luis more saldaña
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“Nuevas Manifestaciones” Clínicas del Síndrome
Metabólico
Avances y Tratamiento
Luis More Saldaña Hospital General Santa Rosa
Clínica San Felipe Consultorios El Golf
Gerald Reaven
Otros nombres utilizados:Otros nombres utilizados:
• SÍNDROME XSÍNDROME X
• SÍNDROME DE REAVENSÍNDROME DE REAVEN
• EL CUARTETO MORTAL (Obesidad, Diabetes EL CUARTETO MORTAL (Obesidad, Diabetes Tipo 2 Hipertensión Arterial, Dislipidemia)Tipo 2 Hipertensión Arterial, Dislipidemia)
• SÍNDROME DE RESISTENCIA A LA INSULINA SÍNDROME DE RESISTENCIA A LA INSULINA
• SÍNDROME PLURIMETABÓLICOSÍNDROME PLURIMETABÓLICO
SÍNDROME METABÓLICOSÍNDROME METABÓLICO
¿Cuáles son las Manifestaciones “Tradicionales”?
OMS definición de ‘Síndrome Metabólico’
• Intolerancia a la Glucosa• IGT • Diabetes Tipo 2• Resistencia a la Insulina *
• Alteración de la regulación de la glucosa o diabetes• Resistencia a la Insulina *
• ↑ Presión Arterial ≥140/90 mmHg
• ↑ Triglicéridos plasmáticos ≥1.7 mmol/l y/o ↓ HDL colesterol <0.9 mmol/l para hombres ; <1.0 mmol/l para mujeres
• Obesidad Central relación cintura:cadera >0.90 para hombres, > 0.85 para mujeres; y/o IMC >30 kg/m2
• Microalbuminuria tasa de excreción albúmina urinaria ≥20 µg/min o relación albúmina:creatinina ≥30 mg/g
*Definida como Hiperinsulinemia, condiciones euglicémica como captación de glucosa por debajo del cuartil más bajo de la población bajo investigación
+
Definition, Diagnosis, and Classification of Diabetes Mellitus and its Complications. World Health Organization (WHO), 1999
Al menos 1 de: Al menos 2 de:
SÍNDROME METABÓLICO O SÍNDROME DE SÍNDROME METABÓLICO O SÍNDROME DE RESISTENCIA A LA INSULINARESISTENCIA A LA INSULINA
DefiniciónDefinición
Conjunto de signos y síntomas que aparecen frecuentemente asociados y que tienen en común la presencia de Resistencia a la Insulina.
El diagnóstico puede establecerse cuando existen al menos 3 de los siguientes*:
•Obesidad abdominal: Circunferencia abdominal ≥ 102 cm. ≥ 88 cm
•Dislipidemia: Triglicéridos ≥ 150 mg/dl Colesterol-HDL ≤ 40 mg en hombres o ≤ 50 en mujeres.
•Hipertensión arterial: ≥ 130/85
•Glucosa de ayunas: ≥ 110 mg/dl
•Riesgo mayor de ateroesclerosis
2001 National Cholesterol Education Program / ATP III -. JAMA 2001;285:248. JAMA 2001;285:24866
EGIR definición de Síndrome de Resistencia a la Insulina
European Group for the Study of Insulin Resistance (EGIR)
• Resistencia de Insulina o hiperinsulinemia (El mas alto 25%) y 2 hiperglicemia valor FPG ≥6.1mmol/l, pero no diabéticos)
• Hipertensión 140/90 mmHg o tratado de hipertensión
•Obesidad Central Circunferencia cintura ≥94 cm en hombres y ≥80 cm en mujeres
• Dislipidemia Triglicéridos >2.0 mmol// or HDL colesterol <1.0 mmol/l o Tx para Dislipidemia
Incluye la presencia de:
European Group for the Study of Insulin Resistance (EGIR). Diabetic Medicine, 1999,16: 442-443
SÍNDROME DE RESISTENCIA A LA INSULINASÍNDROME DE RESISTENCIA A LA INSULINA
Definición AACE Definición AACE (Asociación Americana de Endocrinólogos Clínicos)(Asociación Americana de Endocrinólogos Clínicos)
Presencia de al menos 1 de siguientes factores:•Diagnóstico de ECV, HTA, Síndrome de PCO, NAFLD o Acantosis nigricans•Historia Familiar de Dm tipo 2, HTA o ECV•Historia de Intolerancia a la Glucosa o Diabetes Gestacional•Etnia No Caucásica•Estilo de vida Sedentario•IMC >40 en hombres y 35 en mujeres. Circunferencia de la cintura >•Edad > 40 años
y al menos 2 de los siguientes criterios:•Triglicéridos >150 mg/dL•HDL <40 mg/dL en hombres y <50 en mujeres•Presión Arterial >130/85•Glicemia en Ayuno 110 a 125 mg/dL ó 140 a 200 mg/dL a los 120 min en el TTG
(AACE excluye Diabetes del Síndrome de Insulinorresistencia)
Asociación Americana de Endocrinólogos clínicos (2002)
• Criterios mayores– Resistencia a la insulina (medida por hiperinsulinemia
dependiente de los niveles de glucosa).– Acantosis nigricans– Obesidad abdominal (circunferencia de cintura > 102cm varón y >
88 cm mujer.– Dislipidemia (colesterol HDL <45mg/dl mujeres, y < 35 varones ,
o TG . > 150mg/dl).– Intolerancia a la glucosa en ayunas o DM tipo 2.– Hiperuricemia.
• Criterios menores– Hipercoagubilidad– Síndrome de ovario poliquístico– Disfunción vascular endotelial.– Microalbuminuria– Enfermedad cardiaca coronaria
“Nuevas Manifestaciones” del Síndrome Metabólico
15
IMPORTANCIA DE LA DISTRIBUCIÓN DE IMPORTANCIA DE LA DISTRIBUCIÓN DE LA GRASA CORPORAL EN LA DIABETESLA GRASA CORPORAL EN LA DIABETES
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
< 0,72 0,73-0,76 0,77-0,80 > 0,81
Relación Cintura Cadera
Po
rcen
taje
co
n d
iab
etes No-obeso
Obeso moderado
Obeso grave
National Health SurveyNational Health Survey N = N = 20.325 mujeres20.325 mujeres
Hartz et alHartz et alAm J Epidemiol 1984Am J Epidemiol 1984
Prevalencia de diabetes tipo 2, peso y Prevalencia de diabetes tipo 2, peso y relación cintura/caderarelación cintura/cadera
16
CIRCUNFERENCIA DE CINTURA CIRCUNFERENCIA DE CINTURA Y RIESGO CARDIOVASCULAR Y RIESGO CARDIOVASCULAR
0
10
20
30
40
50
60
70
80
< 70 70 74 78 82 86 90 > 94
0
10
20
30
40
50
60
70
80
< 80 80 84 88 92 96 100 > 104
Han TS et al Br Med J 1995
HDL bajoHDL bajo
HipertensióHipertensiónn
Uno o más Uno o más riesgos de enf. riesgos de enf. CVCV
↑↑ ColesterolColesterol
HOMBRESHOMBRES
Riesgo:Riesgo: AltoAlto Muy Muy altoalto
HDL bajoHDL bajo
HipertensiónHipertensión
↑↑ ColesterolColesterol
MUJERESMUJERES
Riesgo:Riesgo: AltoAlto Muy Muy altoalto
%%
Circunferencia de Cintura (cm)Circunferencia de Cintura (cm)
%%
Uno o más Uno o más riesgos de enf. riesgos de enf. CVCV
PREVALENCIA DEL SINDROME METABOLICO
PREVALENCIA Y FACTORES DE RIESGO
Prevalencia de síndrome metabólico en PERU según factores de riesgo. Criterios ATP III.
Jaime Pajuelo ,Anales Fac. de Medicina UNMS ,2007,68,1
Se estudio 4091 personas mayores de 20 años , se encontró 2,680,000 con SM
Prevalencia de síndrome metabólico en PERU,según género
Jaime Pajuelo ,Anales Fac. de Medicina UNMS ,2007
Prevalencia de síndrome metabólico ( PERU )de acuerdoa su estado nutricional, según género.
Jaime Pajuelo ,Anales Fac. de Medicina UNMS ,2007
Porcentaje de personas de acuerdoa indicadores de riesgo, según género.
Jaime Pajuelo ,Anales Fac. de Medicina UNMS ,2007,68,1
Prevalencia de síndrome metabólico de acuerdo acuartiles (Q) de circunferencia de cintura, según género
Q1 80- 88/ 94 -102Q2 88-102
Jaime Pajuelo ,Anales Fac. de Medicina UNMS ,2007,68,1
Prevalencia de síndrome metabólicopor grupos de edad, según género
Jaime Pajuelo ,Anales Fac. de Medicina UNMS ,2007,68,1
IMPLICANCIAS CLINICAS DEL SINDROME METABOLICO
Implicaciones Clinicas Implicaciones Clinicas
El síndrome metabólico es un factor de riesgo importante para el desarrollo:
1.- Diabetes Mellitus tipo 22.- Enfermedad Cardiovascular.
Por lo tanto, la implicación clínica clave de un diagnóstico de síndrome metabólico es la identificación de un paciente que necesita modificación agresivo estilo de vida centrado en la reducción de peso y aumentar la actividad física.
CONSECUENCIAS DEL SÍNDROME CONSECUENCIAS DEL SÍNDROME METABÓLICOMETABÓLICO
• Progresión a Falla de célula Progresión a Falla de célula ßß (DIABETES) (DIABETES)
• Hipertensión ArterialHipertensión Arterial
• Hipercoagulabilidad (Trombosis)Hipercoagulabilidad (Trombosis)
• Aceleración de AteroesclerosisAceleración de Ateroesclerosis
• Disminución del Efecto Vasodilatador del Óxido NítricoDisminución del Efecto Vasodilatador del Óxido Nítrico
• Aumento de la Proliferación Celular por Efectos de los Niveles Aumento de la Proliferación Celular por Efectos de los Niveles Elevados de Insulina en el Receptor de IGF-1 (Vía MAP-kinasa)Elevados de Insulina en el Receptor de IGF-1 (Vía MAP-kinasa)
• Anovulación Crónica e HiperandrogenismoAnovulación Crónica e Hiperandrogenismo
• Acantosis NigricansAcantosis Nigricans
DIAGNOSTICO DE LA INSULINO RESISTENCIA
Qué es Resistencia a la insulina?
• Consiste en una respuesta biológica alterada a la insulina1
• Defecto primario en pacientes con diabetes tipo 22
• La resistencia a la Insulina, combinada con la hiperinsulinemia, es un fuerte predictor del desarrollo de la diabetes tipo 23
• Es la razón fundamental asociada a los factores de riesgo CV que se conocen colectivamente como el Síndrome de Resistencia a la insulina4
• Tiene su base fisiopatológica a nivel ambiental y genético
1. American Diabetes Association. Diabetes Care 1998; 21: 310–314; 2. Beck-Nielsen H, Groop LC. J Clin Invest 1994; 94: 1714–1721; 3. Bloomgarden ZT. Clin Ther 1998; 20: 216–231; 4. Reaven. Phys Rev 1995; 75: 66-79
Determinación de la resistencia a insulina
• Grupo de técnicas de medición bajo condiciones de hiperinsulinemia1 y son consideradas como el ‘estandard de oro’
• HOMA estima la sensibilidad a la insulina usando insulina y glucosa2 en ayunas en una simple muestra y se correlaciona bien con otras pruebas de sensibilidad a la insulina
Resistencia a Insulina =Insulina* (µU/ml) x glucosa* (mmol/l)
22.5
1. DeFronzo RA et al. Am J Physiol 1979; 237: E214-E2232. Matthews DR et al. Diabetologia 1985; 28: 412-419
*niveles de ayuno
33
CLAMP EUGLUCÉMICO CLAMP EUGLUCÉMICO HIPERINSULINÉMICOHIPERINSULINÉMICO
Ferrannini E. Insulin Resistance. The prime mover in type 2 diabetes? En: Diabetes Current Perspectives. Bettendge DJ (Ed.) Martin Dunitz. 2000, p.97
Tiempo (min.)
Tasa de infusión de glucosa
Infusión exógena de insulina
Glucosa Glucosa plasmáticaplasmática
Insulina plasmática
Prevalencia de Resistencia a la insulina asociada a alteraciones metabólicas
Número de alteraciones metabólicas
Pre
vale
ncia
de
resi
sten
cia
a la
insu
lina
HO
MA
(%
)
Bonora E et al. Diabetes 1998; 47: 1643-1649
Alteraciones metabólicas: intolerancia a la glucosa, dislipidemia, hiperuricemia y/o hipertensión p<0.001 para diferencias en la tasa de prevalencia a través de las categorías
100
0
80
60
40
20
0 1 2 3 4
Resistencia a la Insulina: Condiciones Asociadas
AterosclerosisInflamación VascularDisfunción Endotelial
Hipertensión
Síndrome de Ovario Poliquístico
Obesidad Central
Dislipidemia
Intolerancia a la Glucosa Diabetes Tipo 2
Hiperinsulinismo
Hiperuricemia
Actividad Fibrinolítica Disminuida Pai-1 Aumento De Fibrinógeno Factor De Von Willebrand
Resistenciaa la
Insulina
Adaptado de Consensus Development Conference of the American Diabetes Association, Diabetes Care, 1997
Microalbuminuria
Esteatosis Hepática No Alcohólica
Hiperferritininemia
Sobrecarga de Hierro(*1)
Mendler MH. Gastroenterology 117:1155, 1999
Aumento de la Resistencia a la insulina es asociado a un aumento del riesgo CV
San Antonio Heart Study: HOMA-IR y 8 años de riesgo CV
Hanley AJ et al. Diabetes Care 2002; 25: 1177-1184
Quintil de HOMA-IR ajustado a la edad, sexo, raza, LDL, triglicéridos, HDL, presión arterial sistólica, cigarrillo, consumo de alcohol, hora de ocio, ejercicio y circunferencia de cintura (mediana)*p=0.0185 para aumento del riesgo de enfermedad CV a través de quintiles HOMA-IR
Relación de probabilidad del riesgo de ECV (95% IC)
5
4
3
2
0 1 2 3 4 5
HO
MA
-IR
qui
ntile
s
(1= riesgo de ECV en individuos en el quintile 1)
Resistencia a la Insulina y secreción baja de insulina son causas fundamentales de diabetes tipo 2
Ambas54%
Resistencia a la insulina28.7%
Ninguno1.5%
Secreción baja de insulina15.9%
n=195
Adapted from Haffner SM et al. Circulation 2000; 101: 975–980
Resistencia Insulina – una reducida respuesta de los tejidos a la insulina circulante
Glucosa (G)
Insulina (I)
I
I
II
I
I
I
G
G
G
G
G
G
G
GI
G
G
G
Secreción Disminuida de Insulina
Liberación excesiva de Ácidos grasos
Recaptación de Glucosa disminuida
IG
Producción excesiva de Glucosa
Resistencia a la acción de la Insulina
Carbohidrato
Disfunción de la Célula Beta
• Uno de los 2 principales defectos en diabetes tipo 2
Resistencia + Disfunción = diabetes
a la insulina célula Beta tipo 2
• Reducción de la capacidad de las células beta pancreática para producir insulina
• Alteración de la secreción de insulina, falla en compensar la resistencia a la insulina
• Ultima etapa antes de desarrollar diabetes franca
• Fisiopatología genética y ambiental
* FFA = ácidos grasos libres
Hiperglicemia(glucotoxicidad)
célula-β célula-β Elevación FFA*(lipotoxicidad)
Adapted from Kahn SE. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:4047–4058 and
Ludwig DS. JAMA 2002; 287:2414–2423.
Resistencia a Resistencia a la Insulinala Insulina
Factores que conducen al deterioro progresivo en la célula-β
UKPDS: disminución progresiva de célula-β en el tiempo
100
80
60
40
P < 0.0001
HOMA model, diet-treatedn = 376
Tiempo desde el diagnóstico (años)
100
Fu
nci
ón
de
la c
élu
la-β
(%)
80
60
40
20
0
Inicio de tratamiento
Adapted from Holman RR. Diabetes Res Clin Pract 1998; 40 (Suppl):S21–S25.
–10 –9 –8 –7 –6 –5 –4 –3 –2 –1 1 2 3 4 5 6
Resistencia a la Insulina
Alta demanda de Insulina
glucotoxic
idad
Lipotoxicidad
Lipólisis aumentada y liberación de ácidos grasos libres
Circulación elevada FFA
Disminución de la recaptación de glucosa por el músculo y tejido adiposo y aumento de la liberación de glucosa hepática
Hiperglicemia
Disfunción de célula-β
Resistencia a la Insulina y disfunción de célula β están asociadas
Convencional
Intensivo
Años desde randomización
0 3 6 9 12 15
Hb
A1c
(%
)
UKPDS: pérdida del control glicémico en el tiempo
9
8
7
6
0
Límite superior normal = 6.2%
Adapted from UK Prospective Diabetes Study Group. UKPDS 33. Lancet 1998; 352:837–853.
Normal IGT Diabetes tipo 2
Glucosa post-
prandial
Tolerancia a la glucosa anormal
Resistencia a Insulina
Resistencia a la insulina aumentada
Glucosa en ayunas
Hiperglicemia
Secreción de Insulina
Hiperinsulinemia,Falla de célula-β
Adapted from International Diabetes Center (IDC), Minneapolis, Minnesota.
Resistencia a Insulina y disfunción de célula-β son fundamentales para diabetes tipo 2
Resistencia a la Insulina: Relación entre diabetes tipo 2 y ECV
• >75% de la mortalidad en diabetes tipo 2 es debido a enfermedad cardiovascular1
• Resistencia a la Insulina:
– Un predictor independiente de ECV2
– Se une estrechamente a numerosos factores de riesgo de enfermedad cardiovascular3
(Síndrome de Resistencia a la Insulina)
– Puede desarrollarse 2-3 décadas antes del inicio de diabetes tipo 2 4 ~50% de pacientes diagnosticados nuevos demuestran signos de enfermedad cardiovascular5
1. Gray RP, Yudkin JS. In Textbook of Diabetes, 1997 2. Bonora E et al. Diabetes 2000; 49 (Suppl 1): A213. Bonora E et al. Diabetes 1998; 47: 1643-1649 4. Beck-Nielsen H & the EGIR. Drugs 1999; 58 (Suppl 1): 7-10 5. Laakso M. Int J Clin Pract Suppl 2001; 121: 8-12
SINDROME METABOLICO Y ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR
Síndrome Metabólico: una red de factores aterogenicos
Adapted from McFarlane S, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86:713–718.
Aterosclerosis
Factores GenéticosFactores ambientales
Resistencia a laInsulina-Obesidad
Visceral
Hiperglicemia/IGT
Dislipidemia
Hipertensión
Disfunción Endotelial/ Microalbuminuria
Hipofibrinolisis
Inflamación
PAI-1 elevado
Proteína C elevada
Hiperinsulinemia ↑Insulina Plasmática (pre –Diabetes y Diabetes temprana)
Hiperglicemia ↑ AGEs, ↑AGE derivados
Coagulación ↑ Fibrinógeno, ↑ PAI-1, ↑ tPA
Disfunción Endotelial ↑ PAI-1, ↑ cellular adhesion molecules, ej. e-selectin
Stress oxidativo ↑ LDLoxidado y F2-isoprostanos
Inflamación ↑ Proteína C Reactiva (PCR), ↑ CD40L ↑ Matrix Metaloproteinasa-9 (MMP-9)
Dislipidemia ↑ FFA, ↑ TG, ↑ LDL pequeña-densa↓ HDL, ↓LDL grande-boyante
Obesidad abdominal ↑ C/C, ↑ FFA, ↑ TNFα, ↑ Resistina↓ Adiponectina, ↓ II-β-hydroxi esteroide
Ross R. N Engl J Med 1999; 340:115–126; Festa A, et al. Circulation 2000; 102:42–47; Leinonen E, et al. Atherosclerosis 2003; 166:387–394.
Insulino Resistencia e InflamaciónMarcadores de Daño permiten estudiar asociación y riesgo
El síndrome metabólico ha sido reconocido como un estado proinflamatorio, protrombótico, asociado con niveles elevados de la proteína C reactiva, interleucina 6 (IL) y el inhibidor del activador del plasminógeno (PAI) -1
Insulino Resistencia e Inflamacion
Marcadores de Inflamación
PROTEÍNA C REACTIVA (PCR)Marcador de respuesta inflamatoria no específico (Pepys MB. JCInvest 111.1805, 2003). Asociado a obesidad y Dm2 (Duncan BB. Diabetes 52: 1799, 2003). Activa la vía del Complemento, lo que ha sido propuesto como mecanismo de daño tisular en IMA (Griselli M. J Exp Med 190: 1733).Su producción (en el hígado) es estimulada por IL-6 (25% de la cual se produce en el adipocito) (Mohamed-Ali V. JCEM 82:4196, 1997)
ADIPONECTINAProteína secretada por los adipocitos con propiedades anti-inflamatorias, antidiabéticas y antiaterogénicas. Probablemente ocasiona “down regulation” de la PCR y la respuesta inflamatoria (Ouchi N. Circulation 107: 671, 2003). Hipoadiponectinemia sería predictor del desarrollo de Dm2 futura (Krakof J. D care 26: 1745, 2003)
Kuller LH, et al. Am J Epidemiol 1996; 144:537–547 Ridker PM, et al. N Engl J Med 1997; 336:973–979. Liuzzo G, et al. N Engl J Med 1994; 331:417–424
Pradhan AD, et al. JAMA 2001; 286:327–334. Ridker PM, et al. N Engl J Med 2002; 347:1557−1565
Importancia de Proteína C Reactiva (PCR)
• Factor de riesgo para desarrollo de Dmellitus 2
• Factor de riesgo para enfermedad coronaria
• Predictor de futuro Infarto de Miocardio
• Predictor de mal pronóstico en angina inestable
• Parece ser predictor más fuerte que LDL para eventos cardiovasculares
Síndrome Metabólico e Hipercoagulabilidad
PAI-1 es un inhibidor de la Fibrinolisis
PAI-1↑ en: Síndrome Metabólico/IR Enfermedad Cardiovascular incluyendo IMA
Agregación y Adhesión Plaquetaria están
incrementados en Dm 2
Reaven G. Phys Rev 1995; 75:473–486. Davidson M. Am J Med 1995; 99:420–426. Freed M. Diabetologia 2000: 43 (Suppl 1):A267.
Importancia del Inhibidor del Activador del Plasminógeno-1 (PAI-1)
Cleland SJ, et al. Hypertens 2000; 35:507–511
Sen
sib
ilid
ad a
la In
sulin
a(M
CR
; m
l/kg
/min
)
Vasoreactividad (%cambio en flujo sanguíneo en antebrazo)
12
0
10
8
6
4
2
–20 600 20 40
Diabetes Control
Hipertensión
Sensibilidad a la Insulina correlaciona con Función Endotelial
n = 27r = 0.46, P < 0.05
54
Insulin Resistance
Hypertension
Type 2 Diabetes
Resistencia Insulinica&Enfermedad Cardiovascular
ReducedFibrinolysis
ComplexdyslipidemiaTG, sdLDL HDL
EndothelialDysfunction Systemic
Inflammation
Athero-sclerosis
VisceralObesityMicroalbuminuria
ADA, AACE e IDF; objetivos de glicemia
1 American Diabetes Association. Diabetes Care 2003; 26:S33–S50. 2 American Diabetes Association. Diabetes Care 2002; 25:S35–S49.
3 American Association of Clinical Endocrinologists. Endocrine Pract 2002; 8 (Suppl. 1):40–82.4 European Diabetes Policy Group. Diabet Med 1999; 16: 716–730.
NA110–150Glucosa en ayunas
< 140< 180GlucosaPostprandial
< 11090–130Fasting/preprandial plasma glucose
Indice Bioquímico AACE3ADA1,2 IDF4
(Europa)
mg/dl mmol/l mg/dl mmol/l mg/dl mmol/l
< 6.05.0–7.2
< 10.0
< 6.5 < 7HbA1c (%) < 6.5
< 110< 6.0
NA
NA
6.0–8.3
< 7.8 NA
NANA
Efecto de Antagonistas del Receptor de Angiotensina II en IR
Posibles mecanismos para mejorar Sensibilidad a la
Insulina por antagonismo del receptor de Angiotensina II
Vasodilatación que incrementa flujo sanguíneo de músculos esqueléticos (Paolisso G. J Hum Hypertens 11: 307, 1997)
Activación del GLUT-4 para su translocación del compartimiento de membrana intracelular a una fracción de membrana plasmática mediante Insulina (mecanismo alterado en IR) (Hoenack C. Diabetes 45 Suppl 1: S82, 1996)
Supresión de Noradrenalina (Moan A. J Hypertens 14: 1093, 1996)
SINDROME METABOLICO Y ASOCIACIONES CLINICAS FRECUENTES
Asociación entre Síndrome de Ovario Poliquístico (PCO) e IR
con PCO tienen30% de prevalencia de Intolerancia a la Glucosa
10% de prevalencia de DiabetesErhmann DA. Diabetes care 22: 141, 1999
25-28% de con Dm2 tienen evidencia de PCO (Peppard HR. Diabetes care 24: 1050, 2001)
Nurse´s Health Study : 101, 073 seguidas por 8 años:Oligomenorreicas = 2X mayor riesgo de desarrollar Dm2 (Solomon CG. JAMA 286:2421, 2001)
Asociación entre Síndrome de Ovario Poliquístico (PCO) e IR
PCO• Sería la endocrinopatía más común entre las mujeres jóvenes
• Síndrome de anovulación e hiperandrogenismo que afecta 6-10% de mujeres en edad fértil. La mayoría tiene IR
• Causa del ~50-60% de Infertilidad femenina por anovulación
• Dieta/Ejercicio y uso de insulinosensibilizadores como tiazolidinodionas, metformina (Lord JM. BMJ 327: 951, 2003 METANALISIS) y D-chiro-inositol, disminuyen andrógenos y favorecen ovulación
Diabetes care 27: 826, 2004
Asociación entre Síndrome de Ovario Poliquístico (PCO) e IR
• Hiperinsulinemia es un factor de riesgo para aborto
• PCO se asocia a ~30-50% de pérdida del embarazo temprano
• Mujeres con abortos tempranos tienen bajos niveles de Glicodelina, inmunomodulador que protege el desarrollo del feto y de IGFBP-1 (Jacubowicz DJ. JCEM 86: 1126, 2001)
• Metformina incrementa ambos (podría ser justo y suficiente, recibirla
en el momento de la concepción). Se ha sugerido que podría ser efectiva durante el embarazo:
6 abortos en 68 Tx con Metformina vs 13 abortos en 31 sin Tx
(Jakubowicz DJ. JCEM 87: 524, 2002)
Asociación entre Síndrome de Ovario Poliquístico (PCO) e IR
A partir de los 45 añoscon PCO tienen incremento en el grosor Carotídeo
suecas que tuvieron resección en cuña del ovario en la década del 50, tuvieron 7.4 veces mayor riesgo de IMA
(Nestler JE. En: Diabetes care 27: 827, 2004)
> RIESGO CARDIOVASCULAR
Esteatosis Hepática No Alcohólica
2 tipos: PRIMARIO Obesidad, Dm 2, Hiperlipemia
SECUNDARIO by-pass por Obesidad, pérdida acelerada de peso, NPT, Amiodarona, Perhexilina, Lipodistrofia, enfermedad de Wilson
EN OBESOSPrevalencia de NAFLD: ~ >60%; NASH: 20-25%; Cirrosis:2-3%
Sospechar si:Obesidad o DM 2, TGP (>2v VN) o TGP/TGO > 1, Hipertrigliceridemia, HTA se justifica Biopsia Hepática
Otra forma usual de sospecha es tras Ecografía Abdominal
Causa más común de enfermedad hepática crónica (en USA: 10-24%) (Clark JM. Am J Gastroenterol 98: 960, 2003)
Se estima que el 75% de diabéticos tipo 2 tienen algún grado de NAFLD (Pagano G. Hepatology 35: 367, 2002)
NAFLD: 70% en obesos (vs. 35% en magros) NASH: 18.5% en obesos (vs. 2.7% en magros)
(NAFLD)
(Wanless IR. Hepatology 12: 1106, 1990)
(Dixon JB. Gastroenterology 122 274, 2001; García-Monzón C. J Hepatol 33: 716, 2000)
Esteatosis Hepática No Alcohólicae
NASH (Non Alcoholic Steatohepatitis)
NAFLD(Esteatosis Hepática No Alcohólica)
CIRROSIS
Esteatosis e inflamación Periportal y lobular
Fibrosis
Esteatosis
HistológicamenteInfiltrado inflamatorio de células mixtas, glicógeno nucleico y cuerpos hialinos de Mallory
Leptina estimularía Fibrogénesis poracción autocrina e induciendo a TGF-β1en células de Kupffer y endoteliales*
(Honda H. Hepatology 36: 12, 2002)
* Sin embargo niveles de Leptina sérica no se asocian a estadios avanzados de fibrosis (s i de esteatosis)
(Chitturi S. Hepatology 36: 403, 2002)
Patogénesis de NASH
PASO 1: Hígado sano se vuelve esteatósico a consecuencia de la
resistencia periférica a la Insulina (IR), debido al aumento del transporte de ácidos grasos libes (FFA) del tejido adiposo al hígado
Algunos tienen mayor tendencia de progresar a Cirrosis El hígado esteatósico es más vulnerable a otros insultos como
etanol o lipopolisacáridos de origen bacteriano
PASO 2: IR, stress oxidativo, citokinas (TNFα), disfunción de organelas
de la célula hepática PROCESO INFLAMATORIO con degeneración hepatocelular y fibrosis
ESTEATO HEPATITIS NO ALCOHÓLICA
FFA
ROSActivaciónCrónica de IKKβ
Activación de NFκBFactor de transcripción que produce citokinas inflamatorias
TNFα
JNK PKC
Fosforilación de serina en IRS-1(en lugar de tirosina)
PKθ
•Otros mediadores•Predisposición genética
Resistencia a la Insulina
•Mutaciones (apoB, MTTP)•Drogas (amiodarona, tamoxifen)
ESTEATOSISHEPÁTICA
↓ Clearance de Insulina
Regulación +
FFA: ácidos grasos libres; ROS:especies reactivas de O2; TNFα:Factor de Necrosis Tumoral alfa;IKKβ:1κB kinasa β; JNK: c-Jun NH2-terminal kinasa; IRS: sustrato del receptor de Insulina; MTTP: microsomal trygliceride transfer protein
Adaptado de: Medina J et al. Diabetes care 2004; 27: 2058
Factores que contribuyen a convertirNAFLD en NASH
FFA
PPAR- α
Oxidación intra y extra mitocondrial de FFA
Inhibición de Cadena Respiratoria
Mitocondrial
•Endotoxinas•Sobrecrecimiento BacterianoCYP2E1
Radicales libres deOxígeno
Sobrecarga deHierro
Peroxidación lipídica
NAFLD NASH
↑síntesis TNFαNF-κβ
(-)
Adaptado de: Medina J et al. Diabetes care 2004; 27: 2058
Alternativas Terapéuticas para NASHAdaptado de: Medina J et al. Diabetes care 2004; 27: 2058
Corrección de Obesidad dieta hipocalórica y ejercicio
Control de Hiperglicemia dieta, ADO, Insulina
Evitar: etanol, amiodarona, perhexilina, tamoxifen
Manejo de Dislipidemia Gemfibrozil 600mg/d o Bezafibrato. Orlistat
Si se usa NPT reemplazar Glucosa con Lípidos . Suplemento de Colina que Lecitina necesaria para formación de VLDL
En Cirugía Bariátrica, reconstruir tránsito intestinal y usar antibioticoterapia
Alternativas Terapéuticas para NASH
Antibióticos para sobrepoblación bacteriana Polimixina B, Metronidazol
Probióticos
Agentes Citoprotectores y Antioxidantes ácido ursodeoxicólico, vitamina E, βcaroteno, selenio, metionina, metadoxina, silimarin
Reducción de la Resistencia Periférica a la Insulina Estudios con Rosiglitazona (4mg/48s ↓ALT desde 24s) (Neusshwnder-Tetri BA. J Hepatol 38: 434, 2003), Pioglitazona (30 mg/48s↓ALT en 72% casos) (Promrat
K. Hepatology39: 188, 2004), Metformina (Marchesini G. Lancet 358: 893, 2001)
Reducción en el contenido de Hierro del Hígado (a >Fe peor NASH) ¿Flebotomías?
Transplante Hepático
Resistencia a la Insulina y MalignidadSe ha asociado IR, Hiperinsulinismo y Cáncer
OBESIDAD incrementa riesgo de Cáncer. En hombre: colon y recto, estómago, Páncreas e hígado,. En mujer, de: mama, útero, ovario, linfoma no Hodgckin e hígado,ENDOMETRIO . (Verlato g. Diabetes care 26: 1047, 2003)
Asociación entre Ca de Mama e Hiperinsulinemia Asociación entre Ca de Mama y Diabetes(Mink PJ. Am J Epidemiol 156: 349, 2002; Bruning PF. Int J Cancer 52: 511, 1992)
Obesidad se asocia a incrementos de estroma, testosterona, androstenediona, Insulina e IGF-1
El riesgo de Ca de Colon es > en personas con Dm2 a 11-15 años después del Dx (¿rol de hiperinsulinismo de largo plazo?)(Hu FB. J Natl Cancer Inst 91: 542, 1999) Asociación con IMC y Sedentarismo
Insulina y MitogénesisInsulina es estimulador de mitosis a través de la Vía de la MAP-kinasa. También estimula receptores de IGF-I, IGF-II e híbridos
Hay expresión de estos receptores en los tumores de Mama
El receptor de IGF- II que es más bien de manosa-6- fosfato y no de tirosina, tendría más bien un efecto protector contra carcinogénesis. Mientras que la propia hormona IGF-II es más bien mitogénica contra la insulina que tiene más efecto metabólico
Hay 2 isoformas de receptor de Insulina: IR-A, ligado por Insulina e IGF-II , con sobre expresión en Ca de Mama e IR-B
Insulina aumenta efecto mitótico de factores de crecimiento, probablemente estimulando IR-A y produciendo “downregulation” de IR-B y posiblemente cambia patrones de crecimiento activando la vía de Farnesilación (que promueve el crecimiento)
(Firth SM et al. Endocr Rev 23: 824, 2002)
Dieta y EjercicioInsulinosensibilizadores
Insulina exógena
Manejo de HTA, Dislipidemia, Hipercoagulabilidad, Preservación de célula β, Hiperinsulinismo, Citokinas Inflamatorias y Disfunción
Endotelial, Hiperuricemia, Microalbuminuria, NAFLD, PCO, ¿Malignidad? y otros componentes
Síndrome Metabólico
Perspectivas en el Tratamiento
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