metabolismo de los xenobiÓticos (2)

TEMAS: Fase dinámica: mecanismos de toxicidad de contaminantes. Factores que modifican la toxicidad. Mecanismos generales de resistencia a drogas y contaminantes.

INTEGRANTES: GOZALES IZUISA, Cesar William DEL CASTILLO NAVARRO , Hissaysi RIOS FLORES, Michelle Elizabeth PINEDO FLORES , Marisol RAMIREZ CEOPA, Sandra Teresa

METABOLISMO DE LOS XENOBIÓTICOS:

XENOBIOTICOS:

• Se trata de compuestos de naturaleza química muy variada, algunos de los cuales son de origen natural, entre los que se destacan las micotoxinas, si bien la inmensa mayoría son productos originados por la propia actividad humana, como los contaminantes ambientales o los compuestos químicos de síntesis.

• Se caracteriza por la presencia, en sitios específicos, del agente tóxico o de su producto de biotransformación. Al interactuar con moléculas orgánicas producen alteraciones bioquímicas, morfológicas y funcionales que caracterizan el proceso de intoxicación.

FASE DINÁMICA :

TIPOS DE MECANISMOS: • MECANISMOS DE ACCIÓN: Receptor:

Sitio en donde interactúa el tóxico Macromolécula de unión: -Proteínas; procesos de transporte, estructurales - Hormonas -Factores de crecimiento - Neurotransmisores -Enzimas de vías metabólicas - Ácidos nucleicos

MECANISMOS BASICOS DE TOXICIDAD:

ACCIONES TOXICAS DE LOS XENOBIOTICOS:

• Las que afectan a la estructura: alteración de órganos subcelulares (retículo, mitocondrias, ribosomas, lisosomas), alteración de membranas

• Las que afectan a la función de las células: modifican la actividad enzimática, alteración de la permeabilidad de las membranas, cambios en la reproducción.

MUERTE CELULAR

• Oncosis: Hinchazón, inflamación, formación de vesículas y estallido celular. Muerte tóxica.

• Apoptosis: Recambio celular fisiológico, eliminación de células dañadas. Se conserva la estructura y acomodo celular. A nivel ADN por endonucleasas.

ALTERACIONES DE LA FUNCIÓN CELULAR

Permeabilidad de membrana:

- Entrada y salida de iones, fármacos

Actividad enzimática:

- Procesos respiratorios, energéticos, catabólicos.

TÓXICOS A NIVEL ENZIMÁTICO

• Moléculas orgánicas esterioisomeras:

- Bloquean lugares activos de la enzima

• Metales (As, Hg, Pb, Cu, Ag, Mn):

- Bloquean grupos tioles

-Inactivan la respiración celular al afectar a deshidrogenasas

• Sustancias metal privas:

- Inactivan citocromos respiratorios

RECEPTORES

• FISIOLÓGICOS:– Selectivos – Especializados

• Tóxicos que remedian efectos reguladores son conocidos como AGONISTAS

• Tóxicos que se unen sin realizar efecto regulador, pero bloquean la unión del agonista endógeno, son ANTAGONISTAS.

MECANISMOS DE TOXICIDAD

MODIFICACIÓN DE LA ACTIVIDAD ENZIMÁTICA

• Alteración• Inhibición • Activación • Inducción En pacientes alcohólicos aumentan.

INHIBICIÓN ENZIMÁTICA

• Irreversible: • Específica como es el caso de la inhibición de acetilcolinesterasa

en organofosforados o inespecífica como en los metales (plomo, arsénico, mercurio)

• Reversible: Intoxicación por carbonatos.

FACTORES QUE MODIFICAN LA TOXICIDAD: 

• Los factores que modifican la toxicidad de un producto pueden esquematizarse de la siguiente forma:

• FACTORES QUE DEPENDEN DEL TÓXICO: Composición del agente químico, propiedades físico-químicas, dosis y concentración, rutas de administración, metabolismo del agente tóxico.

• FACTORES QUE DEPENDEN DEL INDIVIDUO: Estado de salud, edad y madurez, estado nutricional y factores dietéticos, sexo, genética.

• FACTORES QUE DEPENDEN DEL MEDIO AMBIENTE:

Temperatura, presión atmosférica, actividad lumínica, ocupación. Cada uno de estos factores puede modificar en gran medida la toxicidad del compuesto y por tanto el efecto que produce. Para ejemplificar utilizaremos algunos de ellos:

FACTORES QUE MODIFICAN LA TOXICIDAD:

• No obstante, por más que resulte un factor de capital importancia, la dosis no es el único elemento a considerar en la toxicidad de un veneno. en efecto, la toxicidad también depende de factores propios de la sustancia (estado físico en que actúa, forma química de ella), de la vía de ingreso al organismo, de las características del animal sobre el cual actúa (especie, sexo, raza, edad, estado gestacional, plano nutritivo) y de otras variables que no reseñaremos aquí. en el cuadro n° 3 se presentan los principales factores que modifican la toxicidad de una sustancia.

Dependientes del tóxico

 -Identidad química -Características físicas -Vehículo -Formulación

Dependientes de la exposición

-Dosis -Vía de administración -Frecuencia de la exposición -Tiempo de la exposición

Dependientes del animal

-Especie, raza, variedad -Edad, sexo -Individualidad -Estado nutricional -Gestación -Enfermedades concurrentes o anteriores

Dependientes del ambiente -Factores climáticos -Stress ambiental, defectuosa estabulación

FACTORES QUE DEPENDEN DEL MEDIO AMBIENTE

1. SOCIOLÓGICOS: • Étnicos • Hábitos • Costumbres • Alimentación - Religión • Trabajo2. AMBIENTALES

• Geográficos • Contaminación • Altitud • Calidad del agua • Temperatura

MECANISMO GENERALES DE RESISTENCIA A DROGAS Y CONTAMINANTES.

• Durante años, los diferentes laboratorios encontraban diferentes resultados hasta que se identificaron diversas clases de citocromos P-450; es decir no se trata de una sola enzima sino de unas familias de enzimas. No todas las enzimas son igualmente activas y así por lo que respecta a su importancia relativa en el metabolismo destacan de forma notable CYP3A, CYP2D6 y CYP2C5. Sin embargo, en términos de concentración, de cantidad de enzima sorprende que la mayor parte de estas enzimas no haya sido aún identificada y estudiada (aunque como su importancia en patología humana es reducida, tampoco lo echamos en falta). De las anteriores también destacan, eso sí, CYP3A y CYP2C.

UN CASO MUY ESPECIAL, LA TIOPURIN METILTRANSFERASA

• La enzima tiopurinmetiltransferasa (TPMT) es una enzima del citoplasma que cataliza la S-metilación de grupos sulfidrilos aromáticos y heterocíclicos. En los humanos, la actividad TPMT varía mucho de un individuo a otro y esa variación está genéticamente determinada.

Otros mecanismos de defensa:

• El gen de la resistencia múltiple a fármacos No es estrictamente un fenómeno intra celular, pero es difícil de explicar dentro del metabolismo. De hecho, es un mecanismo que impide la entrada en las células y por tanto anterior al metabolismo celular. En la Leucemia linfoblástica aguda, una enfermedad pediátrica, es relativamente frecuente encontrar un ejemplo de la importancia de controlar este gen.

• Lo importante, una vez más, es que la polimedicación puede alterar su función. Nuestro grupo ha descrito recientemente que la inflamación puede disminuir la expresión de gP y que los tratamientos con corticoides

Reacciones adversa a los fármacos

• Un error frecuente es considerar que los efectos farmacológicos se pueden dividir claramente en dos grupos:

• Efectos deseados o terapéuticos y no deseados o secundarios. En realidad, la mayoría de los fármacos produce varios efectos. Sin embargo, el médico pretende que el paciente experimente sólo uno (o algunos) de ellos. Los demás efectos se pueden calificar como no deseados. A pesar de que casi todo el mundo, incluyendo médicos y personal sanitario, se refiere a efecto secundario, el término reacción adversa al fármaco es más apropiado para los efectos no deseados, desagradables, o potencialmente nocivos.