrega un acetilo (donado por acetilCoA) Se excreta como ácido mercaptúrico (L-acetilcisteína)

FASE II

• ACETILACIÓN– El dador de acetilo es acetilCoA– Participan acetiltransferasas de varios tejidos– Presentan respuesta variada (polimorfismo)

• METILACIÓN– El dador de metilos es SAM– Participan metiltransferasas

• El metabolismo que genera compuestos tóxicos no implica el desarrollo de un estado patológico

• El desarrollo de un estado patológico es multifactorial:– sistema inmunológico– estado nutricional– tipo de dieta– factores ambientales– predisposición genética– edad y sexo

EFECTOS DE LOS XENOBIÓTICOS

• Pueden actuar a varios niveles:

– produciendo citotoxicidad a nivel de proteínas clave en el metabolismo celular

– Afectando antigenicidad de proteínas, actúa como hapteno

– A nivel del ADN : carcinogénesis química

EPÓXIDO HIDROLASA

Acción protectora

• Hidroliza epóxidos originados por acción de monooxigenasas

• Éstos en general son procarinógenos

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

• Bioquímica - Devlin• Illustrated biochemistry - Harper• Journal of biological chemistry - Vol.266, Nº21,

pp: 13469-13472, 1991• Biochemistry - Matthews