inmunología en esclerosis múltiple
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Inflamación – neurodegeneración e inmunoregulación en Esclerosis
Múltiple
Basilio Vagner RNeurólogoMedicarte
Definición
La Esclerosis Múltiple (EM), es una enfermedad desmielinizante del sistema nervioso central, de evolución crónica, etiología autoinmune con una patrón, inflamatorio
y degenerativo, con un comportamiento variable;Sus manifestaciones clínicas depende de la localización
anatómica de la lesión.Desde el punto de vista patológico encontramos cambios predominantes en la sustancia blanca oligodendrocitos, y células neuronales, mediados por células T, macrófagos y
complejos inmunes.
Niveles de alteración en respuesta inmune
• Reconocimiento del antígeno extraño.
• Identificación, Activación y Expansión de células con moléculas que reconocen específicamente a ese antígeno, dando lugar a clones antígeno específicos.
• Diferenciación de las células en reposo a células con fenotipo
efector.
• Desarrollo de la respuesta propiamente dicha: las células o sus productos inactivan y eliminan a los patógenos.
• Inactivación de las células efectoras una vez resuelta la situación.
INNATE IMMUNITY:
THE MISSINGLINK IN
NEUROPROTECTION AND
NEURODEGENERATION?
Minh Dang Nguyen, NATURE
REVIEWS NEUROSCIENC
E VOLUME 3 MARCH 2002
217
Diferenciación de las células T
TH0
IL-12/STAT4 IFN-g Pro-inflammatoriaTH1
TH2
IL-4
IL-5
IL-10
IL-13
Anti-inflammatoriaIL-4/STAT6
IL-23
IL-17 Pro-inflammatoriaTH17IL-6 + TGF-β
TGF-β reguladorTreg
TGF-β
TH0
Mecanismo de neurodegeneración selectiva
INNATE IMMUNITY:
THE MISSINGLINK IN
NEUROPROTECTION AND
NEURODEGENERATION?
Minh Dang Nguyen, NATURE
REVIEWS NEUROSCIENC
E VOLUME 3 MARCH 2002
217
MicrogliamacrófagosLT CD8+ anticuerpos específicos de mielina. IL 6 e IL 17ON, radicales de oxigeno (Incluso presentes en lesiones ¨inactivas¨)Aminas vasoactivasComplementoProteasasCitoquinas,Eicosanoides
Óxido Nítrico (ON)
GLUTAMATO
AMPA
DAÑO AXONAL
Complejo inmune implicado en Desmielinización-Neurodegeneración
Hauser and Oksenberg. 2006.The Neurobiology of MS: Genes, inflammation and Neurodegeneration. Neuron 52; 61 -76
Genes y Proteínas Implicados en Neurodegeneración (Investigación IN VITRO)
Gen o proteína Función
Cnp1 Desarrollo de neurodegeneración.
MAG (glicoproteína) Potencia daño axonal.
PLP (proteolípido) Potencia daño axonal.
AMPA (proteína) Proteína tóxica a células OLG.
NMDA (proteína) Daño a OLG, activada por glutamato.
Hauser and Oksenberg. 2006.The Neurobiology of MS: Genes, inflammation and Neurodegeneration. Neuron 52; 61 -76. Lassmann and Van Horssen . The molecular basis of neurodegeneration in multiple sclerosis. FEBS Letters 585 (2011)
3715–3723
Waxman Nature Reviews Neuroscience 7, 932–941 (December 2006) | doi:10.1038/nrn2023
Daño Mitocondrial y Oxidativo
Lassmann and Van Horssen . The molecular basis of neurodegeneration in multiple sclerosis. FEBS Letters 585 (2011) 3715–3723 13
Daño Mitocondrial y Oxidativo
Neurodegeneración
Bloqueo de conducción en axones desmielinizados
Déficit neurológico temprano
Transección axonal y pérdida de neuronas
Discapacidad permanente
Zhang et al. 2011. Promoting myelin repair and return of function in MS. FEBS Letters 585, 3831 - 3820
Factor genético
Haplotipos HLA tipo I:
• HLA A3• HLA B7
Factor protector• HLA A201
Haplotipos HLA tipo II:
• HLA-DR2.• HLA-DR3 y DQ.
Factor protector:
• HLA-DRB1*11
CTLA4
IL-1R
TNF -376ª
IL-10
IL-6
TGF-β
IL-4
IL-12
Modelos de Patología de EM
Hauser and Oksenberg. 2006.The Neurobiology of MS: Genes, inflammation and Neurodegeneration. Neuron 52; 61 -76
Interventores
Tipo celular Factor de diferenciación
Citoquinas secretadas
TH1 IL -12 IL-2 IFN gamma
TH2 IL -4 IL-4, IL-5, IL-13
TH17 TGF-b, IL-6 IL-17, IL-6
Tipo celular fenotipo Efecto regulador dependiente de:
Treg TCD4+CD25+FOXP3+,CD127
Contacto directo, IL-35
Tr1 TCD4+CD25 IL-10yTGF-b
Th3 TCD4+CD25 TGF-b
Ts TCD8+CD28 IL-10,TGF-b, IDO
NKT CD3+ CD161+ IL-4, IL-10,TGF-b
Br No definido Contacto directo,IL-10,TGF-b
estimulantes
Inhibidores/reguladores
El proceso en General...
Inflamación
Desmielinización y Neurodegeneración
Daño Mitocondrial -Daño oxidativo
Respuesta compensadora al daño
Reemilización
Respuesta inflamatoria y neurodegenerativa residual persistente
Lassmann and Van Horssen . The molecular basis of neurodegeneration in multiple sclerosis. FEBS Letters 585 (2011) 3715–3723
Lassmann and Van Horssen . The molecular basis of neurodegeneration in multiple sclerosis. FEBS Letters 585 (2011) 3715–3723
Sangre/BHE
Estímulo Inmune
Proliferación y activación de linfocitos y de nódulos linfáticos
Circulación de linfocitos
autoreactivos
Reactivación y amplificación de la respuesta inmune
Sistema NerviosoCentral
Sistema Inmune Periferico
Neurodegeneración(daño axonal/neuronal , gliosis)
InflamaciónDesmielinización
Remielinización se de en lesiones temprana y con el tiempo tiende a fallar..
Reparación
Vías Implicadas en el Proceso de regeneración
Vías Protección de OLG o Remielinización
Vías inhibidoras de la Reemilinización
Neurotrofinas (NTs) LINGO-1
Citoquinas neurotróficas Gp130 Proteínas morfogéneticas óseas (factor de crecimiento)
Factores de crecimiento insulínico (IGF)
Señalamiento Wnt
Receptor retinoide Señalamiento Notch
Hyaluronan
PSA-NCAM
Zhang et al. 2011. Promoting myelin repair and return of function in
MS. FEBS Letters 585, 3831 – 3820. Zhang et al
2011. TARGETING OLIGODENDROCYTE
PROTECTION AND REMYELINATION IN
MULTIPLE SCLEROSIS. Mt Sinai J Med. March ;
78(2): 244–257
Regulación de la síntesis de OPCs
Zhang et al. 2011. Promoting myelin repair and return of function in MS. FEBS Letters 585, 3831 - 3820
Complejos transcripcional núcleo proteico relacionado con la reemilización
Modulating myelination:
knowing when to say WntSheila S.
Rosenberg and Jonah R. Chan
Genes Dev. 2009 23: 1487-1493
Complejos transcripcional núcleo proteico relacionado con la reemilización
Revisiting Notch in remyelination
of multiple sclerosis lesions Celia F. Brosnan,
Gareth R. John J Clin Invest.
2009; 119(1):10–13
Complejos transcripcional núcleo proteico relacionado con la reemilización
Revisiting Notch in remyelination
of multiple sclerosis lesions Celia F. Brosnan,
Gareth R. John J Clin Invest.
2009; 119(1):10–13
Complejos transcripcional núcleo proteico relacionado con la reemilización
Revisiting Notch in remyelination
of multiple sclerosis lesions Celia F. Brosnan,
Gareth R. John J Clin Invest.
2009; 119(1):10–13
Lingo 1
mielinización
Citoquinas Neurotóficas Gp 130
CNTF: Promueve maduración final del
OLG.LIF: Protege la
maduración del OLG
IL 11: Promueve maduración y
supervivencia del OLG aún más que LIF.
Factores de Crecimiento Insulínicos IGFs
Familia de neuroprotectores para células del linaje de los
OLGs
IGF 1: Potencia supervivencia neuronal, diferenciación de OLGs
Neurotrofinas
receptores específicos, participan en la
maduración neuronal. Ej: NGF, NT3, BDNF.
NT3: Promueve remielinzación (células
gliales)BDNF: Diferenciación
OLGs
Vías que Promueven remielinización y maduración
Zhang et al. 2011. Promoting myelin repair and return of function in MS. FEBS Letters 585, 3831 – 3820. Kremer et al 2011. The Complex World of Oligodendroglial Differentiation Inhibitors. ANN NEUROL;69:602–618. Zhang et al 2011. TARGETING OLIGODENDROCYTE PROTECTION AND REMYELINATION IN MULTIPLE SCLEROSIS. Mt Sinai J Med. March ; 78(2): 244–257
Neuroregulina 1 Tipo III (NRG1)
Mantenimiento del sistema nervioso central y periférico
NRG1: Control de la mielinización periférica.
Supervivencia de células de Schwann. NRG1/erb (receptor
tirosin quinasa en células gliales)
Receptores Retinoide X (RXR)
Receptores nucleares. Forman dímeros con receptores de ácido retinóico, hormonas tiroideas, Vit
D y peroxisomas para regular activación de genes.
Reguladores positivos de la diferenciacion de OPCs.
expresados durante remielinización
Vías que Promueven remielinización y maduración
Zhang et al. 2011. Promoting myelin repair and return of function in MS. FEBS Letters 585, 3831 – 3820. Kremer et al 2011. The Complex World of Oligodendroglial Differentiation Inhibitors. ANN NEUROL;69:602–618. Zhang et al 2011. TARGETING OLIGODENDROCYTE PROTECTION AND REMYELINATION IN MULTIPLE SCLEROSIS. Mt Sinai J Med. March ; 78(2): 244–257
Proteínas Morfogenéticas Oseas (BMPs)
Restringe la diferenciación de los OLGs
Regulado por NoggingBloqueado induce generación celular.
Se sobreexpresan en casos de daño o
inflamación en CNS.
Señalamiento Notch
Familia de receptores celulares
Regulan balance entre diferenciación y
proliferación de OPCs. Activan Jagged1 y Delta1
(inhibidores)
En lesiones de EM se han detectado altas
concentraciones de Notch y Jagged1
Señalamiento Wnt
Wnt interactúa con HDAC (enzimas que antagonizan la
acción de histonas acetiltransferasa - HAT).Al antagonizar a las HAT,
inhibe la mitosis celular, por inactivación de cromatina.
YY1: Activador o represor de trasncripción.
La supresión se relaciona con pérdida de YY1, inhibición de HDACs por inhibición de Wnt
(Tcf4)
Vías que Inhiben remielinización y maduración
Zhang et al. 2011. Promoting myelin repair and return of function in MS. FEBS Letters 585, 3831 – 3820. Kremer et al 2011. The Complex World of Oligodendroglial Differentiation Inhibitors. ANN NEUROL;69:602–618. Zhang et al 2011. TARGETING OLIGODENDROCYTE PROTECTION AND REMYELINATION IN MULTIPLE SCLEROSIS. Mt Sinai J Med. March ; 78(2): 244–257
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