leucemias crónicas

Leucemias Crónicas

Dr. Víctor Cercado VásquezMedicina Interna

HNGAI

Leucemia Linfocítica Crónica

Se trata de la proliferación monoclonal de linfocitos bien diferenciados, que casi siempre son células B (hasta 99%).

Epidemiología Afecta, generalmente, a pacientes

de más de 50 años (media de 65 años).

Incidencia: 3x 100,000 hab. Los varones se afectan en doble

proporción que las mujeres. Tipo más común de leucemia:

representa el 25-30% de todos los casos.

Evaluación inicial

Rai Binet

Estadificación(se correlaciona con supervivencia)

Estadios de Rai

Estadio Criterios

0 Linfocitosis absoluta > 15x109/l

I Estadio 0 + linfadenopatías

II Estadio I + hepato o esplenomegalia

III Estadio II + anemia (Hb< 11 g/dl)

IV Estadio III + plaquetas < 100 x 109/l

Estadios de BinetEstadio Criterios

A 3 áreas ganglionares afectadas, sin anemia o trombocitopenia

B >3 áreas ganglionares afectadas sin anemia o trombocitopenia

C Anemia (Hb<10 g%)

Clínica

Síntomas: Asintomático: 25%. Hemorragia,↓ peso, infecciones,

anorexia. Signos:

Linfadenomegalia indolora, consistencia elástica (80%). Puede producir compresión.

Hepatoesplenomegalia tardía.

Laboratorio

Frotis: Linfocitosis monoclonal (muy intensa).

Anemia normocítica, normocrómica. MO: infiltración linfocitaria. Hemólisis autoinmune, que contribuye a la

anemia. Trombocitopenia por infiltración mieloide

(rara vez, por Acs anti-plaquetarios). Proteinograma electroforético:

hipogammaglobulinemia. Pancitopenia en fase terminal.

Laboratorio

Linfocitosis periférica monoclonal. Infiltración medular por esos

linfocitos.

Mielograma

Infiltración por linfocitos maduros pequeños.

Discordancia entre linfocitosis periférica e infiltrado medular

Tiene valor y utilidad pronóstica: patrones de infiltración neoplásica medular (biopsia).

Complicaciones

Hemólisis autoinmune. Infecciones.

Bacterianas: (del tracto respiratorio, por hipogammaglobulinemia).

Víricas (por alteración de la inmunidad celular).

Aplasia medular. Segunda neoplasia.

Diagnóstico diferencial

Leucemia prolinfocítica de forma subaguda.

Leucemia de células peludas. Macroglobulinemia de

Waldenström. Fase leucémica de linfomas. Leucemia de célula T del adulto.

Evolución

Algunos permanecen estables por años, o incluso remiten.

Crecimiento lento de ganglios linfáticos (+/- obstrucción linfática).

Muerte por complicaciones infecciosas (zoster, neumococo, meningococo, TBC, candidiasis o aspergillosis); o evolucionan a linfoma agresivo (síndrome de Richter).

Evolución

Síndrome de Richter (compromiso del estado general, fiebre y aumento del tamaño de los ganglios) =indicativo de estado linfoproliferativo agresivo.

Pronóstico: En función del estadio. Sobrevida: 7 a 10 años

Estadio temprano

Estadio tardío

Tratamiento

Observación en estadio A de Binet. Tto: Rai III ó IV, Binet B o C. La QT no siempre es necesaria, aunque a veces retrasa

el fracaso medular. Alquilantes: Ciclofosfamida, Clorambucilo. Análogos nucleósidos: Fludarabina, 2-CdA.

Esteroides: en hemólisis autoinmune. En casos resistentes : esplenectomía.

Radioterapia: para aliviar linfadenopatias o esplenomegalia.

Tratamiento de soporte: transfusiones, antibióticos profilácticos, ocasionalmente inmunoglobulina humana.

Leucemia Mieloide Crónica

Proliferación incontrolada de células mieloides.

Se inicia en células madre hematopoyéticas pluripotenciales, que dan lugar a la proliferación preferente de los progenitores de la serie granulocítica.

Epidemiología

15 % de todas las leucemias En personas de mediana edad: 45 a 55

años, al momento de la presentación. Incidencia aumenta con la edad. Leve predominancia en el sexo

masculino (2.2 a 1). Rara en niños y adolescentes. LMC: 5 % de leucemias vistas en

niños.

Cromosoma Filadelfia (Ph’) Cromosoma hibrido que implica la

translocacion entre le brazo largo del cromosoma 9 y el brazo largo del cromosoma 22 : t(9;22).

Esta presente en los granulocitos, eritrocitos y precursores plaquetarios, en > 95% de los pacientes con LMC.

Los enfermos carentes de Ph’ tienen pronóstico sombrío (algunos con translocación enmascarada, la modificación del gen bcr-abl es detectable con técnicas de genética molecular).

Cromosoma Filadelfia (Ph’)

La translocación da lugar a la fusión de una parte del gen bcr situado en el cromosoma 22, con el gen abl del cromosoma 9.

El gen de fusión bcr-abl dirige la síntesis de proteína de 210 Kd que posee actividad de tirosina quinasa.

El cromosoma Ph y el gen bcr-abl

bcr-abl

ablPROTEÍNA DE FUSIÓN

CON ACTIVIDAD

DE TIROSINA QUINASA

22

bcr

Ph (or 22q-)

99 q+

1

p210Bcr-Abl

p185Bcr-Abl2-11

2-11

Cromosoma 9c-bcr

Cromosoma 22

c-abl

2-11

Exones

Intrones

Puntos de ruptura de la CML

Puntos de ruptura de la ALL

t(9;22) translocación Estructura del gen bcr-abl

Cuadro Clínico Síntomas

De tipo crónico e insidioso. ↓ peso, astenia, gota, fiebre, sudoración,

hemorragia o dolor abdominal. El 10% de casos se diagnostican al azar.

Signos Esplenomegalia palpable. Hepatomegalia variable. Anemia, diátesis hemorrágica.

Laboratorio

Recuento leucocitario ↑↑(>100 x 109/l),

Hb ↓ o normal. Plaquetas en número variable. Uratos y fosfatasa alcalina ↑, vit.

B12 ↓. Fosfatasa alcalina leucocitaria ↓ (en

la extensión sanguínea teñida).

Confirmación diagnóstica

Confirma la LMC: Presencia de cromosoma Filadelfia. Actividad reducida de fosfatasa alcalina

leucocitaria. Dx Diferencial con:

Leucemias agudas. Otras enfermedades Mieloproliferativas:

mielofibrosis primaria, trombocitosis esencial, policitemia rubra vera.

Leucemia monomielocítica crónica.

Evolución La evolución de la LMC es variable. La supervivencia media es de 3 a 5

años. Se suceden 3 fases:

Crónica: puede durar meses o años, el paciente apenas tiene síntomas.

Fase de aceleración: síntomas más manifiestos, aumento del tamaño del bazo, dificultad en el control de los recuentos.

Fase posterior de transformación blástica: con manifestaciones de leucemia aguda, con ↑ mortalidad.

FASES DE LA ENFERMEDAD

Fase Crónica: < 15% de blastos en SP y MO. Fase Acelerada :>15 %de blastos en SP y MO,

pero <30% de blastos en ambos (SP y MO), >30% blastos mas Promielocitos en SP y MO. >20 % basófilos en SP. Trombocitopenia (<100.000 /mm3)no

relacionado a la terapia. Fase Blástica:> de 30% de blastos en MO o SP,

o localización extramedular (cloromas), excepto bazo e hígado.

Aceleración de la LMC a fase blástica

Eventos clínicos: Aparición de esplenomegalia (con infartos

esplénicos). Aumento de la basofilia y la eosinofilia. Fiebre. Fibrosis medular. Resistencia a la hidroxiurea.

* Fase de aceleración: ↑ % blastos y promielocitos.

Curso clínico: Fases de la LMC (era pre-imatinib)

Fase crónica

Duración mediana

5–6 años

Fase acelerada

Duración mediana

6–9 meses

Crisis blástica

Sobrevida mediana3–6 meses

Fases avanzadas

Tratamiento En fase estable : transplante

alogénico de stem cells. Fase terminal: poco sensible al

tratamiento. Previamente a la introducción del

imatinib en el 2001, los síntomas de LMC, se controlaban con agentes como la hidroxiurea.

Terapia actual para la LMC

Transplante de células madre (SCT) alogénico.

Infusión de linfocitos de donante (DLI).

Tratamientos con IFN- combinado con Ara-C.

Quimioterapia con hidroxiurea, busulfán.

Imatinib (anteriormente STI571) de Primera linea.

Dasatinib ( refractarios o intolerantes a Imatinib).

Imatinib

Inhibidor de la tirosina-quinasa. Induce remisión hematológica completa

en más del 95% (LMC en fase crónica). Remisión citogenética completa en más

del 70%. La inducción de remisiones en pacientes

que presentan una crisis blástica es de corta duración, y la gran mayoría de pacientes tratados en fase avanzada desarrollan resistencia al Imatinib.

Mecanismo de acción de Imatinib

Transplante de médula ósea

Considerar TMO en pacientes < 60 años con un donador compatible en HLA.

Más éxito en la fase crónica. Curación en 60%.

Vida normal, dos años post-tratamiento. Enfermedad injerto contra huésped :

con riesgo más bajo de recaída. El transplante de células madre

alogénico, está asociado a tasas de morbimortalidad muy elevadas.