herencia autonómica dominante

Herencia Autosómica

Dominante: Acondroplasia y

Neurofibromatosis tipo I

Equipo 1.

•Acuña Luna Alejandra

•Castillo García Mariela

•Flores Lazcano Andrés

ACONDROPLASIA

Causa más común de enanismo y ocurre en todas las razas y en ambos sexos.

Esqueletos acondroplasicos de 7000 y 3000 años de antigüedad en Inglaterra y Estados Unidos.

• Descrita por Jules J. Parrot en 1878 y Pierre Marie en 1900 completo su descripcion.

• Proviene del griego a = sin; chondro = cartílago; plasia = crecimiento o desarrollo. Aunque las personas que padecen de esta anomalía genética si poseen cartílago

Patrón de herencia: • Enfermedad autosomica dominante con penetrancia de la

mutación es del 100%

• Incidencia de 1 en 15.00 a 1 en 40.000 nacidos vivos

• Afecta a todos los grupos etnicos.

Hereditaria De Novo

5% 95%

A a

a Aa aa

a Aa aa

Padre con alelo Mutado

Madre con alelos normales

•50% de presentar

acondroplasia

A a

A AA Aa

a Aa aa

Madre con alelo Mutado

Padre con alelo Mutado

•50% de tener acondroplasia

• 25% de tener la forma letal

homocigotica•25% de tener una estarura normal.

Gen mutado:

• Gen FGFR3 se encuentra en el brazo corto del cromosoma 4 (4p16.3)

Función normal del gen:

• El FGFR3 es un receptor de la tirosincinasa transmembrana, al que se unen FBF. En el hueso endocondral, la activación de FGFR3 inhibe la proliferación de condrocitos en la placa de crecimiento, ayudando a coordinar el crecimiento y la diferenciación de los condrocitos con el crecimiento y la diferenciación de las células madre del hueso.

Patogenesis

Sustitución de una arginina poruna glicina en la posición 380de la proteína

Rara mutación que da lugar a una sustitución de la glicina 375 por una cisteina

nucleótido 1138

guanina

adenina (98%)

citocina (2%)

Es uno de los nucleotidosmas mutables

• La mutación de guanina:

– 100% de la Acondroplasia

• +80% mutación de Novo.

– Ocurren de manera exclusiva en la línea germinal paterna y su frecuencia aumenta a medida que aumenta la edad paterna (promedio de 35 años).

En Bogota se encontró que el índice de mutaciones de Novo es de 95%

Las mutaciones del FGFR3

Causan la activación del FGFR3 con independencia del ligando.

Inhibe de forma inapropiada la proliferación de condrocitos en la placa de crecimiento, lo que conduce a un acortamiento de los huesos largos y a una diferenciación anómala de los demás

Fisiopatología

• La talla al nacimiento no difiere mucho de los niños normales (42-52 cm) y la talla final raramente supera los 144 cm (122-144 cm para el varón y 117-137 para la mujer)

Niños 11 años

• Estatura baja

• Brazos y piernas cortos con pliegues de piel redundantes

• Limitación de extensión del codo

• Configuración de las manos en tridente

• Piernas arqueadas (Genumvarum)

• Lordosis lumbar exagerada que se desarrolla al comenzar a caminar

• Cabeza grande con una protuberancia frontal

• Marcha bamboleante

• Inteligencia normal, aunque la mayoria presenta un retraso en el desarrollo motor.

• Patología asociada a la Acondroplasia

Crecimiento anormal de los huesos del cráneo y el rostro

Hipoplasia mediofacial Base del craneo pequeña Foramenes craneales pequeños

•apiñamiento de los dientes•apnea obstructiva •otitis media

estrechamiento del foramen yugular

↑ presión venosa intracraneal

hidrocefalia

estrechamiento del foramen magnum

compresión del tronco cerebral

•↑ frecuencia de hipotonia, •Tetra (cuadri) paresis,•retraso del desarrollo,

•apnea central •3-7% muerte subita

obesidad, la estenosis de la columna lumbar que empeora con la edad y el genu varum.

Otros

Diagnostico: • Caracteristicas clinicas,

suele verse confirmada por hallazgos radiologicos.

• El analisis del DNA para la deteccion de mutaciones en el FGFR3

PRENATAL

Ecografía

Alrededor de las 26 semanas de gestación.

Prueba genética

Cuando ambos padres presentan acon-droplasia, se aconseja para detectarsi el embrión posee los dos genes afec-tados.

A través del estudio del ADN fetal.

POSNATAL

Radiografías -Miembros y costillas cortas.-Manos-Bóveda craneal y mandíbula grandes. -Alteración de la anatomía vertebral.

Examen físico

Hipocondro-plasia

AcondroplasiaDisplasia tanatofórica

Revisiones medicas: -Apnea.-Otitis media. -Lordosis lumbar.-Arqueamiento de las pier-nas. -Control de peso y hábitosde comida.

Hormona del crecimiento: mejorar la tasa de crecimiento inicial.

Alargamiento óseo

Neurofibromatosis tipo 1

Es un padecimiento neurocutáneo progresivo, que fuedescrito por primera vez en 1882, por Friedrich Daniel vonRecklinghausen.

Patrón de herencia: autosómica dominante.

Afecta 1 de cada 2,500-4.000personas.

80% de las mutaciones ocurren en

el alelo paterno.

Gen de la NF-1, localizado

en el brazo largo del

cromosoma 17.

Codifica la neurofibromi-

na, está expresada

normalmente en diferen-

tes células del sistema

nervioso.

La mayoría de las mutaciones de este gen dan lugar a la síntesis de una proteína truncada, y un 5% de estas mutaciones son grandes deleciones.

• Aparecen durante el 1er año de vida.

Manchas café con leche

• Aparecen alrededor delos 10 años.

Maculas lentiginosas o

axilares • Dérmicos:

pubertad.

• Plexiforme: 4-5 años.

Neurofibromas

• Se desarrollan alrededor de los 5 años.

Nódulos de Lisch

• Pseudoartrosis tibial.

• Abombamiento de huesos largos.

Manifestacionesóseas

• Neurológicos

• Cognitivos

Trastornos

Diagnóstico

- 6 o mas manchas café con leche.

- 5mm en prepuberales

- 15mm postpuberales.

- 2 o mas neurofibromas.

- Presencia de pecas en axilas o ingles. (Signo de Crowe)

- Glioma del nervio óptico.

- 2 o mas nódulos de Lisch.

- Un familiar de primer grado.

• Examenes de los ojos por parte de un oftalmologofamiliarizado con la NF1

• Pruebas genetcas para encontrar la mutcion del fen de la neurofibromina

• Resonancia magnetica del sitio afecado

Diagnóstico diferencial • Neurofibromatosis tipo 2: neuromas acústicos, sordera,

catarata posterior capsular, retinopatía pigmentaria, gliomas retinales, schwanomas.

• Sindrome de mccune-albright: pigmentaciones irregulares de la piel, múltiples áreas de displasia fibrosa, pubertad precoz y otras anomalías endocrinas.

Tratamiento• No hay tratamiento para NF1.

• Tratamiento sintomático de las complicaciones.

• Extracción de los neurofibromas. Inmediata si crecen demanera rápida

Pronostico:

El diagnostico temprano de las complicaciones mejora el pronostico de las mismas.