josé luis pérez gracia departamento de oncología clínica universitaria universidad de navarra

QUIMIOTERAPIA Y NUEVOS FÁRMACOS EN INVESTIGACIÓN EN ENFERMEDAD AVANZADA HORMONOSENSIBLE: INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS DE ANDRÓGENOS

José Luis Pérez GraciaDepartamento de OncologíaClínica Universitaria Universidad de Navarra

Guadalajara18 de junio de 2009

Bloqueo androgénico

Charles B. Huggins: 1966Castración en cáncer de próstata

Andrew Schally-Roger Guillemin: 1975

Síntesis LHRH

Feldman, Nat Rev Cancer 2001

Feldman, Nat Rev Cancer 2001

Datos clínicos• El bloqueo androgénico no inhibe completamente los

andrógenos circulantes– castración: TST <50 ng/ml (media: 15 ng/ml)

• Existen maniobras terapéuticas que disminuyen andrógenos en pacientes castrados y producen respuestas clínicas

BLOQUEO ANDROGÉNICO COMPLETOIN

Tratamientos antiandrogénicos

HIPOTÁLAMO

HIPÓFISISANTERIOR

TESTÍCULO

SUPRARRENAL

TESTOSTERONA

DIHIDROTST

COLESTEROL

RECEPTORANDROGÉNICO

90% 10%LH

5-αR

TUMOR

Montgomery, Cancer Res 2008

•P1-P4: muestras pareadas de hiperplasia y cáncer de próstata (prostatectomía)

•M1-M8: metástasis c. próstata en pacientes castrados

Tratamientos antiandrogénicos

HIPOTÁLAMO

HIPÓFISISANTERIOR

TESTÍCULO

SUPRARRENAL

TESTOSTERONA

DIHIDROTST

COLESTEROL

RECEPTORANDROGÉNICO

AGONISTAS LHRHANTIAND. ESTEROIDEOS

ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH

ORQUIECTOMÍA

90% 10%

ANTIANDRÓGENOS MDV3100

BMS-641988

FINASTERIDEDUTASTERIDE

LHRH

LH

5-αR

KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA

ABIRATERONETUMOR

Tratamientos antiandrogénicos

HIPOTÁLAMO

HIPÓFISISANTERIOR

TESTÍCULO

SUPRARRENAL

TESTOSTERONA

DIHIDROTST

COLESTEROL

RECEPTORANDROGÉNICO

AGONISTAS LHRHANTIAND. ESTEROIDEOS

ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH

ORQUIECTOMÍAORQUIECTOMÍA

90% 10%

ANTIANDRÓGENOSANTIANDRÓGENOS MDV3100MDV3100

BMS-641988 BMS-641988

FINASTERIDEFINASTERIDEDUTASTERIDEDUTASTERIDE

LHRH

LH

5-αR

KETOCONAZOLKETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDAAMINOGLUTETIMIDA

ABIRATERONAABIRATERONATUMOR

ANTAGONISTAS LHRH

• Abarelix (Plenaxis)– Aprobado por la FDA, posteriormente retirado por

la compañía

• Degarelix (Firmagon)– Aprobado por la FDA y EMEA (2009)

• Eliminan el “flare”

Tratamientos antiandrogénicos

HIPOTÁLAMO

HIPÓFISISANTERIOR

TESTÍCULO

SUPRARRENAL

TESTOSTERONA

DIHIDROTST

COLESTEROL

RECEPTORANDROGÉNICO

AGONISTAS LHRHAGONISTAS LHRHANTIAND. ESTEROIDEOSANTIAND. ESTEROIDEOS

ESTEROIDESESTEROIDESANTAGONISTAS LHRHANTAGONISTAS LHRH

ORQUIECTOMÍAORQUIECTOMÍA

90% 10%

ANTIANDRÓGENOSANTIANDRÓGENOS MDV3100MDV3100

BMS-641988 BMS-641988

FINASTERIDEDUTASTERIDE

LHRH

LH

5-αR

KETOCONAZOLKETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDAAMINOGLUTETIMIDA

ABIRATERONAABIRATERONATUMOR

Inhibidores de 5- reductasa

• 5-R: dos isoformas: – SDR5A1: predominante en c. prostata– SDR5A2: única inhibida por finasteride

• Dutasteride: inhibidor SDR5A1/A2– Dutasteride 0,5 mg/24 h + KTC + hidrocortisona:

• 57 pacientes, CPHR +/- quimioterapia• Disminución del PSA al 50 en el 53%• TTP 13,7 meses

– En estudio en combinación con bloqueo intermitente (fase II aleatorio)

Tratamientos antiandrogénicos

HIPOTÁLAMO

HIPÓFISISANTERIOR

TESTÍCULO

SUPRARRENAL

TESTOSTERONA

DIHIDROTST

COLESTEROL

RECEPTORANDROGÉNICO

AGONISTAS LHRHAGONISTAS LHRHANTIAND. ESTEROIDEOSANTIAND. ESTEROIDEOS

ESTEROIDESESTEROIDESANTAGONISTAS LHRHANTAGONISTAS LHRH

ORQUIECTOMÍAORQUIECTOMÍA

90% 10%

ANTIANDRÓGENOSANTIANDRÓGENOS MDV3100MDV3100

BMS-641988 BMS-641988

FINASTERIDEFINASTERIDEDUTASTERIDEDUTASTERIDE

LHRH

LH

5-αR

KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA

ABIRATERONETUMOR

Abiraterone:inhibidor irreversible de 17α-hydroxilasa/C17,20 liasa, (complejo citocromo p450)

Abiraterone:inhibidor irreversible de 17α-hydroxilasa/C17,20 liasa, (complejo citocromo p450)

Attard JCO 2008

Attard JCO 2008

• Fase II, 42 pacientes:– Mediana 3 ttos. hormonales previos– Abiraterone 1000 mg/ 24 horas, – Niveles TST: <1ng/dl en todos los pacientes– 67% respuestas PSA 50 (19% 90)– 24 pacientes enf. medible: 38% respuestas– Tiempo progresión PSA 225 días

Abiraterone en c. prostata hormonorrefractario

Attard JCO 2008

Attard JCO 2008

de Bono, Clin Cancer Res 2008

de Bono, Clin Cancer Res 2008

• Células tumorales circulantes (CTC)– 10 (59%) de 17 pacientes: disminución de CTC de

5 a menos de 5/7.5 mL – 12 (70%) de 17 pacientes: disminución del 30%

Abiraterone en c. prostata hormonorrefractario (III)

Attard JCO 2008

• Fase II, 47 pacientes– 100% tratados con TXT, 36% tratados con 2ª línea QT– Abiraterone 1000 mg/24 h – 51% respuestas PSA>50 (15% >90)– 17% respuestas RECIST (35 pacientes evaluables)– Tiempo duración tto: 167 días– Toxicidad: G 1-2 hipokaliemia(51%) HTA (17%) edema (13%)

• Eplerenona (antagonista receptores aldosterona)

Abiraterone en pacientes tratados con docetaxel

Reid, ASCO 2009, 5047

Fase III Abiraterone (I)

• 1158 pacientes, c. de próstata hormonorrefractario en progresión tras docetaxel

PREDNISONA

ABIRATERONEPREDNISONA

•Objetivos:•TTP•TTP PSA•Supervivencia•Calidad de vida

RECLUTAMIENTO FINALIZADO

Aleatorización 2:1

Fase III Abiraterone (II)

• 1000 pacientes, c. de próstata hormonorrefractario no tratado con docetaxel

PREDNISONA

ABIRATERONEPREDNISONA

•Objetivos:•Supervivencia global

RECLUTANDO

Otros inhibidores CYP17

– TOK-001 (Tokai Pharmaceuticals)– Specific Androgen Receptor Modulator/Lyase

Inhibitor, or SARM/LI– Fase preclínica

• TAK-700 (Millennium): – fase I en marcha

Tratamientos antiandrogénicos

HIPOTÁLAMO

HIPÓFISISANTERIOR

TESTÍCULO

SUPRARRENAL

TESTOSTERONA

DIHIDROTST

COLESTEROL

RECEPTORANDROGÉNICO

AGONISTAS LHRHAGONISTAS LHRHANTIAND. ESTEROIDEOSANTIAND. ESTEROIDEOS

ESTEROIDESESTEROIDESANTAGONISTAS LHRHANTAGONISTAS LHRH

ORQUIECTOMÍAORQUIECTOMÍA

90% 10%

ANTIANDRÓGENOS MDV3100

BMS-641988

FINASTERIDEFINASTERIDEDUTASTERIDEDUTASTERIDE

LHRH

LH

5-αR

KETOCONAZOLKETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDAAMINOGLUTETIMIDA

ABIRATERONAABIRATERONATUMOR

MDV3100• MDV3100 (Medivation)

– Diseñado a partir de cristalografía del RA• Afinidad por RA 10 veces mayor que bicalutamida• Activo en líneas celulares en las que bicalutamida es

agonista

Tram, Science 2009

MDV3100

• Fase I-II: 140 pacientes (54% tratados con QT)– Escalada dosis 30-

600 mg/24 VO– MTD 240 mg

(astenia G3:5%: TLD: astenia, convulsiones)

PreQT Post QT

Resp PSA>50%:

62% 51%

RP (RECIST)

36% 12%

TTP no alcanzada

186 días

Scher, ASCO 2009, 5011

Fase III MDV3100• 1170 pacientes, cáncer de prostata en

progresión tras docetaxel

Placebo

MDV3100 •Objetivos:•Supervivencia•Células tumorales circulantes

RECLUTAMIENTO INICIADO

BMS-641988

– Afinidad por RA 20 veces mayor que bicalutamida– Dos estudios fase I en marcha

Scher, Current Op Pharm 2008

QT EN ENFERMEDAD HORMONOSENSIBLE

QT EN ENFERMEDAD HORMONOSENSIBLE

• 25 pacientes en progresión tras tto. local– TXT x 8– Tasa de respuestas PSA >50%: 43%

Goodin JCO 2005

• 39 pacientes en progresión tras tto. local– TXT x 6 seguido de CAB durante 12-20 meses– Tasa de respuestas PSA >40%: 65%– 85% progresión PSA 2,3 meses tras tto

Hussain JCO 2005

Rathkopf JCO 2008

• Cohorte 1 (ciclos de 28 días, 7 días TST)

Rathkopf JCO 2008

ECOG/ SWOG/ CALGB- 1899• 590 pacientes, cáncer de prostata con

elevación de PSA tras bloqueo androgénico

Docetaxel -Estramustina

Retirada de antiandrógeno + Ketoconazol -Hidrocortisona

•Objetivos:•TTP•TTP PSA•Supervivencia•Calidad de vida

ESTUDIO PARADO POR BAJO RECLUTAMIENTO

Conclusiones

• Existen varios tratamientos hormonales en desarrollo clínico con alta actividad:– Inhibidores de 5-R: dutasteride– Antiandrógenos: MDV3100– Inhibidores de andrógenos suprarrenales:

abiraterona

MDV3100

Abiraterone

Muchas gracias por su atención

jlgracia@unav.es

Inhibidores de HSP90

• HSP90: chaperona que participa en el plegamiento de proteínas, incluyendo RA– 17AAG:

• Actividad preclínica• No actividad clínica en un estudio XX

HAT

HDAC

Ac Ac Ac Ac

Transcripción génica

Diferenciacióncelular

Activaciónapoptósis

Inhibición ciclo celular

Activación respuesta

inmune

Inhibición angiogénesis

INHIBIDORESHDAC

Factores de transcripción del ADN

INHIBIDORES HDAC EN C. PRÓSTATA

Fármaco Fase Respuestas PSA Ref

Depsipétido II 2/31 ASCO 2007

LBH589(Panobinostat)

I 0/8 ASCO 2008 5152

LBH589 + Docetaxel

I 2/8 ASCO 20095064

Datos preclínicos

Cáncer de próstata metastásico

• No tratado con hormonas

• Progresión a castración, sensible a

2ª línea hormonal

• Resistente a todas las manipulaciones hormonales

Scher et al. Urology 1995; 46; 142-8

Fusión TMPRSS2-ETV/ERG• TMPRSS2:

(transmembrane protease serine 2): Extremo 5´: promotor, sensible a la activación por andrógenos

• ETV/ERG: factores de transcripción de la familia ETS

Tomlins et al, Science 2005

2ª línea hormonal en CPHRFÁRMACO % RESPUESTA PSA

CORTICOIDES 18-62%

KETOCONAZOL 15-63%

AMINOGLUTETIMIDA 33%

ANTIANDRÓGENOS

DE 2º LÍNEA20-54%

RETIRADA

ANTIANDRÓGENO15-50%

2ª línea hormonal en CPHRFÁRMACO % RESPUESTA PSA

CORTICOIDES 18-62%

KETOCONAZOL 15-63%

AMINOGLUTETIMIDA 33%

ANTIANDRÓGENOS

DE 2º LÍNEA20-54%

RETIRADA

ANTIANDRÓGENO15-50%

RAA vs RAA + Ketoconazol• 260 pacientes, Cáncer de prostata en

progresión a BAC:

Retirada de antiandrógeno

Retirada de antiandrógeno + Ketoconazol

-Prednisona

Ketoconazol -Prednisona

Small et al. JCO 2004, 22: 1025-33

RAA vs RAA + Ketoconazol

RESPUESTA

PSA

TIEMPO

PROGRESIÓN

PSA

RESPUESTA

OBJETIVASPV

RAA 11%5.9 M

(N=15)2% 15.3

RAA + KTC 27%8.6 M

(N=34)20% 16.7

Small et al. JCO 2004, 22: 1025-33

Supervivencia libre de enfermedad

Supervivencia global

RAA vs RAA + Ketoconazol

Small et al. JCO 2004

Toxicidad grado 3 y 4 relacionada con el tratamiento

(% de pacientes)

RAA RAA y

(n = 124) Ketoconazol (n = 124)

Hepatica 4 2

Anorexia 0 2

Neurológica 0 4

Cardíaca 0 1

Pulmonar 0 2

Coagulación 0 1

Emesis 0 1

Malestar / Astenia 0 4

Conclusiones KTC• KTC inhibe la producción de andrógenos

suprarrenales • Actividad moderada y buena tolerancia • Igual supervivencia empleado de forma

concomitante o secuencial a RAA• Respuestas más frecuentes en pacientes con

respuesta previa a RAA• KTC: opción razonable en CPHR

Conclusiones 2ª línea hormonal en CPHR

• Actividad moderada y buena tolerancia• Similar eficacia de distintas opciones• No constancia de beneficio en spv• Menor calidad de vida que quimioterapia

Conclusiones 2ª línea hormonal en CPHR

• Opción a valorar en función del riesgo: – edad– situación basal– comorbilidad– respuesta a tratamiento hormonal previo– extensión de la enfermedad– síntomas

• Antes de QT se recomienda retirada de antiandrógeno y una manipulación hormonal adicional

• Vigilancia adecuada de los pacientes De Vita, 7º Ed.

Muchas gracias por vuestra atención

jlgracia@unav.es

Bloqueo androgénico

• Charles B. Huggins: 1966– Modelos animales:

castración: atrofia prostática (J Exp Med 1940)

– Castración en pacientes con HBP: ↓ replicación celular (J Urol 1940)

– Castración pacientes con C. próstata: remisiones clínicas (Clin Cancer Res 1941) Andrew Schally: 1975

Cáncer de próstata metastásico

• No tratado con hormonas

• Progresión a castración, sensible a

2ª línea hormonal

• Resistente a todas las manipulaciones hormonales

Scher et al. Urology 1995; 46; 142-8

RAA vs RAA + Ketoconazol

RAA15/132 (11%)

RAA+ KTC 34/128 (27%)

KTC35 / 132

(26%)

10 /15 respuesta previa

(67%)

25 / 117 no resp previa

(21%)

Small et al. JCO 2004

Determinación de andrógenos suprarrenales

DHEADHEASAndrostendiona

Ketoconazol

Progresión

Small et al. JCO 2004

• Toxicidad: síndrome de exceso de mineralocorticoides – hipokalemia (88%)– hipertensión (40%)– Sobrecarga hídrica (31%)

• Tto: eplenorona (antagonista receptores aldosterona)• Elevación transaminasas G3, relacionado con tto. Two patients (5%) developed• asymptomatic grade 3 transaminase elevation 10 weeks and 27 weeks• after starting abiraterone acetate. Interruption of treatment resulted in• complete resolution. One patient was rechallenged with abiraterone• acetate 750 mg, and the transaminase elevation recurred, suggesting• that this event was secondary to study treatment. Another patient• suffered grade 2 asymptomatic transaminase elevation 16 weeks after• starting abiraterone acetate 1,000 mg, but this resolved after temporary• discontinuation of treatment, and a dose of 750 mg was then• administered uneventfully. Four patients developed grade 1 headaches,• and five patients complained of grade 1 joint aches; these symptoms• occurred intermittently on abiraterone acetate and did not• necessitate treatment interruption. No other adverse events considered• related to abiraterone acetate of grade2 severity or occurring in• two or more patients were reported.

• En progresión: DXM 0,5 mg/24 h– Disminuye toxicidad– Respuesta en 33% de los pacientes

Abiraterone en c. prostata hormonorrefractario (II)

Attard JCO 2008

• Fig. 3. RD162 and MDV3100 impair AR nuclear translocation, DNA binding, and coactivator peptide recruitment. – (A) Chromatin

immunoprecipitation analysis of AR in LNCaP cells.

– (B) Confocal microscopic images. Ratio of nuclear to cytoplasmic fluorescence intensity

– (C) Activation of an androgen-regulated reporter gene by VP16-AR.

– (D) In vitro FRET analysis of the interaction between AR LBD and FxxLF coactivator peptide. Increasing concentrations of DHT, bicalutamide,

Tran, Science 2009