immunoteràpia cel·lular en oncologia - academia.cat · tsa (taa) iii.- cars a limfos t = carts ....

1

“Dels biològics a les teràpies cel·lulars

immunomediades en el tractament de malalts

amb càncer” Reunió conjunta SCI-SCBO

“Immunoteràpia cel·lular

en oncologia"

Manel Juan i Otero Cap de secció d’Immunopatologia. Servei d’Immunologia – Centre de Diagnòstic Biomèdic. Hospital Clínic (Barcelona).

SOCIETAT CATALANA D’IMMUNOLOGIA

Aula 10. Acadèmia

18-02-2014; 18:30 h (25 min)

2

3

Immunologia i Tumors

TOLERÀNCIA

Resposta Adaptativa

Resposta Innata

TEIXIT NORMAL

SISTEMA IMMUNITARI

4

Immunologia i Tumors

Resposta Adaptativa

Resposta Innata

CANVI TUMORAL

SISTEMA IMMUNITARI

RESPOSTA ¿?

Tumour cells

Naive T-cells

Memory T-cells

Effector T-cells

Basada en una diapositiva cedida pel Dr. I. Melero (CIMA, Navarra)

6

Mecanismes Efectors de R.I. anti-tumoral

• R.I. Humoral -> poc eficaç

•Cèl·lules T citotòxiques.

• Cèl·lules NKs - ADCC.

• Citocines anti-neoplàsiques

(??)

7

Elements bàsics de la Immunologia

antiTumoral

TSA

(TAA)

De la Immunologia antiTumoral … … a la Immunoteràpia antitumoral.

De la Immunologia antiTumoral … … a la Immunoteràpia antitumoral.

De la Immunologia antiTumoral … … a la Immunoteràpia antitumoral.

11

TSA

(TAA)

… a la Immunoteràpia antitumoral.

Immunoteràpia antitumoral

12

- Estimulants de la immunitat innata (p.e. Toxina de Coley’s 1891,

polyIC, GMCSF, ...) que poden estimular la resposta adaptativa.

- Biològics (anticossos) sobre dianes del tumor (Dra. C. Cruz ).

- Biològics (anticossos) “bloquejant dels frens” al S.I.

- Immunoteràpia cel·lular adoptiva.

13

Activadors de la resposta immunitària:

“Releasing the brakes” (bloqueig de les vies CTLA-4 o PD1).

Immunoteràpia cel·lular

14

- Ús de Cèl·lules Dendrítiques (DCs) estimulants

- Ús de Limfòcits T (T-cells) anti-tumorals ->

Immunoteràpia cel·lular adoptiva T.

Provenge® (Sipuleucel-T)

“Dendreon”

15

Immunoteràpia cel·lular adoptiva T (Milestones of IT history)

16

- Models animals fa més de 50 anys (Mitchison NA. J Exp

Med.1955; 102:157).

- Efectes Empelt-contra-leucèmia (GVL) dels SCT.

- 1991 el grup de Greenberg PD et al (Blood, 1991)

infundeix clones de limfos T anti-CMV expandits ex vivo.

- Ús de Limfòcits Infiltrants de Tumor (TILs) expandits,

Rosenberg SA (Nat Rev Clin Oncol.2011;8:577).

- Modificació ex vivo per a dirigir limfòcits citotòxics

Tumor Infiltrating Lymphocytes (TILs) :

més de 20 anys d’esforços de

Steven A Rosenberg (NIH)

Citotoxicitat T:

Alguna cosa més que un reconeixement del TcR

Ag TcR

1

3

2

HLA

Citotoxicitat T:

Alguna cosa més que un reconeixement del TcR

Ag TcR 1

3

2

HL

A

Citotoxicidad

Proliferación/

Citocinas

Supervivencia

Modificació ex vivo de limfòcits citotòxics

I altres

(ImTACs) …

Cèl·lula Tumoral

2.- Proliferació /

Producció de

Citocines

3.- Supervivència

Limfòcit T

Citotòxic

Del TIL al CART

CAR = Chimeric Antigen Receptor

Cèl·lula Tumoral

(Limfòcit B o

Leucèmia/Limfoma)

Limfòcit T

Citotòxic

scFv

Dominis de Transducció

(CD3ζ, CD28, …)

TSA

(TAA)

III.- CARs a Limfos T

= CARTs

25

Evolució dels CARs

Casucci & Bondanza (2011). J Cancer 2011; 2:378-382

LLC

26

27

CART19 : Agost de 2011, l’article “inicial”

… i altres artícles addicionals.

Cèl·lula Tumoral

(Limfòcit B o

Leucèmia/Limfoma)

TSA

(CD19)

2.- Proliferació /

Producció de Citocines

3.- Supervivència

1ª senyal

2n i 3r senyal

Limfòcit T

Citotòxic

scFv

(anti-CD19)

CD3ζ

CD137 (4-1BB)

CD8frontissa & TM

CD19: una diana tumoral ideal

30 Imagen de Tedder TF (2009). Nature Reviews Rheumatology 5, 572-577

31

CART-19

CD3ζ

4-1BB (CD137)

Proliferation/Survival

¿Cómo se introduce un CAR en un linfocito T?

Transducción

viral

33

Procés global per a les teràpies CART

CART19 persistence

Pendiente de permiso explícito para su reproducción

CART19 persistence

Pendiente de permiso explícito para su reproducción

Estudi Pilot amb LLC: 04409 UPN Sangre Médula Ganglio

s

Expansión Comentarios Max Respuesta

01 NEE NEE NEE >3 log MRD* neg RC + 36 m

02 NEE NEE NEE >3 log MRD* neg RC + 36 m

03 RP RP RP 2 log RP + 4 m

05 RP RP RP 2 log RP + 4 m

06 NR NR NR <2 log NR

07 NR NR NR <2 log NR

09 NEE NEE NEE >3 log MRD* neg RC + 15 m

10 NEE NEE NEE 2 log Adenomegalia RC + 12 m

12 NEE NEE RP 2 log Adenomegalia RR + 6 m

14 NR NR NR - NR (10 m)

17 NR NR NR - NR (8 m)

18 NR NR NR mínima NR a 8 seman NR (7 m)

22 NEE NEE RP >2 log Adenomegalia RP + 6 m

25 NR NR NR NR (5 m)

NEE: No evidencia de enfermedad, RP: Respuesta Parcial; NR: No respuesta

Datos proporcionados por Dr. Porter en Noviembre 2013

Pendiente de permiso explícito para su reproducción

• Tots els pacients respondedors desenvolupen CRS

en el moment de l’expansió dels limfos T: – Febres altes, nàusees, hipotensió.

• Alts nivells de: – IFN-gamma (89-1000x)

– IL6 (6-400x)

– IL2R (2-25x)

– Sense increments significatius de TNF-alpha, IL2

• Revertible immediatament amb esteroides (1),

esteroides/etanercept/tocilizumab (1), tocilizumab (la

resta de casos).

• CRS associat con: – Hemofagocitosi histològica.

– Ferritina > 600.000.

– Hemolisi, coagulació intravascular disseminada.

– Estat de consciència alterat.

Toxicitat 1:

Síndrome d’alliberament citocínic (CRS)

Variacions febrils a la resposta a

Tocilizumab (04409-10)

Tocilizumab

95

96

97

98

99

100

101

102

103

104

0 1, 6a 1, 12p

1, 6p 2. 12a

2. 6a 2. 12p

2, 6p 3, 12a

3. 6a 3. 12p

3. 6p 4, 12a

4. 6a 4. 12p

4. 6p 5, 12a

5. 6a 5. 12p

5. 6p 6, 12a

6. 6a

Temp

Temp

36,6ºC

39,4ºC

• Els limfòcits pro-B poden ja expressar CD19 en la

seva superfície i això pot ser part de l'èxit de la

teràpia CART19, ja que els CARTs s'estimulen

contínuament i per això "sobreviuen".

• Les cèl · lules plasmàtiques també poden expressar

CD19 de manera que també desapareixen amb el

tractament.

• Per això es destrueix la producció de

Immunoglobulines i els pacients necessiten teràpia

substitutiva amb Immunoglobulines intravenoses (Ig.

iv) o subcutània (Ig sc).

Toxicitat 2:

Deficiència Humoral per limfopènia B

Ensayo de adultos con LLA refractarios (04409)

UPN QT CRS?

Tratados

?

Comentarios Respuestas

23 Clofara Sí

Sí

MRD* neg mes 2

Alo-SCT mes 3. GVHD (bien

por lo demás), 100 dias

pendiente de estudio MO.

RC d60 (MRD-)

Alo-SCT 3m, RC 3 m

post alo-SCT.

26 MTX/AraC Sí,

No tx

CR pre infusion

No donor opciones

RC a 1 m (5 m)

27 CVAD No Sin opciones de donantes RC a 1 m (4 m)

29 Cytoxan Sí

Sí

MRD – a 1 mes.

No acepta SCT.

RC a 1 m (3 m)

31 Cytoxan Sí

No

Admit 2 días con T 103

PCR 2,4 ->110 in 24 hrs,

RC a t 1 m (2 m)

32 Cytoxan Sí Infusion 17-Sep RC a 1 m

Datos proporcionados por Dr. Porter en Noviembre 2013

Pendiente de permiso explícito para su reproducción

Ensayo pediátrico con LLA refractarios (04409)

Recaída 4 / 13

1 CD19- LLA (rel p blina)

1 T cell LLA con lesiones cutáneas

Pendiente de permiso explícito para su reproducción

Impacto: medios de comunicación y

comunidad científica

42

August 2011:

NCB, CBS, CNN, diferentes televisiones americanas, …

2011-2013: Reconocimientos académicos al Dr. Carl H June

(Professor, Academic, …) y en congresos diversos

científicos sesión principal (ASHI, AAI, SUCR, AACR, ECI, …).

2012: El grupo “Phacilitate” (grupo científico-industrial

farma/biotech) lo considera el avance del año (se votan

hasta 10).

2013: El reconocimiento de la Ia inmunoterapia antitumoral

como avance del año para la revista Science, tiene en los

CARTs uno de los dos aspectos.

http://www.phacilitate.co.uk

Los medios de

comunicación y

los CART

43

Desembre 2012

44 FULL OF LIFE William Ludwig, 66, in his RV parked at

his home in New Jersey

Hospital Sant Joan de Déu

HOSPITAL

CLINIC

(IDIBAPS, UB)

45

Composición teórica de Inmunoterapia B-cell

Coordinación

celular /

Inmunología

… … …

Coordinación

clínica /

Hemathología

… … …

Infecciosas,

Oncología, … …

ICU

Clinical Labs:

Pathology,

Microbiology…

… …

Aferesis

Terapia celular

… …

CEIC

IDIBAPS

… … …

Farmacia,

Radiología, .. … ..

Hematología

pediátrica

Experimental (Estabulario)

Hospital Sant Joan de Déu

HOSPITL

CLINIC

(IDIBAPS, UB)

46

¿Quién estará implicado en el proyecto CART19?

Cellular

coordination /

Immunology

(Dr. M. Juan,

Dr. Vilella, …)

Clinical coordination

/ Hemathology

(Dr. J. Delgado,

…)

Infeccious, Oncology, …

ICU

(Dr. JM Nicolás /

P Castro … ).

Clinical Labs:

Pathology,

Microbiology… … (Dr.

M Rozman, Dr.

Vila, …)

Cell Therapy

(Dr. J. Tabera,

Dr. JM Canals,

…)

CEIC

(Dr. A Trilla, …), IDIBAPS…

Pharmacy

(Dr. N. Creus) Radiology

.. … ..

Pediatric

Hemathology

(Dr. S. Rives, …)

Experimental (Animal Facility)

(Dr. Elisenda Coll

JM Marimon)

Hospital Sant Joan de Déu

HOSPITAL

CLINIC

(IDIBAPS, UB)

47

¿Quién estará implicado en el proyecto CART19?

Coordinación

Celular/

Immunologia

(Dr. M. Juan, …)

Coordinación

Clínica /

Hematologia

(Dr. J. Delgado

… … …)

Oncología,

Infecciosas, … …

An Pat, Microb,

Bioq (Dr. M

Rozman, Dr. J Vila,

…)

Aféresis / H &H (Dr. J. Cid, P Marin,

M Lozano, …)

Terapia Celular (Dr. J. Tabera, …,

Dr. JM Canals, …)

CEIC

(Dr. A. Trilla, …) IDIBAPS …

Farmacia

(Dra. N Creus, …)

Radiologia

.. … ..

Hemato pediátrica

HSJD

(Dr. S. Rives, , … …)

Experimental Estabulario (Dr.

Elisenda Coll

JM Marimon)

UCI

(Dr JM Nicolas,

P Castro…)

48

Agradecimientos España:

Dr. Susana Rives (IDIBELL)

Dr. Ramon Alemany (IDIBELL)

Dr. Jordi Barquinero (VHIR)

Dr. Miquel Chillón (CBTEG)

Dr. Javier Briones (HSP)

Dr. Juan Antonio Bueren (CIEMAT)

Dr. Luis M. Álvarez-Vallina (HPH)

Dr. Africa González (UV)

USA:

Dr. Carl H June (UPenn)

Dr. Michael Kalos (UPenn)

Dr. Bruce Levine (Upenn)

Dr. David Porter (Upenn)

Dr. Adam Bagg (UPenn)

Dr. Barry D. Fuchs (Upenn)

Dr. Steven Grupp (CHOP)

Dr. Antoni Ribas (UCLA)

Dr. Steven A. Rosenberg (NIH)

Dr. Chad & Harlan Robinn

(Adaptative Biotech)

Becas:

ISCIII (FIS):

PI13/00676 “Mejoras en el protocolo de tratamiento con linfocitos T transducidos

con CART19, …”

PIE13/00033 “Microenvironment Interactions in the Pathogenesis of Lymphoid

Neoplasms and Chronic Inflammatory Disorders, …”