importancia de la mapa en el diagnóstico y tratamiento de la hipertensión arterial carlos calvo...

Importancia de la MAPA en el Importancia de la MAPA en el Diagnóstico y Tratamiento de Diagnóstico y Tratamiento de

la Hipertensión Arterialla Hipertensión Arterial

Carlos CalvoHospital Clínico Universitario de Santiago de Compostela

Objetivos del tratamiento antihipertensivoObjetivos del tratamiento antihipertensivoObjetivos del tratamiento antihipertensivoObjetivos del tratamiento antihipertensivo

Reducir la presión arterial.Reducir la presión arterial. Modular el perfil circadiano de la PA: Modular el perfil circadiano de la PA:

Mantener el patrón dipperMantener el patrón dipper Revertir el patrón no-dipperRevertir el patrón no-dipper

Para alcanzar estos objetivos, se necesita utilizar Para alcanzar estos objetivos, se necesita utilizar la Cronoterapia Antihipertensivla Cronoterapia Antihipertensivaa

PA normalPA alta

no-dippers dippers

“Estrategia” para reducir la mortalidad cardiovascular

Ohkubo et al. J Hypertens. 2002;20:2183-2189.

CRONOTERAPIACRONOTERAPIACRONOTERAPIACRONOTERAPIA

OBJETIVOSOBJETIVOS

1.1. Minimizar los Efectos secundariosMinimizar los Efectos secundarios

2.2. Mejorar la Eficacia del fármaco Mejorar la Eficacia del fármaco

Administración temporalizada de Administración temporalizada de los fármacos:los fármacos: “Cada fármaco e“Cada fármaco en n su momento del día...cuando su momento del día...cuando sean más efectivos...”sean más efectivos...”

CRONOTERAPIACRONOTERAPIAEN HIPERTENSION ARTERIALEN HIPERTENSION ARTERIAL

““Adecuar la hora de administración de la medicación al perfil Adecuar la hora de administración de la medicación al perfil circadiano de cada paciente hipertenso...”circadiano de cada paciente hipertenso...”

““Medicación al inicio del período de actividad (al levantarse)Medicación al inicio del período de actividad (al levantarse)y/o medicación al inicio del período de descanso (al acostarse)”y/o medicación al inicio del período de descanso (al acostarse)”

Cronoterapia de la hipertensiónCronoterapia de la hipertensión

Las diferentes grupos de antihipertensivos, así como los distintos fármacos dentro de un mismo grupo, difieren en:

vida media farmacocinética,

formulación galénica,

duración del efecto terapéutico y, por tanto, en

la dosificación recomendable.

¿Preguntas?¿Preguntas? ¿Todos los fármacos antihipertensivos, en

administración matutina son similares -en términos de eficacia- a lo largo de las 24 horas del día?.

¿Cómo fármacos antihipertensivos, con diferente vida media, pueden tener la misma eficacia a lo largo de las 24 horas del día?.

¿En cuántos estudios de eficacia se ha contemplado la variación circadiana?.¿Cuántos estudios se han hecho en pacientes hipertensos no-dipper?.

Cronoterapia de la hipertensiónCronoterapia de la hipertensión

A pesar del gran número de estudios publicados sobre la eficacia de fármacos antihipertensivos, la posible modificación de sus características farmacocinéticas y farmacodinámicas con respecto a la hora del día de su administración ha sido un aspecto poco investigado.

Cronoterapia con AspirinaCronoterapia con Aspirina

Un reducido número de estudios previos ha mostrado la ausencia de influencia del AAS sobre el control de la PA en pacientes hipertensos bajo tratamiento.

Sin embargo, en ninguno de ellos se han tenido en cuenta los efectos cronofarmacológicos descritos sobre la farmacocinética de los AINEs en general y del AAS en particular.

Cronofarmacología y AspirinaCronofarmacología y Aspirina

Estudiamos 328 pacientes con hipertensión arterial esencial ligera (114 varones y 214 mujeres) de 44,2±13,0 años (media ± DE), divididos en tres grupos:

1. Recomendaciones higiénico-dietéticas (RHD), sin intervención farmacológica.

2. RHD y AAS (dosis 100 mg/día), a la hora de levantarse; y

3. RHD y AAS (dosis 100 mg/día) a la hora de acostarse.

Hermida R, Ayala D, Calvo C. J Am Coll Cardiol 2005;46:975-83Hermida R, Ayala D, Calvo C. J Am Coll Cardiol 2005;46:975-83

0.00 4.00 8.00 12.00 16.00 20.00 24.00

TIEMPO (HORAS DESDE EL MOMENTO DE LEVANTARSE)

-0° -60° -120° -180° -240° -300° -0°

FASE (360° = 24 HORAS)

MESOR=124.841

1 11 1

g) 1 1 ANTES DEL TRATAMIENTO

p-valor para comparación de:MESOR 0.892Amplitud 0.142Ortofase 0.282

2 2 DESPUÉS DEL TRATAMIENTO2

2 22 2

MESOR=124.75

PAS tras recomendaciones higiénico-dietéticas

0.00 4.00 8.00 12.00 16.00 20.00 24.00

-0° -60° -120° -180° -240° -300° -0°

MESOR=123.18

* * ** * *

g) 1 1 ANTES DEL TRATAMIENTO2 2 DESPUÉS DEL TRATAMIENTO* p<0.05 EFECTO DEL FÁRMACO

MESOR=125.74

2 2 22

PAS tras Aspirina (100 mg/día) al levantarse

PAS tras Aspirina (100 mg/dia) antes de acostarse

p-valor para comparación de:MESOR <0.001Amplitud 0.554Ortofase 0.840

1 1 ANTES DEL TRATAMIENTO2 2 DESPUÉS DEL TRATAMIENTO* p<0.05 EFECTO DEL FÁRMACO

0.00 4.00 8.00 12.00 16.00 20.00 24.00

-0° -60° -120° -180° -240° -300° -0°

MESOR=124.73

1 1 1 1

* * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * *

MESOR=117.97

22 2 2

Hermida R, Ayala D, Calvo C. J Am Coll Cardiol 2005; 46:975-83Hermida R, Ayala D, Calvo C. J Am Coll Cardiol 2005; 46:975-83

PAS tras Aspirina al acostarse en no-dippersPAS tras Aspirina al acostarse en no-dippers

0.00 4.00 8.00 12.00 16.00 20.00 24.00

-0° -60° -120° -180° -240° -300° -0°

MESOR=126.59

* * * * * * * * * * * *

p-valor para comparación de:MESOR <0.001Amplitud 0.056Ortofase 0.336

B B ANTES DEL TRATAMIENTOA A DESPUÉS DEL TRATAMIENTO* p<0.05 EFECTO DEL FÁRMACO

MESOR=117.52

Hermida R, Ayala D, Calvo C. Hypertension 2005;46:1060-68Hermida R, Ayala D, Calvo C. Hypertension 2005;46:1060-68

Estudiamos 91 pacientes con hipertensión arterial esencial ligera-moderada (47 varones), de 56.7±11.2 años de edad

Los pacientes fueron aleatorizados para recibir 4 mg/día de Doxazosina GITS:

después de levantarse antes de acostarse

Cronoterapia con DoxazosinaCronoterapia con Doxazosina

Hermida R, Calvo C et al. Cronobiol Int 2004; 19:277-96

PAS y Doxazosina GITS (4 mg/d) al levantarse

0.00 4.00 8.00 12.00 16.00 20.00 24.00

-0° -60° -120° -180° -240° -300° -0°

MESOR=133.99

g) B B ANTES DEL TRATAMIENTOA A DESPUÉS DEL TRATAMIENTO

MESOR=131.90

B B ANTES DEL TRATAMIENTOA A DESPUÉS DEL TRATAMIENTO* P<0.05 ENTRE GRUPOS

PAS y Doxazosina GITS (4 mg/d) al acostarse

0.00 4.00 8.00 12.00 16.00 20.00 24.00

-0° -60° -120° -180° -240° -300° -0°

MESOR=132.43

* * * * * * *

p-valor para comparación deMESOR <0.001Amplitud 0.618Ortofase 0.942P

MESOR=126.56

Reducción de PAS después de doxazosina(4 mg/d) a diferentes horas del día

0 4 8 12 16 20 24

Doxazosina al levantarse Doxazosina al acostarse

Tiempo (horas desde el tratamiento)

Reducción de PAD después de doxazosina(4 mg/d) a diferentes horas del día

0 4 8 12 16 20 24

Doxazosina al levantarse Doxazosina al acostarse

Cronoterapia con AmlodipinoCronoterapia con Amlodipino

Estudiamos 194 pacientes, diagnosticados de hipertensión arterial esencial grados 1 y 2 (101 hombres y 93 mujeres), con 55,3±12,1 años de edad, que recibieron de forma aleatoria BCC Amlodipino a una dosis de 5 mg/día durante 12 semanas:

A la hora de levantarse (n=96) A la hora de acostarse (n=98)

Hermida R, Calvo C. Am J Hypertens, 2005Hermida R, Calvo C. Am J Hypertens, 2005

0 4 8 12 16 20 24

Amlodipino al levantarse

Amlodipino al acostarse

Reducción de PAS después deCronoterapia con amlodipino (5 mg/día)

Hermida R, Calvo C. Am J Hypertens. 2005.Hermida R, Calvo C. Am J Hypertens. 2005.

0 4 8 12 16 20 24

Amlodipino al levantarse

Amlodipino al acostarse

Reducción de PAD después deCronoterapia con amlodipino (5 mg/día)

Hermida R, Calvo C. Am J Hypertens. 2005.Hermida R, Calvo C. Am J Hypertens. 2005.

Cronoterapia con Nifedipino GITSCronoterapia con Nifedipino GITS

Estudiamos 80 pacientes diagnosticados de hipertensión arterial esencial grado 1-2 (36 hombres/ 44 mujeres), edad de 52,1±10,7 años, que recibieron de forma aleatoria Nifedipino GITS (30 mg/día) durante 8 semanas:

A la hora de levantarse (n=39), o A la hora de acostarse (n=41)

Hermida R, Calvo C. Am J Hypertens 2005Hermida R, Calvo C. Am J Hypertens 2005

Cronoterapia con nifedipino GITSCronoterapia con nifedipino GITS

Los pacientes no controlados con la dosis de 30 mg/día fueron titulados a recibir nifedipino GITS (60 mg/día) durante otras 8 semanas:

A la hora de levantarse (n=18), o

A la hora de acostarse (n=17).

0 4 8 12 16 20 24

Nifedipino GITS al levantarse Nifedipino GITS al acostarse

Reducción de PAS después de Cronoterapiacon nifedipino GITS (30 mg/día)

Hermida et al. Am J Hypertens. 2005.Hermida et al. Am J Hypertens. 2005.

0 4 8 12 16 20 24

Nifedipino GITS al levantarse Nifedipino GITS al acostarse

Reducción de PAD después de Cronoterapiacon nifedipino GITS (30 mg/día)

Tiempo (horas desde el tratamiento)Hermida et al. Am J Hypertens. 2005.Hermida et al. Am J Hypertens. 2005.

Presión arterial sistólica Presión arterial diastólica

Levantarse Acostarse

P=0.825 P=0.661P=0.275 P=0.049

P=0.085P=0.345

Cambio en profundidad después de Cronoterapiacon nifedipino GITS (30 mg/día)

Hermida et al. Am J Hypertens. 2005.Hermida et al. Am J Hypertens. 2005.

Levantarse4 edema

1 rash cutáneo1 cefalea

Acostarseninguno

Efectossecundarios

Levantarse3 edema

Acostarse1 cefalea

Antes de completarla primera fase(exclusiones)

Levantarse3 edema

Acostarse1 edema

1 rash cutáneo

Después de titular(exclusiones)

A la conclusión delestudio

Levantarse12 pacientes

Acostarse3 pacientes

P=0.026

Hermida et al.Hermida et al.Am J Hypertens. 2005.Am J Hypertens. 2005.

Cronoterapia con ValsartánCronoterapia con Valsartán

Estudiamos 90 pacientes con hipertensión arterial esencial ligera-moderada (30 varones), de 49.0±14.3 años de edad, que fueron aleatorizados en dos grupos de tratamiento con valsartán (160 mg/día):

A la hora de levantarse, A la hora de acostarse.

Hermida R, Calvo C. Hypertension. 2003;42:283-290.Hermida R, Calvo C. Hypertension. 2003;42:283-290.

. PAS tras valsartán (160 mg/d) al levantarse

0.00 4.00 8.00 12.00 16.00 20.00 24.00

-0° -60° -120° -180° -240° -300° -0°

MESOR=136.71B

* * * * * * * * * * * *

p-valor para comparación deMESOR <0.001Amplitud 0.348Ortofase 0.258

MESOR=119.67

. PAS tras valsartán (160 mg/d) al acostarse

0.00 4.00 8.00 12.00 16.00 20.00 24.00

-0° -60° -120° -180° -240° -300° -0°

MESOR=136.26

* * * * * * * * * * * *

p-valor para comparación deMESOR <0.001Amplitud <0.001Ortofase 0.978

MESOR=121.72

PAS PAD

Después de levantarse Antes de acostarse

P=0.854 P=0.148P<0.001 P<0.001

P<0.001P<0.001

Cambio de profundidad después de valsartán(160 mg/d) a diferentes horas del día

Grado de control (medias de MAPA) después del tratamiento con Valsartán.Grado de control (medias de MAPA)

después del tratamiento con Valsartán.

Al levantarse 56%

Al acostarse 66%

Porcentaje de pacientes no-dipper antes y después de tratamiento con Valsartán (160 mg/d)

Antes trx. Después trx.Reducción

relativa

Levantarse 52.2% 45.7% 12.5%

Acostarse 59.1% 15.9% 73.1%

Cronoterapia con ValsartánCronoterapia con Valsartán

Estudiamos 148 pacientes no-dippers con hipertensión arterial esencial ligera-moderada (50 varones), de 53,0±12,6 años de edad, que fueron aleatorizados en dos grupos de tratamiento con valsartán (160 mg/día):

A la hora de levantarse, o A la hora de acostarse.

PAS tras valsartán al levantarse en no-dippers

0.00 4.00 8.00 12.00 16.00 20.00 24.00

TIEMPO (HORAS DESDE EL MOMENTO DE LEVANTARSE))

-0° -60° -120° -180° -240° -300° -0°

MESOR=138.65

* * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * *

p-valor para comparación de:MESOR <0.001Amplitud 0.136Ortofase 0.952PR

MESOR=124.72

Hermida R, Calvo C. J Hypertens. 2005;23:1913-1922.Hermida R, Calvo C. J Hypertens. 2005;23:1913-1922.

PAS tras valsartán al acostarse en no-dippers

p-valor para comparación deMESOR <0.001Amplitud <0.001Ortofase 0.722

0.00 4.00 8.00 12.00 16.00 20.00 24.00

-0° -60° -120° -180° -240° -300° -0°

MESOR=137.8511 1

* * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * *

MESOR=122.24

2 2 2 2

0 4 8 12 16 20 24

Valsartán al levantarse

Valsartán al acostarse

Reducción de PAS después de Cronoterapiacon valsartán (160 mg/día) en no-dippers

Levantarse Acostarse

P=0.984 P=0.342P<0.001 P<0.001

P<0.001P<0.001

Cambio en profundidad después de Cronoterapiacon valsartán en no-dippers (160 mg/día)

Grado de control (medias de MAPA) después del tratamiento con Valsartán.Grado de control (medias de MAPA)

después del tratamiento con Valsartán.

Levantarse(n=72)

Acostarse(n=76)

Reducción de pacientes no-dipper después de Cronoterapia con valsartán

Levantarse 23.6%

Acostarse 75.0%

-40 -30 -20 -10 0Cambio en la media nocturna de la PAS (mm Hg)

Correlación entre la reducción en EUA y el cambio en media nocturnade la PAS después de valsartán (160 mg/d) a la hora de acostarse

y = -8.587 - 1.498x; R=-0.338; P<0.001

-10 -5 0 5 10 15 20 25Cambio en la profundidad de la PAS

Correlación entre la reducción en EUA y el cambio en profundidad de laPAS después de valsartán (160 mg/d) a la hora de acostarse

y = -24.699 + 5.139x; R=0.406; P<0.001

Hipertensión refractaria y CronoterapiaHipertensión refractaria y CronoterapiaHipertensión refractaria y CronoterapiaHipertensión refractaria y Cronoterapia

Estudiamos 578 pacientes con hipertensión arterial esencial (295 hombres y 283 mujeres), de 59,2±11,3 años de edad, que ya estaban recibiendo tres fármacos antihipertensivos todos ellos en dosis matutina.

Asignación aleatoria a 2 grupos de acuerdo con la modificación de su esquema terapéutico:

1) cambiar un fármaco por otro con efecto sinérgico, en dosis matutina (3 fármacos al levantarse);

2) cambiar la hora de administración de uno de los fármacos a la noche (2 al levantarse y 1 al acostarse).

Hermida R, Calvo C. Hypertension 2005;46:1053-59

p-valor para comparación deMESOR 0.744Amplitud 0.470Ortofase 0.982

Administración de 3 fármacos al levantarse

B B ANTES DEL TRATAMIENTOA A DESPUÉS DEL TRATAMIENTO

0.00 4.00 8.00 12.00 16.00 20.00 24.00

-0° -60° -120° -180° -240° -300° -0°

MESOR=137.85

MESOR=137.23

p-valor para comparación de:MESOR < 0.001Amplitud <0.001Ortofase 0.384

2 fármacos al levantarse y 1 fármaco al acostarse2 fármacos al levantarse y 1 fármaco al acostarse

B B ANTES DEL TRATAMIENTOA A DESPUÉS DEL TRATAMIENTO

* P<0.05 ENTRE GRUPOS

0.00 4.00 8.00 12.00 16.00 20.00 24.00

-0° -60° -120° -180° -240° -300° -0°

MESOR=136.64

B B BB

* * * * * * * * * *

MESOR=129.34

3 fármacos al levantarse

2 al levantarse, 1 al acostarse

P=0.936 P=0.532P<0.001 P<0.001

P<0.001P<0.001

Cambio de profundidad después decronoterapia en hipertensión refractaria

-100 -50 0 50 100

Reducción en eliminación de albúmina (% del basal)

Correlación entre el % de reducción en eliminación urinaria dealbúmina y el cambio en media nocturna de la PAS después de

Cronoterapia en pacientes con hipertensión resistente

y = -7.125 + 0.093x; R=0.443; P<0.001

-100 -50 0 50 100

Reducción en eliminación de albúmina (% del basal)

Correlación entre el % de reducción en eliminación urinaria dealbúmina y el aumento de profundidad de la PAS después de

Cronoterapia en pacientes con hipertensión resistente

y = 3.583 + 0.079x; R=0.616; P<0.001

Ventajas de la CronoterapiaVentajas de la Cronoterapia

La Cronoterapia proporciona soluciones para el La Cronoterapia proporciona soluciones para el tratamiento individualizado del hipertenso,tratamiento individualizado del hipertenso, en en función del perfil circadiano de presión arterial de función del perfil circadiano de presión arterial de cada paciente.cada paciente.

La Cronoterapia se plantea como una La Cronoterapia se plantea como una alternativaalternativa parapara mejorar elmejorar el controlcontrol del paciente hipertenso. del paciente hipertenso.

La Cronoterapia La Cronoterapia puede ofrecerpuede ofrecer protecciónprotección a los a los pacientes que no tienen un adecuado descenso de la pacientes que no tienen un adecuado descenso de la PA nocturna (no dipper), que son pacientes de mayor PA nocturna (no dipper), que son pacientes de mayor riesgo cardiovascular.riesgo cardiovascular.

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