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Indicaciones/Limitaciones del uso de Colistin y Fosfomicina

Dr. Álvaro Rojas G.

Infectólogo

Depto Enfermedades Infecciosas del Adulto

P. Universidad Católica de Chile

Hoja de ruta presentación

1. Introducción

2. Reviviendo antibióticos antiguosa) Colistin

b) Fosfomicina

3. Resumen/ Conclusiones

1.- Introducción

Nuestra relación con las bacterias

American Society for Microbiology, 2004

Variable Bacterias Humanos Factor

N° en la tierra 5 x 1031 6 x 109 1022

Masa (toneladas métricas) 5 x 1016 3 x 105 106

Tiempo generación 30 minutos 30 años 5 x 105

Tiempo en la tierra (años) 3.5 x 109 4 x 106 103

“ Debido a la lucha por la vida, cualquier variación que origine alguna condición ventajosa para un individuo, de cualquier especie, tenderá a la preservación de ese individuo y generalmente dicha condición será heredada” Charles Darwin

Historia de uso de los ATB

Nature Reviews Microbiology, 2007. 5: 175 - 186

Mecanismos de resistencia bacteriana

Biochemical Pharmacology, 2017. 133: 43 - 62

Presión selectiva: crónica de la resistencia

Cleveland Clinic Journal of Medicine, 2007. Suppl 4: s12- s20

CMAJ, 2009. 180: 408 - 415

Resistencia bacteriana una realidad global

Current Opinion Microbiology, 2006. 9: 466 - 475

Poco interés en desarrollar nuevos ATB

Nature, 2011. 472 (32).

Una realidad preocupante

PK PD

Alternativas para el presente y el futuro

Clinical Infectious Diseases. 2010, 50: 1081- 1083

Reviviendo ATB antiguos

• Old ATB: “ ATB desarrollados hace décadas y abandonados por diferentes motivos”

• Gran carga de resistencia ATB

• Necesidades comunitarias• ITU por BLEE

• Bacteriuria asintomática embarazo por BLEE

• Infecciones piel y partes blandas por MRSA

• Necesidades intra-hospitalarias• Infecciones por BLEE

• Infecciones por KPC, elevada mortalidad (30-40% aprox.)

Int J Antimicrob Agents, 2017. 49: 536 – 541.

2.- Colistin

Colistin: características generales

• Identificado en 1959

• Bactericida

• Disrupción membranas celulares.

• Detergente catiónico.

• Agentes:• Polimixina E ó Colistin

• Polimixina B.

• Amplia distribución mundial Colistin

• Polimixina B sólo en Brasil, USA y Singapur

BioScience Trends, 2017. 11: 370 - 382

• Colistin vs. Polimimixina B difieren sólo en 1Aa en posición 6 anillo peptídico:

• D- leucina

• D- fenilalanina

Colistin: espectro de acción/ susceptibilidad

Espectro de Acción

• Sólo Gram (-)

• Enterobacterias

• No Fermentadores (ABA, P. aeruginosa)

• SENTRY, 2006- 2009• CIM 90: 0.5 – 1 mg/L

• P. aeruginosa, ABA, K. pneumoniae

• 0.1-1.5% R global

• CLSI• CIM menor/ igual a 2 mg/L es S (P. aeruginosa,

ABA)

• EUCAST• CIM menor/ igual a 2 mg/L es S (ABA

• CIM menor/ igual a 4 mg/L es S (P. aeruginosa)

Int J Antimicrob Agents, 2017. 48: 592 – 597.

Colistin: mecanismos de resistencia

• Modificaciones post- traduccionales del LPS

• Adiciones de L-Ara4n, fosfoetanolamina(pEtn), Galactosamina

• Disminuyen carga negativa de residuos fosfatos

• Limitan unión de colistin a pared celular

• Dos vías proteínas: TCSs y PmrAB

Int J Antimicrob Agents, 2017. 49: 526 - 535.

E. coli

K. pneumoniae

Colistin: resistencia/ mcr-1

• Trasmisión plasmidial

• Emergencia en China entre 2012 – 2014

• 15% carnes (+) mcr-1

• Descripción en 2015

• Hasta 2016: 19 países en el mundo

• Sud-américa: Venezuela (2015) y Argentina (2016).

Desafíos

• Métodos detección mcr-1 efectivos

• Vigilancia activa

• Restricción uso colistin sólo a humanos

• Tratamiento adecuado

• Precaución contacto y medidas ambientales

Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2017. 36: 415 - 420

Colistin: presentaciones/ equivalencias

1.000UI CMS = 80 mg CMS = 33 mg CBA

Polimixinas: clearence

Antimicrob Agents Chemother, 2017. 61: e02319-16.

Clin Micro Rev, 2017. 30: 557 -596.

Colistin: consideraciones PK/PD

• Plachouras et al.• 36h hasta steady state para CIM 2 mg/L• Dosis: 3 millones UI cada 8h iv • F(x) renal conservada

• Dosis carga

• Garoznik et al.• Dosis (CBA) = Concentración steady state

colistin target x 2.0 x Peso (kg)• Dosis mantención 24h después carga

• Estudios en UCI (Grecia, 2012 y 2015)• N=10, dosis carga usada 6 millones UI

• N=19, dosis carga usada 9 millones UI

• Dosis carga recomendada: 9 millones UI

Int J Antimicrob Agents, 2016. 48: 475 – 484.

• Estudios en UCI (Francia, 2014)• N=73, dosis usada 2 millones UI

• Steady state 3 mg/L a las 3h infusión

• Diferencias: • Peso, marca colistin usado (Colistin/ Norma vs

Colomycin/Sanofi), F(x) renal

Colistin: recomendaciones dosificación

Dosis(CBA/ día)

Inserto USA Inserto EMA Nation et al (*)

ClCr > 80 ml/min 350 270 340 - 360

ClCr 50 - 79 ml/min 266 270 245 – 300

ClCr 30 – 49 ml/min 175 165 – 225 195 – 220

ClCr 10 - 29 ml/min 70 135 – 165 160 – 175

ClCr < 10ml/min 70 105 130 – 145

* Dosis día CBA = Colistin target steady state (mg/L) x 10 (0.0048 x ClCr x 1.825)

Colistin: ajuste dosis en RRT

Tipo de RRTDosis

(CBA/ día)

Diálisis intermitente10% suplemento cada hora

diálisis, PD

SLED (diálisis sostenida baja eficiencia)

10% suplemento cada hora SLED (si 10h SLED, usar

c/12h)

CRRT (continua)10% suplemento cada hora CRRT (en 24h 440 mg CBA/

13 millones UI)

* Dosis día CBA = Colistin target steady state (mg/L) x 10 (0.0048 x ClCr x 1.825)

• Asuma ClCr = 0 ml/min

• Dosis:- CBA 130 mg/día- 3.95 millones UI/día

Clin Infect Dis, 2017. 64: 565 – 571.

Colistin vs. otros ATB: evidencias clínicas

Int J Antimicrob Agents, 2017. 49: 536 – 541.

• RCTs:• Colistin vs. Ampicilina/ Sulbactam para NAVM por ABA. Efectividad comparable.

• RCTs en curso:• Colistin vs. Meropenem para NAVM en hospitales con alta prevalencia BGN-MDR.

• Colistin dosis carga vs. sin dosis carga en pacientes críticos.

• Revisión sistemática/ Meta- análisis: (-).

Colistin mono vs. combo: evidencias clínicas

Int J Antimicrob Agents, 2017. 49: 536 – 541.

• RCTs:• Colistin mono vs. Colistin/ Rifampicina para ABA. Sin diferencias mortalidad/ cura clínica. Combo con mayor

erradicación microbiológica.

• Colistin mono vs. Colisitin/ Fosfomicina para ABA R a carbapenémicos. Sin diferencias mortalidad/ cura clínica. Combo con mayor erradicación microbiológica.

• RCTs en curso:• Colistin mono vs. Colisitin/ Meropenem para infecciones por BGN-MDR.

• Revisión sistemática/ Meta- análisis: sin beneficio tto combinado al analizar sólo RCTs.

Colisitin monoterapia: revisión sistemática

BioScience Trends, 2017. 11: 370 - 382

Colisitin combo: revisión sistemática

BioScience Trends, 2017. 11: 370 - 382

Polimixinas: nefrotoxicidad meta-análisis

Antimicrob Agents Chemother, 2017. 61: e02319-16.

Int J Antimicrob Agents, 2017. 49: 233 - 238.

3.- Fosfomicina

Fosfomicina: características generales

• Reportada inicialmente como fosfonomicina.

• Inhibidor síntesis pared celular.

• Producido por: Streptomyces fradie,viridichromogenes y wedmorensis (MSD,1969).

• Inactiva la N- acetilglucosamin enolpiruviltransferasa citosólica (Mur A).

• Evita inicio formación cadena peptidoglicanoal bloquear síntesis de.• N- acetilmurámico

• N- acetilglucosamina

• Entra a bacterias vía Glicerol-3-fosfato (GlpT)

J Infect Chemother, 2016. 22: 273 – 280.

Fosfomicina: espectro de acción

Gram (+)

• S. aureus MS

• S. aureus MR (MIC 1mg/dl)

• S. coagulasa negativo

• E. faecalis

• Enterococo R vancomicina (MIC 32- 64 ug/dl)

• Streptococcus (variable)

J Infect Chemother, 2016. 22: 273 – 280.

Gram (-)

• E. coli

• K. pneumoniae

• P. mirabilis

• Enterobacterias BLEE (+)

• K. pneumonie KPC (+)

• Enterobacter sp y Citrobacter sp

• Serratia marcescens

• Pseudomonas aeruginosa

Fosfomicina: mecanismos de resistencia

• Fos A y Fos X producidas por Gram (-).

• FosB producida por Gram (+).

• Riesgo Fos A3 en E.coli descrita en Japón y resto Asia.

• Plasmidial

• R a cefalosporinas y a Fosfomicina

• Emergiendo en K. pneumoniae KPC en China (34%), en mismo plasmidio que BLA KPC-2.

• Riesgo Fos B3 en Enterococcus spp.

• Plasmidial

• Se trasmite con Van A

J Infect Chemother, 2016. 22: 273 – 280.

Mecanismo Proteína Acción

Permeabilidad reducida

GlpT Reducción expresión transportador glcerol-3-fosfato

UhpT Reducción expresión transportador hexosa-fosfato

Modificación target MurA Sobre-expresiónUDP-N-acetilglucosaminol-carboxiviniltransferasa

Inactivación droga FosA Glutation-S-transferasa dependiente de Mn2+

FosB Bacilitiol – S- transferasa dependiente de Mn2+

FosX Epoxido- hidrolasa dependiente de Mn2+

FosC Fosforilación fosfomicina dependiente Mg2+

Fosfomicina: susceptibilidad

Clin Microb Rev, 2016. 29: 321 – 347.

Fosfomicina: susceptibilidad, revisión sistemática

• Susceptibilidad contemporánea (2010 – 2015)

• Gram (+) y Gram (-)

• Búsqueda amplia (Pubmed y Scopusdatabases)

• Fosfomycin AND (resistan* OR susceptibil* OR sensitiv* OR activ*)

• 84 artículos seleccionados

• Variabilidad geográfica

• Distintas MIC 50 – MIC 90

Agente gram (+) S a fosfomicina

S. Aureus (9 estudios) 33.2 - 100%

SCN (5 estudios) 77.5 - 100%

Enterococcus spp (9 estudios) 30 – 100%

S. Pneumoniae (2 estudios) 62.5 – 100%

Int J Antimicrob Agents, 2016. 47: 269 - 285

Agente gram (-) S a fosfomicina

E. Coli BLEE (34 estudios) 81 – 100%

K. Pneumoniae BLEE (34 estudios) 15 – 100%

K. Pneumoniae KPC (13 estudios) 39.2 – 100%

P. Aeruginosa (1 estudio) 80.6%

Fosfomicina: más allá tracto urinario

J Global Antimicrob Resist, 2017. 8: 164 – 168.

Fosfomicina: PK PD general

• Fosfomicina trometamina vo• Biodisponibilidad 40%

• Fosfomicina disodio iv

• Hidrofílico, baja unión a proteínas

• Eliminación renal

• Peak plasmático 2h post ingesta y en orina hasta 48h post ingesta

• Vd 40 – 136 L

• Alta penetración tisular

J Infect Chemother, 2016. 22: 273 – 280.

Fosfomicina: PK PD en paciente crítico

Int J Antimicrob Agents, 2013. 42: 289 – 293.

Estudio Autor n Dosis Vd (L) CL (L/h) Cmax

UCI/ anúricos

Gattringeret al

12 8g iv 33.7 6.4 +/- 7.6 442.8 +/- 124

Sepsis Joukhadaret al

9 8g iv 31.5 7.2 +/- 1.3 357 +/- 28

Ventriculitis Pfausler et al

6 8g iv 30.8 7.4 +/- 2.3 260 +/- 85

NeuroQx Pfeifer et al 39 5g iv 15.4 7.2 253 +/- 108

Sepsis Matzi et al 7 4g iv 31.7 8.8 243.3 +/- 58.5

Fosfomicina: evidencia clínica vo

Int J Antimicrob Agents, 2017. 49: 536 – 541.

• RCTs:• Fosfomicina monodosis vs. Ciprofloxacino 5 días para ITU no complicada mujeres. Efectividad similar.

• Fosfomicina monodosis vs. Amoxicilina/ Acido clavulánico o Cefuroximo para cistitis en mujeres. Efectividad similar.

• Fosfomicina monodosis vs. Amoxicilina/ Acido clavulánico para bacteriuria asintomática en embarazo. Efectividad similar.

• RCTs en curso:• Fosfomicina monodosis vs. NTF 5 días para ITU no complicada mujeres.

• Fosfomicina monodosis vs. CTX 3 días para cistitis en mujeres.

• Fosfomicina monodosis vs. Terapia herbal 7 días para cistitis en mujeres.

• Fosfomicina vs. NTF en pacientes con ITU complicada.

• Revisión sistemática/ Meta- análisis: Sin diferencias éxito clínico, éxito microbiológico, recaída y re-infección

Fosfomicina: evidencia clínica iv

• RCTs:• Fosfomicina + Colistin vs. Colistin para AB MR. Sin diferencias resultados, salvo mayor erradicación.

• RCTs en curso:• Fosfomicina vs. Meropenem para ITU bacterémica por E. coli BLEE (+).

• Fosfomicina/ Daptomicina vs. Daptomicina para Bacteremia S. aureus MR.

• Fosfomicina vs. Pip/Tazo para ITU complicada/ Pielonefritis.

• Revisión sistemática/ Meta- análisis: Sí, reciente.

Int J Antimicrob Agents, 2017. 49: 536 – 541.

Fosfomicina: meta-análisis iv/ características

Clin Microb Infect, 2017. 23: 363 – 372.

Fosfomicina: meta-análisis iv/ resultados

Clin Microb Infect, 2017. 23: 363 – 372.

Fosfomicina: evidencia clínica en agentes MR

• Descripciones de caso o pequeñas series, como parte de terapia asociada

• En Gram (-)• Tto K. pneumoniae KPC en Grecia. Asociado con: colistin, gentamicina o Pip/Tazo.

• Prospectivo en 11 pacientes, dosis 8 -16g/ día iv, buena respuesta clínica 11/13.

• Estudios similares con casuísticas reducidas y retrospectivos, resultados favorables.

• Alternativa oral: 9g c/8h vo (reporte 1 caso).

• En Gram (+)• Estudio preliminar 16 pacientes con bacteremia S. aureus MR persistente.

• 100% HCT (-) a las 72h y 11/16 con cura clínica.

J Infect Chemother, 2016. 22: 273 – 280.

4.- Resumen/ Conclusiones

Tratamiento ideal

Cobertura ATB adecuada

Dosis apropiada

Inicio oportuno

Vía administración correcta

Tratamiento Óptimo

Mayor Sobrevida

Clinical Infectious Diseases,2006. 42: 1764 – 1772

Colistin/ Fosfomicina

Int J Antimicrob Agents, 2017. 49: 542 – 548.

Colistin Fosfomicina

Clase Polimixinas ATB fosfónicos

Año registro 1962 1969

AcciónDisrupción membrana celular por

desplazamiento cationesInhibición síntesis

peptidoglicano

Bactericida Sí Sí

DosisCarga: 5 mg/k iv (máx 300 mg CBA)

Mantención 5 mg/k/d c/8h ivTrometanol: 3g voDisodio: 8 g/día iv

Ajuste por F(x) renal Sí (CMS) Sí

Efectos adversos Nefrotoxicidad, Toxicidad SNC Intolerancia GI

Conclusiones

1. Revivir ATB antiguos, Colistin y Fosfomicina, es una necesidad

2. Existe evidencia de éxito terapéutico comparable a otros ATB más recientes

3. Gran volumen evidencia estudios observacionales

4. Desarrollo emergente de RCTs para responder preguntas dirigidas

5. Uso cuidados, guiado por microbiología local y acuerdos de práctica clínica

6. Atención respecto emergencia de resistencia: riesgo latente

Gracias