hiperandrogenismos, sop y fertilidad

Hiperandrogenismos en Ginecología: SOP y su repercusión en

la reproducción

Dra María Rita Espejo Catena Servicio Ginecología y Obstetricia

Hospital de La Ribera

ESQUEMA

Hiperandrogenismos: Fisiología de los esteroides

Síndrome del Ovario Poliquístico

SOP: Tratamiento para recuperar la fertilidad

HIPERANDROGENISMOS

Exceso de producción de andrógenos

Consecuencias clínicas no deseables

FISIOLOGIA DE LOS ANDROGENOS EN LA MUJER I

Suprarrenal

Gónadas

Placenta

Cerebro

Citocromo P450scc

COLESTEROL

Pregnenolona

FISIOLOGIA DE LOS ANDROGENOS EN LA MUJER II

Células de la teca

Estroma

Androstendiona

DHEA

Testosterona

Zona reticular

DHEA

Androstendiona

Testosterona

Androstendiona

DHEA

DHEA-S

Testosterona

DHT

FISIOLOGIA DE LOS ANDROGENOS EN LA MUJER IV

SHBG

Albúmina

Transcortina

FISIOLOGIA DE LOS ANDROGENOS EN LA MUJER V

S

H

B

G

Embarazo

Fase lútea

Estrógenos exógenos

H. Tiroideas

Hipertiroidismo

Cirrosis

Fenitoina, tamoxifeno

Dietas ricas en HC

Andrógenos

Insulina

Prolactina

Cortisol

GH

Hipotiroidismo

Hipoestronismo

Corticoides, danazol..

HIPERANDROGENISMOS

FACTORES PERIFÉRICOS

FACTORES SUPRARRENALES

MISCELÁNEA

FACTORES GONADALES: SOP

SOP: RECUERDO HISTÓRICO

Stein y Leventhal, 1935 :

+ Obesidad, hirsutismo, oligomenorrea

Conferencia Internacional de Consenso,1990:

+ Anovulación crónica

+ Evidencia bioquímica y/o clínica de hiperandrogenismo

+ Exclusión de otras patologías

Taller de Consenso, Rotterdam, 2003 (ASRM-ESHRE):

+ Oligo-anovulación crónica

+ Evidencia bioquímica y/o clínica de hiperandrogenismo

+ Ovarios Poliquísticos (uni o bilateral)

+ Exclusión de otras patologías

SOP: EPIDEMIOLOGÍA

Trastorno endocrinológico más frecuente en

mujer

4-10% de mujeres en edad reproductiva

75% de mujeres con anovulación presentan

SOP

Edad de inicio: perimenarquia

(Lobo,2003; Guzick, 2004)

SOP: EPIDEMIOLOGÍA II SIGNOS Y SÍNTOMAS

Sintomas Incidencia (%) Nº de casos

Media Rango

Esterilidad 74 35-95 596

Hirsutismo 69 17-83 819

Amenorrea 51 15-77 640

Obesidad 41 16-46 600

HUD 29 6-65 547

Dismenorrea 23 75

Virilización 21 0-28 431

Eumenorrea 12 7-28 395

(Goldzeiher, 1963; Luorno, 2001)

SOP: ETIOLOGÍA

A día de hoy, no se puede identificar una

causa etiológica para el Síndrome de

Ovarios Poliquísticos

Componente hereditario (Urbanek, 2000; Kashar-Miller, 1999;

Fox,1999; William, 2003)

Locus en gen de la insulina:CYP11a

SOP: FISIOPATOLOGÍA

Secreción anómala de gonadotrofinas

Resistencia insulínica

SOP: FISIOPATOLOGÍA II

Pulso 1/90-120 minutos

SOP: FISIOPATOLOGÍA III

TEORÍA DE DOS CÉLULAS DOS GONADOTROPINAS

Células de la teca

Células de la

granulosa

SOP: FISIOPATOLOGÍA IV

TEORIA DE DOS CÉLULAS, DOS GONADOTROPINAS

LH

FSH

CELULA DE LA TECA

CELULA DE LA

GRANULOSA

Colesterol

Androstenodiona

Androstenodiona

Actividad

aromatasa

Estradiol

SOP: FISIOPATOLOGÍA V

Incremento de los pulsos de GnRH LH

Producción incrementada de andrógenos

Disminución de los niveles de FSH

SECRECIÓN ANÓMALA DE GONADOTROFINAS

SOP: FISIOPATOLOGÍA VI

Problema fosforilación post activación

Insulina estimula la producción de andrógenos

Resistencia insulínica (50-60%) (Dunaif, 1989)

Independiente de obesidad

Disminución de la síntesis de SHBG

RESISTENCIA INSULÍNICA

SOP: FISIOPATOLOGÍA VII

SOP: DIAGNOSTICO

Taller de Consenso, Rotterdam, 2003 (ASRM-ESHRE):

+ Oligo-anovulación crónica

+ Evidencia bioquímica y/o clínica de hiperandrogenismo

+ Ovarios Poliquísticos (uni o bilateral)

+ Exclusión de otras patologías

(Se requiere 2 de los 3 primeros)

SOP: DIAGNOSTICO II

ANAMNESIS

+ Antecedentes familiares

+ Historia menstrual

+ Rapidez de aparición de síntomas de hiperandrogenismo

+ Medicación

EXPLORACIÓN FÍSICA

+ Peso, talla, IMC, distribución de grasa corporal

+ TA

SOP: DIAGNOSTICO III

Valoración de manifestaciones clínicas

SOP: DIAGNOSTICO IV

Valoración de manifestaciones clínicas

SOP: DIAGNOSTICO VI

Valoración de hirsutismo

(Escala de Ferriman-Gallwey)

+ Gran variabilidad

+ Puntuación superior a 8

SOP: DIAGNOSTICO VII

Valoración de manifestaciones clínicas

SOP: DIAGNOSTICO VII ACANTOSIS NIGRICANS

SOP: DIAGNOSTICO VIII

HALLAZGOS DE LABORATORIO

+ LH/FSH >2 (30% normal. Zawadski,1992)

+ Testosterona total >90 ng/ml (pero inferior a 200 ng/ml)

+ Androstendiona >240 pg/ml

+ DHEA-S < 400 mg/ml

+ 17 OH Prog <1.9 ng/ml

+ SHBG < 40 nmol/ml

+ PRL >40 ng/ml (15-30%. Niveles variables. Dewailly, 1999)

+ IR insulínica (Glucemia basal/Insulinemia basal <4.5)

SOP: DIAGNOSTICO IX

CRITERIOS ECOGRÁFICOS (Rotterdam, 2003)

Presencia de 12 o más folículos antrales de 2-9 mm y/o

Aumento del volumen ovárico >10 ml

Uni o bilateral

ATENCIÓN: ACO modifican apariencia ovárica

SOP: DIAGNOSTICO X

SOP: DIAGNOSTICO XI

SOP: CONSECUENCIAS MÉDICAS

SINDROME METABÓLICO ( 3 criterios)

Obesidad abdominal (CA >90 cm)

Triglicéridos >150 mg/dl

Colesterol HDL <50 mg/dl

HTA

Intolerancia glucídica ( glucemia basal: 100-125 mg/dl y/o glucemia a

las 2h de 140/199

DM TIPO II

ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES

CANCER DE ENDOMETRIO

ABORTOS DEL 1er TRIMESTRE 30-50% (Jakubowicz, 2002)

ESTERILIDAD

SOP: TRATAMIENTO

PREVENCIÓN DE LA HIPERPLASIA ENDOMETRIAL

CONTROL DEL HIPERANDROGENISMO

MEJORA DEL ESTADO METABÓLICO

TRATAMIENTO DE LA ESTERILIDAD

SOP Y REPRODUCCIÓN

SOP: TRATAMIENTO-PERDIDA PESO

PÉRDIDA DE PESO >5%

andrógenos insulina

SHBG

(Guzick, 1994)

SOP: TRATAMIENTO- CLOMIFENO

Fármaco de elección sólo o acompañado de pérdida de

peso y/o metformina + coito programado

Agonista/antagonista estrogénico

Efecto sobre hipotálamo hipófisis

50-100 mg/día (max. 250) durante 5 días, 6 ciclos

Tasas de embarazo: 40% (Requena, 2005)

Tasas de embarazo múltiple: 5-10% (Smith, 2005)

SOP: TRATAMIENTO- CLOMIFENO

EFECTOS ADVERSOS

Efecto deletéreo sobre endometrio por efecto antiestrogénico

Producción de moco cervical deficiente

SOP: TRATAMIENTO-ADO

FÁRMACOS SENSIBILIZADORES A LA

INSULINA

En mujeres resistentes a clomifeno

Tratamiento inicial en pacientes

anovuladoras infértiles con SOP

SOP: TRATAMIENTO-ADO

FÁRMACOS SENSIBILIZADORES A LA

INSULINA

Metformina

Rosiglitazona

Pioglitazona Semejantes a troglitazona Insuficiencia hepática

No pruebas de teratogenicidad (Clase B)

(Clase C)

SOP: TRATAMIENTO-METFORMINA

METFORMINA

Biguanida indicada en el tratamiento de DMNID

Regularización de ciclos menstruales

Efectiva a las 6-8 semanas de iniciado tratamiento

(Nestler,1996)

SOP: TRATAMIENTO-METFORMINA

METFORMINA: MECANISMO DE ACCIÓN

SOP: TRATAMIENTO-METFORMINA

Regularidad menstrual

Disminuye niveles de insulina, testosterona total y libre

Incrementa los niveles de SHBG

SOP: TRATAMIENTO-METFORMINA

PRECAUCIONES

Minimizar efectos gastrointestinales: iniciar dosis bajas

Atención a función renal y hepática

SOP: TRATAMIENTO-METFORMINA

Ovulación en mujeres SOP 46% vs 24% placebo

Asociada con clomifeno: 76% vs 42% sólo clomifeno

Ningún ensayo analizado examina las tasas de embarazo

REVISIÓN COCHRANE 2005 (Lord, 2005)

Tasas de embarazo (Nestler, 1998)

39-58% de pacientes con ciclos ovulatorios

SOP: TRATAMIENTO- GONADOTROFINAS

Inducción de la ovulación en pacientes resistentes a

clomifeno (Hamond, 1983)

Asociar a técnicas de reproducción asistida tras 6m de

tratamiento con CC (Balen, 1999)

Mayor riesgo de síndrome de hiperestimulación

Mayor riesgo de embarazo múltiple: 30% (Smith, 2005)

SOP: TRATAMIENTO- GONADOTROFINAS

GONADOTROFINAS DE ORIGEN URINARIO

HMG: gonadotropina menopáusica humana: 75 U de FSH

y 75 U de efecto LH (pureza variable)

FSHu: FSH urinaria (Ac anti hCG)

FSH hp: FSH ultrapurificada (filtración en gel)

FSH RECOMBINANTE: ingeniería genética

SOP: TRATAMIENTO- GONADOTROFINAS

Revisión Cochrane (Nugent, 2000): HMG vs FSHu

+ Tasas de embarazo semejantes HMG vs FSHu

+ Tendencia a mejores tasas de embarazo con HMG si se

asocia aGnRH

+ FSHu disminuye riesgo de SHO si no se usa aGnRH: (OR

0.20; IC del 95% 0.08-0.46)

Metaanálisis: FSHr más embarazos con menos dosis (Daya,2002)

¿Qué preparado de gonadotropina?

SOP: TRATAMIENTO QUIRÚRGICO

RESECCIÓN EN CUÑA

SOP: TRATAMIENTO QUIRÚRGICO

INCISIÓN LAPAROSCÓPICA OVÁRICA

SOP: TRATAMIENTO QUIRÚRGICO

Mecanismo de acción no conocido

¿Disminución del tamaño ovárico?

¿Trauma local?

Reducción de niveles de androstendiona, testosterona, LH

Ligero incremento de FSH: modificación LH/FSH

EFECTO TRANSITORIO

COMPLICACIONES QUIRÚRGICAS: adherencias (20-80%)

(Naether,1991; Greenblatt, 1993)

SOP: TRATAMIENTO QUIRÚRGICO

REVISION COCHRANE 2005:

IOL+/- clomifeno o gonadotrofinas vs gonadotrofinas

Tasas de gestación semejantes

Tasas de aborto espontáneo semejantes

Tasas de embarazos múltiples más bajas con IOL

(1% vs16%)

(Farquhar, 2005)

EFECTOS SOBRE FERTILIDAD DE IOL

SOP Y REPRODUCCIÓN