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“XI° Jornada Nacional : Prevención de la Retinopatía del Prematuro”Buenos Aires, 15 y 16 de noviembre 2012

Luces y Sombras del Bevacizumab: ¿Qué le puede pasar al RN

prematuro?

Dra . Lidia Ángela Galina

Bevacizumab, es un anticuerpo, IgG,

monoclonal recombinante humanizado

que se une a todas las isoformas del

FCEV, inhibiéndolas.

FCEV en ROP

• Responsable primario de la angiogénesis.

• En los ojos con ROP es considerado el principal mediador de la neovascularización retinal.

• El tratamiento con anti-FCEV sería el fisiopatológicamente mas adecuado para la ROP.

Pero… dónde mas interviene el FCEV ?

Organogénesis: sistema cardiovascular, pulmón,riñón , hígado,páncreas,SNC,huesos, músculo esquelético,piel….

Organogénesis y FCEV.

En el RN prematuro en pleno proceso de desarrollo y maduración de sus órganos

¿cómo pueden afectarse estos procesos con la inhibición transitoria del FCEV que pudiera

producir el tratamiento con antiFCEV ???

El Bevacizumab administrado en el vítreo ¿pasa a la circulación

sistémica en niveles capaces de neutralizar el FCEV, frenando su acción sobre otros órganos en

desarrollo?

“Eficacia del Bevacizumab intravítreo para Retinopatía del Prematuro grado 3 + ”

Helen A. Mintz-Hittner,MD., Kathleen A. Kennedy y col. del Grupo colaborativo BEAT-ROP. Texas-2011

“Revisión sobre seguridad, farmacocinética y dosaje del Bevacizumab en el tratamiento de ROP.”

Anna-Lena Hård , Ann Hellström- Suecia. 2011.

Wang et al. estudiaron el efecto inhibitorio del FCEV inducido por el Bevacizumab, en cultivo de células endoteliales de vena de cordón umbilical. Demostrando inhibición dosis dependiente ,con una relación molar de B. a FCEV 2.6:1 para la maxima inhibición. (500ng/ml)Ratones: En ratones recién nacidos la inhibición del FCEV ( No Bevacizumab)produjo aumento de la mortalidad, alteración del crecimiento general y de los distintos órganos, especialmente el hígado y disturbios en el remodelado de cartílagos.

Conejos: En un estudio realizado por Nomoto et al., la inyección

intravítrea en un solo ojo resultó en una concentración máxima detectable en plasma y en el ojo contralateral a las 2 semanas. Manteniéndose elevada en el ojo contralateral por 8 sem.

• Ferrari, usando B. radioactivo IV. en conejos demostró radioactividad en plasma 10 veces superior que en los tejidos. En orden decreciente se unió a: riñón , bazo , corazón , pulmón y timo , con niveles menores en cerebro y ojo.

Primates no humanos: Inyección intravítrea unilateral de 1,25 mg de B en un ojo de macacos adultos de sexo masculino dio como resultado concentraciones séricas máx. después de 1 sem.

Humanos • En los adultos con retinopatía diabética proliferativa tratados con

inyección intravítrea de 1,25 de B. antes de la vitrectomía, tuvieron niveles séricos de VEGF significativamente menores 7 días después .

• En pacientes que recibieron Bevacizumab en un ojo, se encontró un posible efecto terapéutico en los ojos contralaterales, lo que indica que pueden producirse concentraciones inhibitorias sistémicas.

• Dos de los efectos adversos más comunes que se observan en adultos que recibieron Bevacizumab EV para el cáncer, son la proteinuria y la hipertensión.

Conclusiones

• El Bevacizumab intravítreo en primates, entra en la circulación general, suprime los niveles plasmáticos de FCEV y permanece en sangre por mas de 8 semanas. Por lo tanto deben considerarse posibles efectos adversos en el desarrollo dependiente del FCEV, en niños tratados por ROP.

Propuesta de las autoras:•Realizar estudios en especies cuyo FCEV se una a B. y en animales con grado desarrollo equivalente al PT del tercer trimestre .• Los niños con ROP severa que reciban B. deben incluirse en trabajos de farmacocinética, dosis/eficacia y seguridad.• Hasta que los resultados de estos trabajos estén disponibles los niños que puedan ser tratados exitosamente con laser no deben recibir B.

“Concentraciones séricas de Bevacizumab (Avastin) y Factor de Crecimiento Endotelio Vascular en niños con Retinopatía del Prematuro.”

TATSUHIKO SATO y col. AMERICAN JOURNAL OF OPHTHALMOLOGY VOL.153: 327-333- N° 2 -FEBRUARY 2012

• OBJETIVO: Determinar: 1. concentraciones séricas de B y FCEV, luego del

tratamiento intravítreo con B. 2. la correlación de los niveles séricos entre ambos.• METODOLOGÍA: serie de casos (n:11 : 4 F, 7 M) EG: 25 sem.(23-27)-PN: 660 gr.(332-1042) Dosis: 0,50 mg en uno(3) ó ambos(8) ojos. Medición: antes, 1 día, 1 sem y 2 sem Post-B

RESULTADOS

RESULTADOS

Discusión:• Una semana Post-Tx los niveles séricos de

Bevacizumab fueron significativamente mas altos y los niveles de FCEV mas bajos .( correlación negativa )

• Los niveles máximos se alcanzaron a las 2 sem.• Ninguno de los niños mostró efectos sistémicos.• El B. no indujo inhibición extrema de la actividad

FCEV. Pero se necesitan mas trabajos que determinen niveles seguros de FCEV y dosis B.

Conclusiones:

El Bevacizumab administrado intravítreo puede pasar a la circulación sistémica y disminuir los niveles

séricos de FCEV en niños con ROP. Aunque no hemos observado efectos adversos en nuestros pacientes se deben garantizar evaluaciones continuas prolongadas

de estos niños , por los posibles efectos sistémicos, luego del tratamiento intravitreo con Bevacizumab .

“Bevacizumab debe reservarse para circunstancias excepcionales y uso compasivo en espera de nuevos estudios. El Laser continúa siendo el tratamiento de primera línea probado y efectivo.”

Muchas gracias !!!