marcadores tumorales en el cáncer de mama

Marcadores tumorales en el cáncer de mama

Álvaro Ruibal Morell

Catedrático de Radiología y Medicina Física

Jefe del Servicio de Medicina Nuclear

Hospital Clínico Universitario

Santiago de Compostela

Académico Numerario de la Real Academia de

Medicina y Cirugía de Galicia

FEMA

Fundación Tejerina

▪ Marcador tumoral:

▪ Surge como una necesidad clínica:

– Inicio: años 20 del siglo pasado

– Cristalización: años 60

Tipos

– MT de secreción (clásicos)

▪ Origen: tumor u organismo

▪ En líquidos biológicos

▪ Seguimiento:

– Detección precoz de recidivas y/o metástasis

– Eficacia terapéutica

– MT tisulares

▪ En el tejido

▪ Caracterización biológica :…. pronóstica y predictiva

▪ Individualización

The American Society of Clinical Oncology

• CEA, CA15,3 y CA27,29

• Receptores de estrógenos (RE) y de progesterona (RP)

• HER-2

• Urokinase plasminogen activator (uPA)

• Plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1)

• Ensayos multiparametrícos de expresión de genes

CEA

CEA: antígeno carcinoembrionario

▪ Funciones biológicas:

– Adhesión homo y heterotípica

– Interrupción polarización tisular

– Inhibición apoptosis de células que han perdido el anclaje a la MEC : anoikis

– Disminución lisis tumoral

– Inhibición funciones de los linfocitos T y B

▪ Marcador de:

– Masa tumoral

– Proliferación (anclaje membrana)

▪ Es inespecífico de un tumor

CEA e hígado

Correlación significativa entre CEA sérico y :

– GOT/GPT

– Fosfatasa alcalina

– Bilirrubina directa

– Albúmina

– IgG

– IgA

– IgM

– Telangiectasias

– Arañas vasculares

– Ascitis

CEA y fármacosAquino A, et al. Pharmacological Research 2004; 49:383-96

▪ Elevan:– IFNa

– INFb

– INFg

– IL6

– IL1b

– TGFb

– Docetaxol

– 5FU

– Staurosporina

– Butirato sódico

– Ácido retinoico

– Ester forbol

– Difluormetilornitina

Otros falsos positivos

Hábito tabáquico

Bronquitis crónica repetitiva

Procesos inflamatorios intestinales ?

CEA sérico preoperatorio:

Se ASOCIA a:

Mayor:

tamaño

proliferación celular

diseminación a distancia

afectación axilar

grado histológico 3

Park BW et al. Ann Oncol 2008; 19: 675-81

ILE SG

Curvas de supervivencia en función del CEA preoperatorio

Dintel: 3,88 ng/ml

Interés

Baja incidencia de elevaciones del CEA en los

tumores triple negativos

Bidart et al. BCR 2012; 14R29

Familia CEA

• 29 genes (Cromosoma 19q13.2), de los cuales se

expresan 18

– SUBFAMILIA CEACAM (CEA cellular adhesion

molecule)

– SUBFAMILA PREGNANCY SPECIFIC GLYCOPROTEINS

Otros miembros familia CEA

CEACAM1:

relacionado con los estadios iniciales de la

angiogénesis

CEACAM6:

involucrado en la resistencia al tamoxifen

Mucinas y cáncer

Crecimiento aberrante e invasión

Reprogramación de la señalización celular

Alteración adhesión célula-célula y célula-MEC

Supresión del fenotipo de las células NK

Inhibición del sistema del complemento

Adhesión a células mesoteliales

Invasión del parénquima en lugares distantes

Establecimiento células metastáticas

Tipos de mucinas MUC1

MUC2

MUC3A

MUC3B

MUC4

MUC5AC

MUC5B

MUC6

MUC7

MUC8

MUC9

MUC11/12

MUC13

MUC15

MUC16 (CA125)

MUC17

MUC19

MUC20

MUC1: Mucina polimórfica epitelial

▪ Proteína transmembrana: tres dominios

▪ Adhesión celular tumoral

▪ Adhesión endotelio vascular con la ICAM-1

▪ Osmo-adaptación

▪ Estabiliza y activa el HIF1: + supervivencia celular en hipoxia

• Gen controlado epigenéticamente

▪ CA15.3 y B27.29: INESPECIFICOS

Model illustrating how Muc1

could be influencing c-Src

signaling.

We hypothesize that the

overexpression of Muc1 by

tumor cells may potentiate c-

Src signaling by bringing it

closer to its downstream

targets such as β-catenin,

FAK, and p85 at the cell

membrane.

Activation of c-Src influences

various aspects of cell

behavior including growth,

proliferation, survival, and

migration

CA15.3: falsos +

▪ Inespecífico de un tumor

▪ Hepatopatías crónicas

▪ Neumoconiosis

▪ Gammapatías monoclonales

▪ > 40 U/ml: 3%

▪ Nunca >100 U/ml

▪ potential indicator of the presence of interstitial lung disease in

dermatomyositis/polymyositis patients.

Although the MUC1 gene is found in several

tissues, it produces an apparently identical

core protein. The variation in the extent of

glycosylation (carbohydrate content) is the

distinguishing feature between different

tissue sources

In breast tissue, the carbohydrate content is

approximately 50%.

CA15.3 sérico preoperatorio: refleja

Mayor:

tamaño

edad

afectación axilar ganglionar

diseminación a distancia

Ki67

grado histológico

HER2

▪ Las altas concentraciones séricas:

▪ progresión de la enfermedad

▪ inhiben la citotoxicidad celular

Park BW et al. Ann Oncol 2008; 19: 675-81

ILESG

Curvas de supervivencia de acuerdo con el

CA15.3 preoperatorio

Dintel: 20,1 U/ml

ILE

SG

II

II

III

III

CA15.3 y estadios II y III

Park BW et al. Ann Oncol 2008; 19: 675-81

Eight hundred and ten patients were included.

Luminal subtypes were associated with an elevation in at least one TM:

90.8% of LuminalHer2+, 90% of LuminalB and 88.6% of LuminalA.

TMs were less frequently elevated in Basal (74.1%) and non-Basal TN

(71.4%) cases (P < 0.001).

CA 15-3 was the most frequently elevated TM.

The incidence of TM elevation did not differ between patients with solitary

versus multiple metastatic sites. Breast cancer-specific survival (BCSS)

was significantly worse for patients with elevated TMs (P = 0.001).

Conclusions: TM elevation of CA 15-3, CEA and/or CA 125 was

documented in the majority of patients with metastatic breast cancer with

CA 15-3 occurring most commonly.

Yingbo Shao, PlosOne 2015: Background: Little is known about the

correlations between tumor markers (TMs), breast cancer subtypes,

site(s) of metastasis and prognosis.

CA27,29

• Breast-carcinoma –associated antigen

• Más sensible, pero menos específico que el

CA15.3

• Similar al CA15.3

• Aprobado por la FDA

These markers are used to evaluate the patient's response to treatment

and to detect the presence of metastasis or recurrence.

Factores pronósticos en I-IIIPark BW, et al Annals Oncology 2008; 19: 675-81

▪ Tras multivariante:

– Edad (< 35 años)

– Tamaño (> 2 cm)

– N+

– RE

– Elevación de CEA y CA15.3

ILE SG

CEA y CA15.3 normal

Elevación de un MT

Elevación de los dos MT

Park BW et al. Ann Oncol 2008; 19: 675-81

CEA y CA15.3 (Ruibal )

No hay relación entre las concentraciones séricas de CEA y CA15.3 y:

FSH

LH

Prolactina

E2

Pg

Interreaciones CEA-CA15.3:

N-: r: 0,139 (p<0,05) (209 casos)

N+: r: 0,212 (p<0,05) (125 casos)

M-: r: 0,183 (p<0,05) (225 casos)

M+: r: 0,942 (p<0,05) (40 casos)

>2 cm: r: 0,921 (p<0,05) (128 casos)

Li X, et al. Dis Markers 2018; May 2; 2018:9863092

CEA and CA15.3: metaanalisis 12,993

pacientes

• Elevaciones de CEA y CA15.3 se asocian con menor ILE y

SG y deben ser utilizados siempre si es posible

• Ambos son parámetros predictivos en tumores primitivo y

metastáticos

SPIKE

CA15.3

Su mayor limitación es que sus concentraciones

séricas rara vez se incrementan en estadios

localizados

A pesar de que puede incrementarse ante de que

haya evidencia de recidivas y/o metástasis, no

está claro que ello influya en la evolución

posterior del paciente. Por ello, los clínicos no lo

utilizan en la práctica.

Duffy MJ, et al. Clin Chim Acta 2010; 411:1869-74

.

How Useful Are Tumor Markers in Detecting Metastases with

FDG-PET/CT during Breast Cancer Surveillance?

Oncology 2020; 98: 714-8

Increased tumor marker levels (CEA and CA15.3)

detected in asymptomatic breast cancer patients

during adjuvant therapies and follow-up are

significantly predictive of distant metastases

identified on FDG-PET/CTIncreased tumor marker levels detected in asymptomatic breast

cancer patients during adjuvant therapies and follow-up are

significantly predictive of distant metastases identified on FDG-

PET/CT.

¿Cuál es el lugar de los MT en la práctica diaria?

Seguimiento, independientemente de los nuevos parametros (matrices de genes)

Discordancia GUIAS clínicas-básicas

Su uso está limitado a la existencia de fármacos útiles

Por definición son PRECOCES

Conocimiento previo de la biología del tumor y como afecta a los MT

Tienen funciones biológicas

Son inespecíficos

Aspectos desconocidos

Otros marcadores

Células circulantes

Illustration of current and potential applications of CTC technologies.

Yu M et al. J Cell Biol 2011;192:373-382

Pierga JY et al. Annals of Oncology 2012; 23: 618-24.

TUMORES DISEMINADOS CON QT

Las células tumorales circulantes se asocian a:

Marcadores tumorales

Afectación ósea/hepática

Tamaño tumor

Estado performance

Son fpi de Supervivencia libre de enfermedad y

supervivencia global

Tras 2º ciclo: 50% pacientes CTC normales

Tras terapia anti- HER2 : 100% CTC negativas tras

3 ciclos

Progression-free survival of metastatic breast cancer

patients with <5 or ≥5 circulating tumor cells at baseline

(n=177)

Overall survival of metastatic breast cancer patients with <5

or ≥5 circulating tumor cells at baseline (n=177)

CTCs

⚫ Problemas metodológicos

⚫ >/= 5 células/7,5 ml de sangre: fpi de peor

comportamiento y evolución

• Tipos de ADN: Se pueden clasificar los distintos tipos de ADN:

– según su estructura (monocatenario o bicatenario),

– según su forma (lineal o circular)

– según la forma de empaquetarse (asociado a histonas o no

asociado a histonas).

• Según su estructura:

– Monocatenario: formado por una sola hebra. Se encuentra en:

• Forma lineal: en los parvovirus.

• Forma circular: en el virus ΦX174.

– Bicatenario: formado por dos hebras.

• Forma lineal: en el núcleo de las células eucariotas y en

algunos virus, como el bacteriófago T4 y el virus del

herpes.

• Forma circular: en procariotas, en mitocondrias,

en cloroplastos y en algunos virus como el SV40 y el del

polioma.

El ADN circulante, o ADN libre

• son moléculas de ADN de cadena doble o sencilla cuya longitud

abarca desde menos de 500 hasta 21.000 pares de bases y se

encuentra en la sangre, la orina y otros fluidos del cuerpo

• Por su origen:

• ADN circulante normal, formado por fragmentos de ADN

degradados que provienen del proceso de apoptosis o necrosis

de las células nucleadas normales del organismo, principalmente

las células hematopoyéticas.

• ADN circulante fetal que es el ADN proveniente del feto y que

circula libremente en el torrente sanguíneo de la madre. Este ADN

es de origen mayoritariamente placentario

• ADN circulante tumoral que se origina directamente desde el

tumor o las células tumorales circulantes. El ADN tumoral

circulante aumenta en cantidad conforme avanzan los estadios

del cáncer y sus alteraciones moleculares permiten diferenciarlo

del ADN circulante normal.

ADN Circulante tumoral

• La biopsia líquida se basa en el análisis del ADN

tumoral circulante en sangre.

• Sus aplicaciones más relevantes son:

– la detección temprana de cáncer

– la detección de recurrencia en cáncer localizado

– la predicción de la respuesta al tratamiento en cáncer

metastásico

– la identificación de mecanismos de resistencia en

cánceres refractarios

– la monitorización de la respuesta en cáncer

metastásico.

ADN circular

• .

• Los ADNs circulares extracromosómicos pueden alterar el orden

normal de transmisión de información hereditaria tras la división

celular, al menos en cuanto al número de copias de cada gen que

se transmiten a las células hijas.

• A través de los ADNs circulares, las células tumorales pueden

transmitir un número elevado de copias de oncogenes a sus

células hijas cuando se dividen.

• Por esta razón, los ADNs circulares representan un mecanismo

por el que las células tumorales podrían promover la expresión de

oncogenes y responder mejor a los cambios en las condiciones

del microambiente en el que se encuentran, o hacer frente a los

tratamientos.

ADN mitocondrial

•

Este ADN es pequeño y circular. Sólo tiene 16.500 pares de bases

más o menos. Y codifica diferentes proteínas que son específicas

de la mitocondria. Si recuerda esas vías que están dentro de la

mitocondria para producir energía, algunas de las enzimas de

esas vías, y algunas de las proteínas que son necesarias para el

funcionamiento de dichas vías, son codificadas por el ADN

mitocondrial.

• Si hay un defecto en algunas de las bases de ese ADN

mitocondrial, es decir, una mutación, se tiene una enfermedad

mitocondrial, lo que implica la incapacidad de producir suficiente

energía en órganos como el músculo y el cerebro, o el riñón.

• El ADN mitocondrial, a diferencia del ADN nuclear, se hereda de

la madre, mientras que el ADN nuclear se hereda de ambos

progenitores.

Biopsia líquida

• Biopsia líquida. 5 claves para entender su papel

en el cáncer (fundacionsanrafael.org)

• El Dr. Concha, especialista en Anatomía Patológica en el Hospital San

Rafael, aprecia 3 limitaciones fundamentales de la biopsia líquida: “El

ADN que se aporta al torrente sanguíneo procede de las células

muertas, pero no de las vivas, que pueden tener mutaciones o

alteraciones que no están representadas”, comenta.

• La tecnología que se utiliza para hacer esta prueba puede llegar a ser

tan sensible que incurra en “falsos positivos”. “La tecnología es muy

sensible pero no sabemos aún cuánto de fiable”, explica el Dr. Concha,

quien además apunta a la falta de experiencia para establecer cada

cuánto tiempo debe hacerse una biopsia líquida y con qué

tecnología, dado que estos protocolos “no están definidos”.

Citoqueratinas

CITOQUERATINAS

TPA: 8, 18 y 19

TPS: 8 y 18

Cyfra 21.1: 8 y 19

Se producen en la fase S y G2

Actividad proliferativa

Cyfra > 3,5 ng/ml: fpi en mama

86% elevaciones en el cáncer de mama

Fpi en este tumor

Progression-free survival (PFS) according to blood markers at diagnosis.

Bidard et al. Breast Cancer Research 2012 14:R29 doi:10.1186/bcr3114

Marcadores óseos

Marcadores óseos

▪ OSTEOBLASTOS : formación hueso

– Isoenzima de la fosfatasa alcalina

– periostina

▪ OSTEOCLASTOS : destrucción,resorción

– telopéptido aminoterninal colágeno I (NTX)

– los dos telopéptidos carboxiterminales (ICTP y CTX)

MT de fibrosis tras radiación

TGFbeta 1

MUC-1 (CA15.3)

Duffy M, McDermott EW, Crown J

Blood -based biomarkers in breast cancer: from

proteins to circulating tumor cells to circulating

tumor DNA.

Tumor Biology 2018; may 2018; 1-11 Review

Surveillance of breast cancer patients: time for an update?

Mara A. Piltin, Tina J. Hieken. Ann Breast Surg 2020

Marcadores tisulares

RE, RP, HER2,

Ki67, perfiles

genéticos

Cosas interesantes de los RE y RP

• RE: alfa y beta (la IHQ: sólo el alfa)

• RP: A y B (la IHQ detecta ambos)

• Finalidad: seleccionar pacientes para la terapia

endocrina

• Aportan información pronóstica (sólo los

primeros 5 años)

• Discordancia entre primitivo y metástasis:

– RE: 24% pasan de + a – (RP: 46%)

– RE: 14% pasan de – a + (RP: 15%)

Genómica: patrones del AND

Plataformas genómicas

Proteómica: patrones de proteínas

Epigenética: mecanismos que controlan la

expresión de los genes

Glicomica: alteraciones en glúcidos

Degradoma: estudio de genes

codificadores de proteasas