inmunodeficiencias: vih

CARACTERÍSTICAS MOLECULARES Y BIOLÓGICAS

0Miembro de la familia de los lentivirus de los

retrovirus animales.

0 Los lentivirus pueden producir una infección latente a

largo plazo de las células y efectos citopáticos a corto

plazo

0 Producen enfermedades lentamente progresivas y

mortales que incluyen síndromes de emaciación y

degeneración del SNC.

CARACTERÍSTICAS MOLECULARES Y BIOLÓGICAS

0Dos tipos muy relacionados de VIH:

VIH VIH-2

VIH-1

Es la causa mas

frecuente del sida.

Difiere en estructura

genómica y antigenicidad,

pero produce un

síndrome clínico similar.

ESTRUCTURA Y GENES DEL VIH

0 Formado por dos cadenas idénticas de ARN

contenidas dentro de un núcleo de proteínas víricas y

rodeadas por una cubierta formada por una bicapa de

fosfolípidos derivada del huésped, pero incluye

proteínas de membrana codificadas por el virus.

CICLO VITAL DEL VIRUS

0 La infección comienza cuando la glucoproteína de la

cubierta (Env) de una partícula vírica se une a CD4 y a

un correceptor que pertenece a la familia del receptor

de las quimiocinas.

0 Las partículas que inician la infección están en la

sangre, el semen u otros líquidos corporales y se

introducen en otro individuo mediante contacto sexual,

punción por agujas o transmisión transplacentaria.

MECANISMO DE ENTRADA DEL VIH A LA CÉLULA

CICLO VITAL DE VIRUS0 Los receptores de quimiocinas más importantes que actúan como

correceptores del VIH son CXCR4 y CCR5.

0 Todas las cepas del VIH pueden infectar a linfocitos T CD4+ humanos,

pero hay virus con tropismo por los macrófagos, o M-trópicos que se

unen a correceptores CCR5 y otros virus T- trópicos (más virulentos)

unidos a CXCR4.

0 Algunas cepas del virus también infectan tanto a líneas de linfocitos T

como a macrófagos (tropismo dual).

0 Las variantes del VIH se describen como:

X4 para la unión a CXCR4

R5 para la unión a CCR5

R5X4 para la capacidad de unirse a ambos receptores de quimiocinas.

0Una vez que el virión del VIH entra en una célula, las

enzimas del complejo de la nucleoproteína se activan y

comienzan el ciclo reproductor del virus.

0El núcleo nucleoproteínico del virus se rompe, el genoma

de ARN del VIH se transcribe en forma de ADN bicatenario

por la transcriptasa inversa vírica, y el ADN vírico entra

en el núcleo y la integrasa vírica cataliza la integración del

ADN vírico en el genoma de la célula del huésped.

0El ADN del VIH integrado se denomina provirus.

0Macrófagos potencian la transcripción de los genes del

virus.

0El inicio de la transcripción génica del VIH en los linfocitos T

se asocia a la activación de los linfocitos T por antígenos o por

citocinas.

0 Los activadores policlonales de los linfocitos T (fitohemaglutinina, y

citocinas como la IL-2, el TNF y la linfotoxina), estimulan la expresión

génica del VIH en los linfocitos T infectados.

0 La IL-1, IL-3, IL-6, el TNF, la linfotoxina, el IFN-γ y el GM-CSF

estimulan la expresión génica del VIH y la replicación del virus en los

monocitos y macrófagos infectados.

0 La estimulación de la transcripción génica permite la

activación de NF-κB y su unión a secuencias de las

RTL, fenómeno es importante para la patogenia del

sida.

0 La proteína Tat es necesaria para la expresión génica

del VIH y actúa potenciando la producción de

transcritos completos de ARN mensajero (ARNm)

vírico.

0 La síntesis de partículas víricas infecciosas maduras

comienza después de la producción de transcritos de

ARN vírico completos y de que los genes víricos se hayan

expresado como proteínas.

Transcritos de ARN vírico completos

Genes víricos expresados

como proteínas

Síntesis de partículas

víricas infecciosas

0Después de la transcripción de varios genes víricos, las

proteínas víricas se sintetizan en el citoplasma.

0 Los linfocitos T vírgenes son resistentes a la infección por

el VIH, porque estos linfocitos contienen una forma activa

de una enzima (APOBEC3G) que introduce mutaciones en

el genoma del VIH.

CICLO VITAL DEL VIH

0 La infección aguda (temprana) se caracteriza por la

infección de los linfocitos T CD-4 de memoria de los

tejidos linfáticos de las mucosas y la muerte de

muchos linfocitos infectados.

o Los tejidos mucosos son

los principales reservorios

de linfocitos T del cuerpo.

PATOGENIA

0Transición desde la fase aguada a fase crónica:

diseminación del virus, la viremia y la aparición de

las respuestas inmunitarias del huésped.

0En la fase crónica: los ganglios linfáticos y el bazo son

los focos de la replicación continua del VIH y de

destrucción celular.

Mecanismos de inmunodeficiencia producida por el VIH

0 Produce en último término un deterioro de la función de los

sistemas inmunitarios adaptativo e innato.

0 Una causa importante de la perdida de linfocitos T CD4 es el

efecto citopático directo de la infección de estas células por el

VIH.

0 Los defectos funcionales del sistema inmune de los pacientes

infectados por el VIH empeoran la inmunodeficiencia producida

por la reducción de los linfocitos T CD4.

0 La activación crónica de los linfocitos T puede

disponer a los linfocitos a la apoptosis.

0 Los macrófagos, las células dendríticas y las

células dendríticas foliculares pueden tener

también funciones importantes en la infección por

VIH y en la progresión de la inmunodeficiencia.

Reservorios del VIH y recambio vírico

0 El virus que se detecta en la sangre de los pacientes es

producido principalmente por los linfocitos T CD4 de

vida corta infectados, y en menor medida otras células del

sistema inmune infectadas.

0 En pacientes tratados con antirretrovíricos y mediante la

predicción de modelos matemáticos se han observado tres

fases de disminución de la viremia plasmática.

0 Estas curvas de disminución se han utilizado para predecir

la distribución del VIH en los diferentes reservorios

celulares.

0 Se piensa que más del 90% del virus que se encuentra en

el plasma es producido por células de vida corta.

0 Es muy probable que éstas sean linfocitos T CD4 activados

que son los principales reservorios y orígenes de virus .

0 Aproximadamente el 5% de los virus plasmáticos lo

producen los macrófagos que tienen un recambio más

lento (semivida de 2 semanas).

0 Una pequeña fracción de virus un 1% está presente en los

linfocitos T de memoria infectados de forma latente, por

eso se podría tardar décadas en eliminar este reservorio

del virus ya que los linfocitos son de vida prolongada.

Transmisión y epidemiología

0 Transmisión vertical por 3 vías:

Contacto sexual

El modo más frecuente de transmisión

De la madre al niño

Más frecuente dentro del útero o durante parto, también es

posible por leche materna

Inoculación en sangre

Más frecuente por compartir agujas o transfusión sanguínea

Evolución de la infección0Medir carga viral + conteo leucocitario (T CD4+)

para seguir la evolución de la enfermedad

FASES

Fase Aguda

Fase LatenteSIDA

FASE AGUDA

0 Síntomas inespecíficos

0 3 a 6 semanas posterior a la infección

0 Cifra máxima del virus en plasma

0 Linfocitos T CD4+ disminuyen moderadamente

VIH T CD4+

FASE LATENTE

0 Puede durar muchos años

0 Virus dentro de los tejidos linfáticos

0 Paciente asintomático o con infecciones leves

0 Citocinas como el TNF fomentan la producción del VIH

SIDA0 Linfocitos T CD4+ disminuyen por debajo de las 200 células/mm3

0 Infecciones oportunistas como:

Neoplasias: respuesta inmunitaria ineficaz contra virus oncógenos

Caquexia: efecto de citocinas sobre el apetito y el metabolismo

Degeneración del SNC: lesión neuronal por el virus o citocinas

Insuficiencia renal

0 Gran susceptibilidad por pérdida de linfocitos T CD4+

FA S E M A N I F E S TA C I O N E S C L Í N I C A S

Fase Aguda

Fiebre Cefalea Dolor faríngeo con faringitis Linfoadenopatía generalizada Erupciones cutáneas

FaseLatente

Reducción del número de linfocitos T CD4+ sanguíneos

SIDA

Infecciones oportunistas• Protozoos (Toxoplasma, Cryptosporidium)• Bacterias (Mycobacterium avium, Nocardia, Salmonella)• Hongos (Candida, Cryptococcus neoformans, Coccidioides

immitis, Histoplasma capsulatum, Pneumocystis)• Virus (CMV, herpes simple, varicela zóster)

Tumores• Linfomas• Sarcoma de Kaposi• Carcinoma de cuello uterino

Encefalopatía Síndrome consuntivo

Respuestas Inmunitarias

0Expansión de linfocitos T CD8+ específicos frente a VIH

0 Linfocitos T CD8+ controlan la infección en fase aguda

0 Ineficacia por mutaciones de escape del virus

0 Linfocitos T CD4+:

Cooperación con la generación de linfocitos T CD8+

Median respuestas citolíticas contra células infectadas

0Anticuerpos detectables (anti-gp120 y anti-gp41) tras

6 a 9 semanas (diagnóstico)

BIBLIOGRAFIA

0Abbas A.K., Lichtman A.H., Pillai S.: Inmunologíacelular y molecular (Séptima edición). España: Elsevier(2012).

0Kindt T., Goldsby R., Osborne B.: Inmunología de Kuby(Sexta edición). México: McGraw-Hill Interamericana.(2007)