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La investigación en la demencia

frontotemporal

Raquel Sánchez-Valle Unidad de Alzheimer y otros trastornos cognitivos

Servicio de neurología

9 de junio de 2016

Índice: investigación en demencia

frontotemporal

• ¿De dónde partimos? Conocimientos sobre la demencia

frontotemporal

• Objetivos de la investigación en DFT

• Metodología de la investigación en DFT

• Ejemplos de proyectos de investigación en marcha

1. La demencia frontotemporal es una

enfermedad poco frecuente

Prevalencia:

150-220 casos

/millón habitantes

(Onyike, 2013)

2. La demencia frontotemporal produce

cambios de conducta, trastornos de

lenguaje y problemas motores

Degeneración lobular frontotemporal

Presentación clínica

Cambios de conducta:Demencia frontotemporal

Problemas de lenguaje: afasiaprimaria progresiva (demenciasemántica o afasia progresivano fluente)

Problemas motores: PSP,CBD, ALS

Cambios de conducta

Harris et al, 2013

Desinhibición

Apatía

Pérdida de empatía

Compulsiones

Cambios alimentarios

Dificultades en capacidad de

hacer cosas

3. La demencia frontotemporal produce un

deterioro conductual, cognitivo y funcional

progresivo y una muerte prematura

Fases de la DFT (CDR)

• Leve (1): aunque hay problemas cognitivos y conductuales la

persona puede llevar a cabo sus actividades habituales

• Moderada (2): necesita alguna ayuda con sus actividades diarias y

su autocuidado

• Severa (3): necesita ayuda para su autocuidado pero aún es capaz

de caminar y decir alguna palabra

• Profunda (4-5): mudo, incontinente, no puede caminar, tiene

dificultades para comer

• Actualmente no hay medicaciones para curar o enlentecer la

evolución de la enfermedad

• Duración muy variable: de 1 a 20 años

• Muerte prematura

(Broe et al, 2003)

4. La demencia frontotemporal

presenta una alta agregación familiar

Agregación familiar en DFT

• 40% de los pacientes tienen historia familiar de

demencia u otra enfermedad neurogenerativa

(parkinsonismo o esclerosis lateral amiotrófica)

• Sólo entre un 5-10% casos son genéticos, es decir,

causados por una alteración en los genes que se

transmite de padres/madres a hijos/as

Mutación

Proteína que funciona BIEN Proteína que funciona (MAL)

Genes implicados en la DFT genética

Pan et al

5. Los pacientes con demencia

frontotemporal presentan diferentes

tipos de acúmulos proteicos en su

sistema nervioso central

M A P T

enf. P ick

cuerpos P ick

neurona s3R

M A P T

N FT-dem entia

P A R T

G G T

A G D

C B D

P S P

neurona sg lia

4R

FTLD -Ta u3R / 4R

C 9orf72 , G R NV C P , TA R D P

T ipo 1 -4 inc lass

FTLD -TD P

FU S

aFTLD -u

B IB D

N IF ID

FTLD -FU S

C H M P 2B

FTD 3

FTLD -U P S

ub icu it ina

FTLD

A gregados pro te icosin tracelu lares

Clasificación molecular de la degeneración lobar fronto-temporal

Cedida por Dra Ellen Gelpi

Objetivos de la investigación en

demencia frontotemporal

• Conocer su frecuencia en nuestra población y la frecuencia de los

subtipos

• Conocer por qué áreas empieza la enfermedad y cuantos años

antes del inicio de los síntomas y por qué algunas áreas se

encuentran más afectas que otras

• Conocer por qué se produce en personas sin alteraciones genéticas

o traumatismos

• Disponer de herramientas que permitan un diagnóstico más certero

y en fases más precoces

• Diseñar tratamientos para mejorar los síntomas y frenar la

evolución de la enfermedad

Métodos de estudio:

¿cómo se investiga en la demencia

frontotemporal?

Material para la investigación

• Investigación «preclínica» :

Cultivos celulares

Animales de laboratorio (animales transgénicos)

• Personas: comparando enfermos y sanos

Datos clínicos y pruebas cognitivas

Pruebas de neuroimagen: resonancia magnética,

tomografía de emisión de positrones (PET)

Estudio de muestras biológicas: sangre,

líquidocefalorraquíeo, biopsias de piel, etc

Estudio de cerebro post-mortem

Resonancia magnética

Moreno et al.

Estudio de líquido cefalorraquídeo

Banco de tejidos neurológicos – Biobanco-H Clínic- IDIBAPS

Células de Pick

Cuerpos Pick

Tau + Ubicuitina +

Estudios en marcha

https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=frontotemporal&pg=2

128 estudios (07 junio 2016)

Degeneración lobular frontotemporal genética

Versión Americana:

Longitudinal Evaluation of Familial Frontotemporal Dementia Subjects (LEFFTDS)

Las cadenas ligeras de neurofilamentos podrían ayudar a

predecir el inicio de los síntomas

Meeter, 2016

Degeneración lobular frontotemporal

genéticamente determinada –Hospital Clínic

Families/ probands

Mutation Mean age of onset (range)

Mean disease duration (range)

Clinical presentation

C9ORF72 29 57,3 (47-86) 10,1 (1-15) 61% FTD 22% FTD-ALS 11% nfvPPA 5% unspecified dementia

GRN 10 p.C366fsX1 (4) p.Q454AfsX54 p.Q454fsX58 p.A303AfsX57 p.V279GfsX5 p. Q257PfsX27 p.A237WfsX4 Cys139Arg

59,1 (54-69) 7 (4-10) 44% nfvPPA 33% FTD 22% AD-like

MAPT 9 P301L

49,4 (44-67) 7,2 (4-13) 54% FTD 18% svPPA 18% AD-like 9% CBS

TARDP 1 I383V 31-60 3-13 SD FTD-ALS

DFLT ligada a mutación P301L en MAPT:

efecto fundador en Baix Llobregat

• 13 casos en 9 familias aparentemente no

relacionadas

• ¿Efecto fundador?

• Estudio de haplotipos (22 SNPs en gen MAPT):

Todos los portadores comparten un mismo

haplotipo, sugiriendo un origen filogenético común

• 58 pacientes con neuropatología de degeneración lobular frontotemporal.

Relevancia: Se confirma en una serie independiente la alta

sensibilidad y valor predictivo global de los nuevos criterios clínicos

de DFT.

Fármacos en estudio

• Inhibidor de la proteína tau: TRx0237 (Rember®, estudio

terminado, pendiente de publicación de resultados en

julio 2016) (Fase 3)

• Inhibición de la deacetilación de histonas (HDAC) por

FRM-034 (Forum Pharma®) en pacientes con

mutaciones de progranulina (Fase 2a)

• Estudio sobre el efecto de la oxitocina intranasal en el

tratamiento de los trastornos de conducta (Fase 2b),

sólo en Canadá

• Los cuidadores de pacientes con DFT padecen mayor

sobrecarga que los cuidadores de pacientes con

Alzheimer

(edad, trastornos de conducta, la rápida progresión de la

enfermedad)

• Programa piloto en 21 cuidadores (sesiones de 1,5

horas) con un programa específico para cuidadores de

DFT “enseñar estrategias de solución de problemas”

• Mejoría en los niveles de sobrecarga

Unidad de Alzheimer y otros trastornos cognitivos

rsanchez@clinic.ub.es

Drs Luis Pintor y Dr J Peri, S. Psiquiatría y Psicología

Drs JA Puig, Dr J Yagüe, Dr R Oliva , CDB