manejo del paciente con leucemia mieloide crónica en fase crónica desde el servicio de farmacia...

Manejo del paciente con LMC en fase crónica.

Carmen Valencia Soto

Leucemia mieloide crónica

Sesión clínica de la Unidad de Gestión Clínica de Farmacia de

Granada. Si te gusta, síguenos y mencíonanos en Twiter:

@ugcfarmaciagr

Introducción

Desorden mieloproliferativo

◦ Policitemia vera

◦ Trombocitemia esencial

◦ Mielofibrosis

◦ Leucemia mieloide crónica

Desórdenes clonales

Producción desregulada de un linaje celular

Tendencia a leucemia aguda

Definición Trastorno hematológico de la célula madre pluripotente

asociado a una traslocación cromosómica específica.

BCR-ABL se activa de forma

constitutiva

Produce fosforilación

aberrante de varias proteínas

intracelulares

Activación excesiva de vías de señalización: liberación células

inmaduras, aumento proliferación y

disminución apoptosis

Epidemiología

10-20% de los casos de leucemia

Incidencia: 1-2 casos/100.000

Hombres > mujeres

Raza blanca > raza negra

Edad promedio : 55-65 años

54 pacientes

50% hombres

Edad media: 58 años

Signos y síntomas

Cansancio, astenia

Pérdida de peso

Sudoración

Fiebre

Dolor óseo

Cefalea

Esplenomegalia

Dolor esternal

Dolor estómago/sensación lleno

Diagnóstico

Historia clínica y exploración física. Visceromegalias.

Recuento leucocitario.

Examen bq general.

FAG*

Aspirado de médula ósea.

Pruebas genéticas

◦ Citogenética convencional: cromosoma Ph

◦ FISH, PCR: copiasBCR-ABL

Índice pronóstico: Sokal , Hasford (riesgo).

Fases de la enfermedad

Fase crónica

◦ <10% blastos

◦ Síntomas leves

Fase acelerada

◦ 10-20% blastos

◦ Altos recuentos de basófilos (20%)

◦ Recuento leucocitario alto

◦ Recuento plaquetas muy elevado/muy bajo

◦ Evolución citogenética

Fase blástica

◦ >20% blastos

◦ Infiltración de blastos en tejidos y órganos

◦ Síntomas

Fase crónica

Fase acelerada

Fase blástica

Tratamiento

Cura: trasplante

Paliativo: agentes citotóxicos

Control de la enfermedad: ITKs

Elección: fase, posible trasplante,

edad, comorbilidades, respuesta

Trasplante alogénico

Único curativo

1ª opción si resistencia o intolerancia a ITKs.

Riesgo asociado.

FA y FB. Mutación.

Consideraciones

◦ Donante-compatibilidad

◦ Características paciente

◦ Régimen pretrasplante

Tratamientos paliativos

Busulfán: ◦ Descenso leucocitos circulantes, reducción

esplenomegalia, aumento hematocrito, mejoría estado

general.

◦ Acondicionamiento para trasplante /refractarios.

IFN:

◦ Tratamiento elección previo. Comparación.

◦ Con o sin citarabina.

Hidroxiurea

Hidroxiurea: citorreducción

Sdmes mieloproliferativos.

Inhibidor de la ribonucleótido reductasa.

Rápido descenso leucocitosis. Remisión hematológica.

Tto paliativo.

Dosis:

◦ Ataque: 30-60mg/kg peso y día.

◦ Mantenimiento: 15-30 mg/kg peso y día.

38 pacientes: citorreducción

16 pacientes: no se especifica

ITKs: tratamiento de elección

Fármacos de elección

Control a largo plazo

Efectos adversos tolerables

% pacientes: intolerancia /resistencia

Mecanismo de acción

Inhibidores potentes de la actividad de la TK ABL.

Inhiben otras vías.

- Impiden la activación/sobreexpresión

- Inhiben la proliferación

- Inducen la apoptosis.

Tipos de respuesta

Hematológica: recuento celular

Citogenética: cromosoma Filadelfia.

Completa, parcial (1-35%), mayor (completa + parcial), menor

(36-65%) , mínima (66-95%) o no respuesta (95%).

Molecular: copias gen BCR-ABL.

Mayor , según % detectabilidad

Fracaso, respuesta subóptima, respuesta óptima

Tratamiento con ITKs

Objetivo terapia inicial

◦ RH completa en 3-6 meses

◦ Respuesta citogenética en 6 meses

◦ RC mayor en 12 meses

◦ RC completa en 18 meses

ITKs

1ª generación:

◦ Imatinib

2ª generación

◦ Dasatinib

◦ Nilotinib

◦ Bosutinib

◦ Ponatinib

1ª y 2ª línea

1ª línea

3ª línea

Imatinib

Dosis de inicio en LMC fase crónica: 400 mg/día. Con alimentos.

Escalada dosis: 600-800 mg/día en fase acelerada ,blástica, o falta de

respuesta. Ajustes en caso de ausencia RAMs.

RAMS: hematológicas, edema, cefalea, náuseas, calambres y dolores

musculoesqueléticos, rash , diarrea, aumento enzimas hepáticas.

IRIS: superior frente a IFN/citarabina en todos los aspectos.

37 pacientes

67% del total

Intolerancia y resistencia

Intolerancia: toxicidad no hematológica de al menos grado III

que se repite a pesar del intento de manejo.

Resistencia:

◦ Primaria: no respuesta deseada.

◦ Secundaria: respuesta inicial con recaída.

Escalada terapéutica

Cambiar ITK

Considerar trasplante

ITKs segunda generación

Respuesta más rápida y profunda.

No estudios “head to head”. No estudios a largo plazo.

Elección en base a perfil de RAMs y comorbilidades.

Algoritmos.

Intolerancia > resistencia

Activos frente a mutaciones.

Nilotinib

300mg/12 horas (no tratada). 400 mg/12 horas

(segunda línea). No con alimentos.

RAMs más frecuentes: erupción , prurito, cefalea,

náuseas, fatiga, mialgia, prolongación QT, toxicidad

hematológica.

12 pacientes (21,8%)

4 primera línea

Dasatinib

Dosis: 100mg/24 h. 140mg en FA y FB. Con o sin alimentos.

RAMS más frecuentes: retención de líquidos (incluyendo derrame pleural) , diarrea ,cefalea, erupción cutánea ,dolor musculoesquelético ,náuseas , fatiga , mialgia, vómitos, inflamación muscular, toxicidad hematológica.

6 pacientes (10,9%)

2 primera línea

Ensayos clínicos

Estudios de eficacia en pacientes resistentes o

intolerantes a terapia previa.

Primera línea, ensayos pivotales:

◦ DASISION

◦ ENESTnd

Más rápida y duradera. Cambio de fase,

discontinuación, supervivencia global.

Efectos adversos.

Dasatinib -Nilotinib

Respuesta más rápida y profunda.

Eficacia similar. Elección en base a perfil y criterios

clínicos.

No datos de seguridad a largo plazo.

Comparación indirecta.

RAMs

Imatinib Nilotinib Dasatinib

- Náuseas, vómitos

- Calambres

musculares

- Erupción

- Edema

- Mialgia

- Toxicidad

hematológica

- Hipofosfatemia

- Aumento enzimas

hepáticas

-Erupción

-Prurito

-Cefalea

-Náuseas

-Fatiga

-Mialgia

-Toxicidad

hematológica

-Aumento enzimas

hepáticas, lipasa y bb

-Prongación QT

-Hipofosfatemia

-Cefalea

-Diarrea

-Derrame pleural

-Erupción

-Dolor me

-Náuseas

-Fatiga

-Mialgia

-Vómitos

-Toxicidad

hematológica

(trombocitopenia)

-Intervalo QT

Mialgia, gi, erupción, toxicidad hematológica

NILOTINIB

DM mal controlada

Historia de pancreatitis severa

Especial cuidado en alteraciones

cardíacas, hiperbilirubinemia o

hepatopatía.

DASATINIB

Coagulopatías o defectos de

agregación e historia de sangrados.

Especial cuidado en enfermedad

pulmonar , pleural o pericárdica.

Manejo de RAMs ITKs

◦ Molestias gi: tomar con alimentos (menos nilotinib).

◦ Diarrea: loperamida.

◦ Calambres y reacciones musculoesqueléticas (más en

imatinib): calcio y magnesio.

◦ Reacciones hematológicas: EPO, factores estimuladores.

◦ Edema periférico/orbital. Diuréticos y otras medidas de

soporte.

◦ Rash: antihistamínicos.

◦ QT: ECG previo, corrección alteraciones electrolíticas y

evitar fármacos que alarguen QT

Nuestras reacciones adversas

RAMs notificadas

Edema

Dolor m-e

Astenia

Rash

Efusión pleural

Otras

Mutaciones

Análisis de mutaciones.

ITKs 2ª generación: generalmente beneficiosos en caso

de mutaciones. Excepciones.

◦ T315I. Sólo ponatinib y omacetaxina.

◦ Y253H, E255K/V y F359/C/i resistentes a imatinib y

nilotinib. Sensibles a dasatinib.

◦ F317L /V/I/C, V299L Y T315A sensibles a nilotinib y

sensibles de forma intermedia a imatinib y dasatinib.

Nuevas perspectivas

Bosutinib Ponatinib

Huérfano. LMC Ph+ en fase crónica,

acelerada y blástica previamente

tratados con uno o más ITKs.

Huérfano. LMC en fase crónica,

acelerada o blástica resistente o

intolerante a ITKs 2ª generación/no

apropiado imatinib.

Inhibe la quinasa ABL y SRC

Actividad frente a BCR-ABL nativa o

mutada (incluida T315I).

500 mg /día con comidas.

45 mg /día con o sin comida.

RAMs:trombocitopenia,diarrea,

náuseas, vómitos, dolor abdominal,

rash, anemia, pirexia y un aumento de

alanina aminotranferasa.

RAMs: descenso del recuento de

plaquetas, rash, piel seca y dolor

abdominal.

Omacetaxina

Inhibidor de la síntesis de proteínas.

Activo en mutación T315I.

FDA: LMC con resistencia o intolerancia a 2 o más TKIs.

RAMs : hematológica, infecciones, diarrea, náusea,

pirexia, fatiga , astenia y artralgia.

Inducción: 1,25mg/m2 sc 2x/día durante 14 días de un ciclo

de 28 días

Mantenimiento: 1,25mg/m2 sc 2x/día durante 7 días de un

ciclo de 28 días.

¿Cuánto tiempo seguir el tratamiento?

Si se alcanzan estos objetivos la terapia con TKIs debe

continuar de forma indefinida.

Discontinuación : 50% de recaídas al año.

Monitorización de la enfermedad. Algoritmos.

Conclusiones

Enfermedad con buen pronóstico.

ITKs como primera elección. 1ª y 2ª línea.

Perfil de RAMs. Análisis genético.

Buena respuesta. Intolerancia y resistencia.

RAMs de leves a moderadas. No suelen suponer

discontinuación del tto.

GRACIAS