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AGRADECIMIENTO
A Dios por haber puesto en mi camino a tantas personas que me colaboraron,
y por permitirme existir.
A mis padres que ya no están, por enseñarme a terminar lo que empiezo y
ha que puedo lograr todo lo que me proponga.
A mis hijos, porque desde pequeños han tenido que aprender
que mamá también tiene tareas.
A mi esposo Nelson, por estar allí.
A Gilda por ser la mejor compañera y una amiga durante la maestría.
Y a mis demás compañeros, porque las diferencias nos enriquecen.
A todos los profesores de la maestría, por sus consejos y paciencia.
A Eduardo Miranda, por estar siempre ante cualquier pregunta.
A Doris, por saber escuchar y estar presta a colaborar.
A la Sra. Irene y todos los miembros de la familia de Santa Rosa, por su tiempo.
Y por último no por menos importante, mi tutora Inara Chacón, por su insistencia,
paciencia, y solidaridad.
5
INDICE GENERAL
Contenido Pág Resumen …………………………………………………………………………………………6 Abstract…………………………………………………………………………………………...7 Introducción………………………………………………………………………………………8
Desarrollo de las Funciones Ejecutivas…………………………………………………...9 Evaluación del Funcionamiento Ejecutivo……………………………………………..…10 Factores que Influyen en el Desarrollo y Utilización de las Funciones Ejecutivas….15 Enfermedades en las que hay déficit de las Funciones Ejecutivas…………………..16 Heredabilidad………………………………………………………………………………..18 Heredabilidad del Funcionamiento Ejecutivo……………………………………………21 Comunidad de Santa Rosa de Agua……………………………………………………...22
Objetivos………………………………………………………………………………………...25 General………………………………………………………………………………………25 Específicos…………………………………………………………………………………..25
Materiales y métodos…………………………………………………………………………..26 Batería de Pruebas de Funcionamiento Ejecutivo del CANTABeclipse…………..…27 Análisis Estadístico…………………………………………………………………………32 Cálculo de la Heredabilidad……………………………………………………………….33
Resultados………………………………………………………………………………………35 Discusión………………………………………………………………………………………..41
Heredabilidad de las Funciones Ejecutivas………………………………………………41 Variabilidad de los Diferentes Aspectos de Funcionamiento Ejecutivo………………44 Factores Ambientales que Contribuyen a la Variabilidad del Funcionamiento Ejecutivo……………………………………………………………………………………...45
Conclusiones……………………………………………………………………………………49 Recomendaciones……………………………………………………………………………..50 Índice de Referencias………………………………………………………………………….51 Índice de tablas y figuras………………………………………………………………………59 Índice de Anexos ……………………………………………………………………………..74
6
Gamboa Pulido, Alexandra de los Ángeles. HEREDABILIDAD DE LAS FUNCIONES EJECUTIVAS EN FAMILIAS EXTENDIDAS DE SANTA ROSA, MARACAIBO. Trabajo de Grado para optar al título de Magíster Scientiarum en Genética: Mención Genética Médica. Universidad del Zulia, Facultad de Medicina, Unidad de Genética Médica, Maracaibo, República Bolivariana de Venezuela, 2010. 78p
RESUMEN Las funciones ejecutivas son un conjunto de funciones cognitivas superiores que abarcan aspectos de atención, memoria funcional y planificación estratégica, esenciales para el funcionamiento cotidiano de las personas. Existen pocos trabajos acerca de la influencia genética sobre estas funciones, por lo que se hace necesario realizar estudios sobre la variación normal de las mismas, que den mayor información sobre la importancia del componente genético. El objetivo de este trabajo fue determinar la Heredabilidad de varios aspectos de las funciones ejecutivas en 207 individuos de una familia extendida de la comunidad de Santa Rosa de Agua, Maracaibo, a través de pruebas neuropsicológicas administradas con una batería computarizada, evaluando también la influencia de factores ambientales como algunos aspectos socioeconómicos y de salud. Resultados: Se evidenciaron niveles de heredabilidad moderada en tres pruebas neuropsicológicas que evalúan los aspectos de memoria de trabajo y planificación del funcionamiento ejecutivo. La prueba SWM errores entre búsquedas tiene una h2=0.50, la SSP capacidad total de memoria funcional una h2=0.23 y la LOG-OTS tiempo de escogencia correcta una h²=0.22. El aspecto de flexibilidad mental de las funciones ejecutivas no obtuvo niveles de heredabilidad significativos. Los factores ambientales importantes fueron edad, educación, sexo y circunferencia cefálica. Conclusiones: Existe Heredabilidad significativa en la memoria de trabajo y planificación estratégica en nuestra población, lo que demuestra un componente genético importante en su desarrollo y utilización. Este conocimiento es vital para futuros estudios de ligamiento y de búsqueda de genes candidatos. Palabras claves: Funciones ejecutivas, Heredabilidad, Pruebas neuropsicológicas. Email: alexandrag.p@hotmail.com
7
Gamboa Pulido Alexandra de los Ángeles. HERITABILITY OF EXECUTIVE FUNCTIONS IN EXTENDED FAMILIES OF THE COMMUNITY OF SANTA ROSA, MARACAIBO. Trabajo de Grado para optar al título de Magíster Scientiarum en Genética: Mención Genética Médica. Universidad del Zulia, Facultad de Medicina, Unidad de Genética Médica, Maracaibo, República Bolivariana de Venezuela, 2010. 78p
ABSTRACT Executive functions are a group of superior cognitive functions essential for people´s activities of daily living that embrace aspects of attention, working memory and strategic planning. There is scarce research on the genetic influence of these functions; therefore it is necessary to carry out studies on their normal variation, to obtain more knowledge regarding the importance of their genetic component. Our aim was to determine the heritability of several aspects of executive functions in 207 individuals of an extended family of Maracaibo. We evaluated executive functions through a comprehensive computer battery of neuropsychological tests with evaluation of the influence of environmental factors through a socio-economic and health questionnaire. Results: We evidenced moderate levels of heritability in 3 tests of executive functioning that evaluated aspects of working memory and planning. The test SWM between errors had h2 = 0.50, SSP span length, h2 = 0.23 and LOG-OTS latency to correct, h2 = 0.22. Tests evaluating cognitive flexibility and attention shift did not have significant heritability. Among the environmental factors evaluated, the most important were education, age, sex and brain circumference. Conclusions: We found significant heritability for working memory and strategic planning in our population, evidencing an important genetic component in their development and use. This knowledge is essential for future linkage and candidate genes studies. Key words: executive functions, heritability, neuropsychological tests Email: alexandrag.p@hotmail.com
8
INTRODUCCION
En la corteza cerebral se llevan a cabo funciones complejas que permiten
evaluar el medio ambiente y adaptarse al mismo, entre estas funciones cerebrales
encontramos las denominadas funciones ejecutivas. (1)
Según Robbins y col (1998) (2), el término “funcionamiento ejecutivo” se refiere a
todos los procesos por los cuales un individuo optimiza su rendimiento en tareas de
multi-competencia. Estos diferentes procesos incluyen la habilidad de responder
flexible y apropiadamente a diversas circunstancias, la planificación eficiente del
comportamiento y los recursos de atención, junto con la supresión de respuestas
inapropiadas, el uso de estrategias mnemotécnicas que aumenten la memoria funcional
y la formulación de nuevos planes de acción.
El control ejecutivo consta de al menos 3 componentes: (a) control de la atención
que incluye atención selectiva y atención sostenida, (b) flexibilidad cognitiva que abarca
la memoria de trabajo y el cambio de atención, y (c) establecimiento de objetivos que
abarca la iniciación, planificación, generación e implementación de estrategias para
resolver problemas y el comportamiento estratégico. (3)
Lezak (1995) (4), basándose en la revisión de la literatura sobre los casos de
sujetos que presentan alteraciones del funcionamiento ejecutivo, apoya que estas
funciones están íntimamente relacionadas con los daños que se producen en el lóbulo
frontal. Pero ya Luria (1973, 1975) (5), presentaba a la zona pre-frontal como la zona
clave para la planificación de acciones, la regulación de ellas, y/o cambio entre las
mismas en función de los objetivos planeados.
En esta zona pre-frontal se pueden reconocer 3 regiones denominadas áreas de
Brodman (AB): la dorsolateral (AB: 8, 9, 10 y 46), la orbitofrontal (AB: 11, 12, 13, 14 y
9
47) y la medial-cingular (AB: 24) (6,7); pero a su vez estas pueden dividirse para su
mejor estudio en 4 regiones: dorso-lateral (asociado a memoria de trabajo,
planificación), fronto-polar (planificación adaptativa), ventro-medial (inhibición de
respuestas automatizadas, motivación y recompensa) y medial (control de la atención
selectiva y planificación) (8).
Esta división es de suma importancia, porque se ha reportado que el deterioro de
las funciones ejecutivas como memoria funcional y planificación está asociado a
afectación dorsolateral y en otros casos, los cambios conductuales a afectación
ventromedial, aún cuando son partes de la misma zona prefrontal. (7,8) Entonces
diferentes regiones de la corteza prefrontal median en distintos aspectos del
funcionamiento ejecutivo; sin embargo, una misma región puede asumir distintas
funciones en distintos momentos dada la capacidad de flexibilidad neuronal de esta
región. Por eso, se ha encontrado que algunos pacientes fracasan en alguna prueba de
función ejecutiva pero realizan sin ningún problema alguna otra prueba relacionada con
estas funciones (9).
Desarrollo de las Funciones Ejecutivas.
Distintos estudios señalan que las funciones ejecutivas emergen a los 6 años de
edad, sin embargo estos estudios han empleado pruebas neuropsicológicas complejas
que requieren un adecuado funcionamiento de varias funciones cognitivas. Por ello hay
estudios que han diseñado tareas más simples que únicamente necesitan funciones
que se consideran básicas para la adecuada ejecución de tareas más complejas.
Utilizando estas tareas simples se pueden observar indicios de funciones ejecutivas a
los 12 meses de edad y avances entre los 3 y 5 años (10,11). Pero el período de mayor
desarrollo ocurre entre los seis y los ocho años. En este lapso los niños adquieren la
capacidad de autorregular sus comportamientos y conductas, pueden fijarse metas
y anticiparse a los eventos, sin depender de las instrucciones externas, aunque cierto
grado de descontrol e impulsividad aún está presente. Esta capacidad está claramente
ligada a la maduración de las zonas pre-frontales del cerebro. Los procesos
10
madurativos comprenden una multiplicidad de elementos tales como la mielinización, el
crecimiento dendrítico, el crecimiento celular, el establecimiento de nuevas rutas
sinápticas y la activación de sistemas neuroquímicos. No es sino hasta los 12 años que
se alcanza una organización cognitiva muy cercana a la que se observa en los adultos;
sin embargo, el desarrollo completo de la función se consigue alrededor de los 16 años
(11,12,13).
Evaluación del Funcionamiento Ejecutivo.
La función ejecutiva puede ser evaluada desde tres perspectivas diferentes y con
diferentes objetivos, aunque ninguna de ellas excluye a la otra (12,13).
A. Evaluación clínica cualitativa: se realiza mediante la observación directa del
individuo y busca definir los comportamientos y conductas que indiquen la
presencia de los síntomas de los diversos tipos de síndromes prefrontales.
Estos síntomas son: a) dificultades en la atención sostenida, b) alteraciones
en la autorregulación, c) problemas en la organización cognoscitiva y del
comportamiento, y d) rigidez cognoscitiva y comportamental. Para ello no se
utiliza ningún instrumento específico (12,13).
B. Evaluación clínica o investigativa cuantitativa: utiliza pruebas
neuropsicológicas estandarizadas para una aproximación clínica más
objetiva y especialmente para investigaciones que puedan ser replicables.
(12,13). Estas pruebas han sido desarrolladas para medir una o varias
funciones ejecutivas. Esta evaluación tiene la ventaja de que los resultados
pueden ser revisados y analizados por otros observadores, pueden también
ser contrastados en cualquier momento con los resultados de otras pruebas
para establecer su confiabilidad. La experiencia clínica requerida para
establecer los diagnósticos es menor que la que se necesita en la evaluación
cualitativa. Este tipo de evaluación cuantitativa requiere tres niveles de
análisis de los resultados:
11
Nivel Psicométrico: intenta establecer un puntaje de destrezas. En este
nivel se debe definir si determinada ejecución corresponde o no a un nivel
normal para la edad. Este análisis es extremadamente importante en la
neuropsicología y en la neurología del comportamiento. Por lo general los
puntajes directos obtenidos en las pruebas se convierten en puntuaciones
estandarizadas para construir perfiles poblacionales de normalidad. Con
esto se pretende determinar si un sujeto o un grupo de investigación está
dentro de los rangos de ejecución normal (13).
Análisis de los Factores Cognitivos: Corresponde a la primera etapa
clínica de aproximación a los resultados. Se trata de definir cuáles son las
operaciones cognoscitivas necesarias para realizar una tarea específica y
cuál o cuáles son las responsables del puntaje obtenido (13).
Análisis Neuropsicológico del Factor Subyacente a los Errores: Es la etapa
clínica más avanzada, y requiere de la cualificación y tipificación de los
errores, independiente de las destrezas y habilidades. Aquí deben
plantearse hipótesis y establecer constructos explicativos para los signos
(errores) observados, es decir, definir los llamados síndromes
neuropsicológicos (13).
Existen varias pruebas que se han utilizado para la evaluación clínica o
investigación cuantitativa de los diversos componentes de la función
ejecutiva, los más estudiados son la prueba de Clasificación de tarjetas de
Wisconsin (Wisconsin Card Sorting Test), la prueba de fluidez verbal, la
prueba de fluidez de diseños, la organización del aprendizaje; la torre de
Hanoi o de Londres, la prueba de conflicto palabra/color o Prueba de Stroop
y la prueba de apertura de caminos (Trail Making Test), entre otras (12,13).
La prueba de clasificación de tarjetas de Wisconsin (WCST): es la prueba
más utilizada y más conocida para evaluar la función ejecutiva (mide
flexibilidad) (14). Se ha sugerido que el WCST es sensible a los daños o a
las alteraciones funcionales de la región frontal dorsolateral. Consiste en 4
12
tarjetas estímulo que muestran formas, colores y/o números y 128 tarjetas de
respuesta, que se debe hacer concordar con la tarjeta estímulo según un
criterio que el sujeto dilucidará (15). Sin embargo, otros autores señalan que
el rendimiento en esta prueba es más un indicador de la influencia ambiental
que de la genética en la función del lóbulo frontal (16).
La torre de Hanoi: es una prueba de organización (planificación) y
programación visoespacial de una secuencia de movimientos y de memoria
operativa. Consiste en 3 estacas de madera con 3 anillos y/o 5 anillos (según
la versión) de diferentes colores y diferentes tamaños. Lo que se busca es
pasar los anillos que están en la primera estaca, dispuestos en orden de
mayor a menor, hasta la tercera estaca. De manera que queden en la misma
disposición que en la primera estaca, para esto hay dos condiciones: a) sólo
se pueden mover los anillos de uno en uno y b) cuando hay más de 2 anillos
en una estaca, nunca puede haber un anillo encima de otro de menor
tamaño. (17)
La torre de Londres: es una versión modificada de la torre de Hanoi, en la
que en cada ensayo se presenta un nuevo problema, las 3 estacas son de
diferente tamaño (grande, mediana y pequeña), y no hay diferencia entre los
tamaños de los anillos que además se han cambiado por bolas de colores.
Consiste en mostrar un modelo o figura (a) con una disposición de las bolas
de colores, que debe hacerse igual en otro modelo o figura (b) que se le da al
sujeto evaluado. Indicando un determinado número de movimientos mínimo.
Aquí se evalúan: tiempo de ejecución (velocidad), tiempo de planificación y
porcentaje de movimientos mínimos (eficiencia) (18).Para los pacientes con
lesiones del lóbulo frontal esta prueba se convierte en una tarea
prácticamente imposible (12,13,14).
La prueba de conflicto palabra/color o prueba de Stroop: Es una prueba
13
que discrimina bien entre personas con y sin daño frontal, evaluando el
control inhibitorio. Lo que se busca es inhibir la tendencia a una respuesta
automática y responder de manera controlada mediante la solución de
estímulos en conflicto. Esta prueba tiene una gran limitación en los niños y
en los analfabetas porque requiere cierto nivel de lectura automatizada
(13,14).
La prueba de apertura de caminos (Trail Making Test TMT): consta de dos
partes A y B. La parte A es una prueba con un gran componente espacial
que parece ser una función directamente relacionada con el hemisferio
derecho, mientras que la parte B se asocia con un componente también
espacial pero que requiere del pensamiento lógico y secuencial en mayor
medida que el anterior, relacionado con el hemisferio izquierdo. Esta parte B
también está relacionada con la capacidad para activar e inhibir
determinadas respuestas. Ambas partes requieren rapidez perceptiva y
visomotora, si bien la parte B además requiere eficacia en los cambios
conceptuales al alternar números y letras. Esta prueba se usa habitualmente
para evaluar la velocidad visomotora, capacidad de exploración y habilidades
de planificación (12).
C. La evaluación experimental: es utilizada para la investigación de casos o
grupos de casos seleccionados de manera estricta. Se controlan y manipulan
todas las variables-criterios y los demás factores, para evitar su influencia
sobre las variables observadas. El experimento está destinado a medir de
manera precisa una sola operación cognitiva. En el estudio de la función
ejecutiva se han diseñado experimentos para medir la capacidad de control
del comportamiento y conducta (hacer, o no hacer), observar la impulsividad
y la perseverancia, entre otros. La limitación de estos estudios está dada por
la rigurosidad del método experimental, que demanda de un control total
sobre las variables (13).
14
Elegir las pruebas para evaluar las funciones ejecutivas puede ser una tarea
difícil, ya que una sola prueba no puede evaluar todas las funciones ejecutivas (6). Sin
embargo estas han sido diseñadas en base a los estudios de la organización funcional
de la zona pre-frontal, en la que como se había mencionado se pueden reconocer 4
regiones (8). El estudio de estas funciones es de gran interés ya que estas medidas
cognitivas pueden ser usadas como endofenotipo para diferentes trastornos mentales
con la esperanza de que su base genética sea más clara (19)
En este estudio se utilizó un paquete computarizado, utilizado ya en otras
investigaciones de las funciones ejecutivas (19,20): CANTABeclipse (www.cantab.com)
(21). Debido a que todas las pruebas para la evaluación clínica anteriormente
mencionada están influenciadas por la manera en que el administrador presenta los
estímulos o da las instrucciones, este paquete persigue obviar los errores del
administrador. Así mismo, muchas de las pruebas anteriormente descritas necesitan de
un nivel educativo medio, mientras que CANTAB (Cambridge Neuropsychological Test
Automated Battery) es bastante sencillo, con pocas instrucciones o cosas que leer y
además permite obtener información sobre los tiempos de ejecución y de pensamiento
que son imposibles de cuantificar en las pruebas con lápiz y papel.
El CANTABeclipse, es un sistema computarizado que consta de 22 pruebas
neuropsicológicas, que están divididas en 6 grupos (21):
1. Pruebas de inducción: son 2. El MOT y BLC
2. Pruebas de Memoria visual: son 4. DMS, PAL, PRM y SRM
3. Pruebas Función ejecutiva, memoria de trabajo y planificación: son 5. IED, OTS,
SOC, SSP y SWM
4. Pruebas de Atención: son 5. CRT, MTS, RTI, RVP Y SRT
5. Pruebas de Memoria verbal y semántica: son 2. GNT y VRM
6. Pruebas de Control de respuesta y decisión: son 4. AGN, CGT, IST y SST.
15
Factores que Influyen en el Desarrollo y Utilización de las Funciones Ejecutivas
Se ha encontrado que estas funciones mentales pueden estar influenciadas por
múltiples factores entre ellos: edad, educación, estado nutricional durante períodos
críticos del desarrollo cerebral, tabaquismo, factores genéticos y algunas enfermedades
como: hipertensión arterial, dislipidemia, diabetes (22-30).
La edad como se explicó en el desarrollo de las funciones ejecutivas, es un factor
importante a tomar en cuenta para su evaluación, es a los 16 años cuando se alcanza
su desarrollo completo, y cualquier alteración que ocurra durante su desarrollo puede
repercutir en el rendimiento. Luego de esta edad siguen desarrollándose lentamente y
alcanzan un plató entre los 20 y los 30 años y a partir de esa edad comienzan a decaer
(11, 12, 13, 31).
Se ha dicho que las personas mayores tienen un deterioro global de sus
funciones cognitivas, pero hay estudios que reportan que es en la función de la
memoria donde ocurre el deterioro, en especifico en la memoria manifestada por la
adquisición y recuperación temprana de la nueva información (26). Se ha señalado que
es más bien la influencia de otros factores como: la hipertensión, diabetes y
dislipidemia; lo que deteriora al resto de las funciones cognitivas en las personas
mayores (22,26). Otros estudios demuestran que al mejorar la oxigenación del cerebro
(ejercicio aeróbico) y la dieta (rica en vegetales verdes y frutas) desde edades
tempranas mejora o más bien previene el deterioro de estas funciones cognitivas, entre
ellas algunas funciones ejecutivas, que están asociadas con la edad (30). También hay
estudios que revelan que este deterioro de las funciones cognitivas en adultos mayores
involucra específicamente a la región dorsolateral del lóbulo frontal, que se encarga de
algunas funciones ejecutivas como memoria de trabajo (7). Por otro lado, se ha dicho
que es el hecho de poseer una reserva cognitiva (habilidad del cerebro para tolerar los
efectos de la edad y/o daños ocurridos) lo que permite que no se evidencie este
deterioro en algunos individuos mayores (32), esta reserva es una capacidad adaptativa
que se presume pudiera ser obtenida a través de la educación y ocupación, y que
interactúa con la reserva cerebral dada por la plasticidad (18).
16
La educación es otro factor que influye en las funciones cognitivas. (33) Ya se ha
dicho que al avanzar la edad, estas funciones empiezan a decaer; pero si el individuo
durante toda su vida se ha mantenido activo cognitivamente; es decir, ha tenido una
intensa actividad intelectual: basada en el planteamiento de un mayor número de
desafíos desde etapas tempranas, esto le permite obtener una “reserva” que le permite
mantenerse bien por mayor tiempo que una persona que no ha tenido esa ejercitación.
Esto, en el cerebro de un adulto, se traduce en la conservación de una plasticidad, que
le permite reorganizar sus conexiones y así modificar los mecanismos implicados en su
comunicación con otras células (29). Así mismo, se ha visto que la forma de impartir la
educación (planteles privados vs públicos) y los años de educación de los padres
influyen en el rendimiento de los niños en pruebas como WSCT y la pirámide mexicana
de funcionamiento ejecutivo, como lo demuestra un estudio realizado en niños
pequeños de 5 a 6 años en México y Colombia, sin embargo, esta diferencia
significativa disminuye al avanzar la edad (31). Además, es innegable que un mayor
nivel de educación favorece la adopción de un estilo de vida saludable que disminuye el
riesgo cardiovascular y el daño cerebral (34).
La hipertensión arterial sistólica y/o diastólica está relacionada con el deterioro
cognitivo incluyendo funciones ejecutivas como memoria de trabajo y cambios en la
atención (35). Se ha dicho que esto no es sólo porque causa el incremento en las
complicaciones cardiovasculares en general, sino porque causa hipertrofia y
remodelamiento de la pared vascular, promoviendo la arterioesclerosis, infarto lacunar
y leucoaraiosis (24-26). Los estudios realizados con personas hipertensas bien y mal
controladas han demostrado mayor deterioro en la función ejecutiva (utilizando las
pruebas TMT, Stroop y fluidez verbal fonética) en los pacientes mal controlados,
comparados con el grupo con un adecuado control de su tensión arterial (35).
Enfermedades en las que hay Déficit de las Funciones Ejecutivas
En varias enfermedades neurodegenerativas con alta Heredabilidad, como el
autismo con una heredabilidad del 90%, se ha evidenciado un déficit significativo en
17
funciones como planificación y flexibilidad mental, entre otras tareas ejecutivas (36). Así
mismo en los padres de niños autistas (en especial en los papás) hay evidencia de
déficit en la memoria de trabajo, planificación y flexibilidad mental (37). Debido a esto
hay estudios que indican que la memoria de trabajo y planificación puede representar
un buen endofenotipo de esta enfermedad, ya que estas funciones están deterioradas
en los familiares de 1er grado (padres y hermanos) sanos. (38)
En la esquizofrenia, que tiene una heredabilidad del 85%, se ha reportado déficit
en la memoria de trabajo. Un estudio realizado entre pacientes esquizofrénicos y sus
familiares en el que se evaluó la memoria de trabajo, se encontró una heredabilidad alta
(0.53) para este aspecto (39). Mientras que otros trabajos realizados en pacientes con
esquizofrenia y trastorno bipolar y sus familiares, han evidenciado una mayor
semejanza entre los familiares de los pacientes con trastorno bipolar al realizar algunas
pruebas de funcionamiento ejecutivo (WSCT y el TMT) que en los familiares de los
esquizofrénicos. A pesar de esto, se observa déficit en estas 2 pruebas para los
pacientes con esquizofrenia y sus familiares (40).
Herreros y col. (41), refieren estudios familiares que señalan agregación familiar
en el trastorno de déficit de atención con/sin hiperactividad, donde los padres de niños
afectados tienen un riesgo de 2 a 8 veces más de sufrir el trastorno que el resto de la
población. Así mismo, los hijos de un padre afectado tienen un riesgo de
aproximadamente 57% de sufrir el déficit. Por otra parte, en los estudios de adopción
también se ha descrito que los hermanos adoptados tienen menos riesgo que los
hermanos biológicos. En los estudios de gemelos se señala una concordancia de 50-
80% para los gemelos monocigóticos. En este trastorno se ha encontrado déficit de la
memoria de trabajo, autocontrol, alerta y la flexibilidad mental (42,43).
El hecho de que las funciones ejecutivas se hallen alteradas en un gran
número de enfermedades neurodegenerativas y del desarrollo, indica que el desarrollo
normal de estas funciones tiene una influencia genética importante, que se hereda y
18
segrega en las familias (44), por lo que, los estudios de la heredabilidad de los
diferentes aspectos del funcionamiento ejecutivo pudieran brindar un conocimiento
valioso que permita justificar estudios de ligamiento para la búsqueda de genes
involucrados en el desarrollo de estas funciones en personas normales y enfermas.
Los estudios de la heredabilidad de los aspectos ejecutivos, hasta ahora
realizados en personas sanas, han evaluado solo un aspecto del funcionamiento
ejecutivo y el cálculo se ha realizado a través de estudios de gemelos. Entre estos
estudios tenemos el de Anokhin y col., que encontraron una heredabilidad de la
flexibilidad cognitiva (cambios en la atención sostenida) utilizando la prueba Wisconsin
Card Sorting Test (WCST) de 39-46% (15). Fan y col., en un aspecto relacionado con
la atención (tareas de conflicto o resolución de problemas) usando una prueba
computarizada llamada Attention Network Test (ANT) una heredabilidad de 62% (45) y
Kremen y col., hallaron una heredabilidad del 40% en la memoria de trabajo y
planificación estratégica usando la Torre de Londres (18).
Esta información es pertinente, sin embargo, es necesario ahondar en este
conocimiento y extender la información a varios aspectos del funcionamiento tomando
en cuenta otras influencias ambientales. Así mismo, debido a las diferencias genéticas
que puede haber entre las poblaciones con diferentes líneas ancestrales, es necesario
calcular heredabilidad en muchas poblaciones. Por otro lado, antes de iniciar los
estudios de búsqueda de genes que pudieran estar influenciando un rasgo o
enfermedad, se debe conocer cuál es su heredabilidad y que tan importantes pueden
ser las variaciones genéticas sobre ese rasgo que nos interesa.
Heredabilidad
La heredabilidad es un dato estadístico que se refiere a poblaciones, no a
individuos. La heredabilidad de un rasgo nos da información sobre la relación entre
la varianza genética y la varianza fenotípica en una población en particular. (46)
19
Una heredabilidad alta indica que la variación fenotípica de un rasgo se debe
mayoritariamente a factores genéticos, y una baja que la variación se debe
principalmente a factores ambientales. (47)
La varianza de un rasgo fenotípico puede ser descompuesta en varios
componentes que representan diferentes fuentes de variación. El fenotipo de un
individuo es el resultado de la influencia de factores genéticos, factores ambientales y
la interacción entre ellos (47). La suma de estos factores en una población que segrega
un rasgo cuantitativo contribuye a la variabilidad presente en esa población. Por tanto la
varianza total de un fenotipo puede ser particionada de la siguiente manera: (48)
VP= VG+VE+VGE
Donde,
VP : Variación fenotípica total de la población segregante
VG: Variación genética que contribuye a la variación fenotípica
VE: Contribución ambiental a la variación fenotípica
VGE: Variación asociada con la interacción entre factores genéticos y ambientales
La variación genética se puede subdividir a su vez en tres componentes. El
primer componente es llamado la variación genética aditiva (VA): Algunos alelos pueden
contribuir un valor constante al valor métrico del rasgo cuantitativo. Estos alelos no
exhiben dominancia y los heterocigotos caen exactamente entre los valores de los
homocigotos. Otros genes pueden exhibir una acción genética dominante (VD) que
enmascara la contribución de los alelos recesivos en el locus, es decir, los valores
fenotípicos de los heterocigotos serán iguales a los de los homocigotos del alelo
dominante. Por último, tenemos la variación genética asociada con la interacción entre
genes, la base genética de esta varianza es la epistasis y se llama varianza de
interacción genética (VI). Entonces, la varianza genética total puede ser dividida en tres:
VG = VA + VD + VI y la varianza fenotípica puede reescribirse de la siguiente forma: (48)
20
VP = VA + VD + VI + VE + VGE
La varianza ambiental (VE) primariamente afecta el valor de un fenotipo en
particular, es decir, personas con el mismo genotipo pueden exhibir fenotipos levemente
diferentes debido a exposición a ambientes diferentes. La consecuencia del efecto
ambiental es que la distribución fenotípica se asemeja aun más a una distribución
normal.
Por tanto, la heredabilidad es un concepto que resume cuanto de la variación de
un rasgo es debido a la variación de los factores genéticos, es decir, nos dice la
proporción de la variación fenotípica atribuible a factores genéticos:
H2=VG/VP ó H2=σ2G/ σ2
P
Este concepto así expuesto se ha llamado heredabilidad en sentido amplio ya
que incluye todas las posibles fuentes de variabilidad genética. (49)
Existe otro concepto de heredabilidad, heredabilidad en sentido estrecho
(h2), que toma en cuenta solo la proporción de la variación fenotípica debido a la
variación genética aditiva.
h2=VA/VP ó h2= σ2A/ σ2
P
Este concepto estrecho es más importante ya que la semejanza entre familiares
es mayormente debido a la varianza genética aditiva.
Un modo de estimar esta varianza y la heredabilidad, es estudiar el grado de
semejanza entre parientes (47). Tradicionalmente esto se realiza en muestras
diseñadas para comparar la correlación entre fenotipos de padres e hijos, correlación
entre hermanos completos y medios hermanos y la diferencia en la correlación entre
21
pares de gemelos monocigóticos (MZ) y dicigóticos (DZ). Sin embargo, cuando se
tienen mediciones fenotípicas en individuos con una mezcla de relaciones de
parentesco, dentro y entre múltiples generaciones, o cuando el diseño es
desbalanceado (por ejemplo, cuando hay un número desigual de observaciones por
familia), los estimados de varianza genética aditiva y componentes ambientales se
calculan de forma más eficiente a través de métodos estadísticos que usan todos los
datos simultáneamente y toman en cuenta sus propiedades. Esto sucede en estudios
de familias extendidas, que permiten valorar heredabilidad en sentido estrecho y es
menos probable que suceda lo que en estudios de gemelos o grupos familiares
pequeños donde los efectos no aditivos aumentan la estimación de la heredabilidad
(50). Para esto se cuenta con software como el SOLAR que usa el método de
descomposición de la varianza (51)
La heredabilidad puede tomar valores de 0 al 1. Por lo general, se asume que
unos valores entre 0 y 0,20 es una heredabilidad baja; valores de 0,21 a 0,50 es una
heredabilidad media y valores mayores a 0,50 es una heredabilidad alta. (52)
Heredabilidad del Funcionamiento Ejecutivo
Swan y Carmelli (53), analizaron un grupo de gemelos MZ y DZ, masculinos
entre los 69 y 80 años, excluyendo a aquellos con antecedentes de accidentes
cerebrovasculares (ACV). Las mediciones fueron ajustadas para edad y educación. Se
aplicaron 4 pruebas (prueba de Stroop, fluidez verbal, símbolo sustitución de dígito y
TMT), en todas ellas resultó significante la influencia genética, como lo demuestra la
correlación entre gemelos MZ de 0.55, 0.51, 0.73 y 0.42 respectivamente; mientras que
para los gemelos DZ resultó en 0.14, 0.41, 0.19 y 0.30. Con rangos de heredabilidad en
la prueba de Stroop (evalúa habilidad para inhibir respuestas) de 50%. Símbolo
sustitución de dígito (mide memoria funcional o de trabajo) 68% y en el TMT (mide
atención selectiva y sostenida) 50%. Siendo la fluidez verbal la que presento más
influencia ambiental y menos genética con un 34%
22
Anokhin y col. (15), tomaron un grupo de gemelos MZ y DZ femeninos, entre los
17 y 28 años, de la población general excluyendo a aquellos con antecedentes de
traumatismo craneal o consumo de medicamentos psicotrópicos y le realizaron la
prueba de funcionamiento ejecutivo de Wisconsin (WCST), encontrando, aunque con
modesta significación, influencia genética en 7 de las 9 mediciones (total del número de
errores, porcentaje de errores, pruebas completadas en la primera categoría,
respuestas perseverantes, porcentaje de respuestas perseverantes, errores
perseverantes y porcentaje de errores perseverantes) con una correlación entre 0.40 y
0.47 para los gemelos MZ y ninguna correlación para los gemelos DZ; y un rango de
heredabilidad entre 39-46%. La más alta heredabilidad fué en el número de errores
perseverantes y en el número total de respuestas perseverantes (mediciones de
flexibilidad mental). Sugiriendo al contrario de otros (16) que la prueba de WCST puede
servir como un indicador de la transmisión genética de algunos aspectos de las
funciones ejecutivas (54,55).
Singer y col. (20), en un grupo de gemelos MZ y DZ, femeninos entre 18 y 76
años, evaluaron diferentes funciones cognitivas entre ellas memoria funcional (WM), a
través del CANTAB (prueba SWM), encontrando una heredabilidad (varianza genética
aditiva) de 31% para esta función. Con una correlación para los MZ de 0.29 y para los
DZ de 0.21
La evidencia actual de la heredabilidad moderada de algunas de las pruebas que
evalúan funciones ejecutivas y la semejanza en la ejecución de los familiares de
enfermos con trastornos neuropsiquiátricos en estas pruebas aportan más información
acerca de la existencia de factores genéticos involucrados en la aparición de los déficits
encontrados en las funciones ejecutivas de estos pacientes (19, 37, 38, 39, 40, 41)
Comunidad de Santa Rosa de Agua
Esta población surgió hace más de un siglo cuando indígenas Paraujanos
23
provenientes de la Guajira migraron al Lago de Maracaibo, conformando una
comunidad que sigue usos y costumbres propias. Su actividad económica principal es
la pesca en combinación con la cestería y la construcción de embarcaciones, con
algunas actividades en torno al turismo. Con el paso del tiempo la gente ha ido
ganando terreno al lago, construyendo su hábitat sobre relleno, pero conservando el
palafito en zona lacustre como elemento representativo de su espacio habitable. Esta
población también se caracteriza por su pobreza; materializada en la deficiencia e
insuficiencia de servicios, redes, infraestructura, equipamiento y vivienda. Otros
factores de afectación social son el desempleo, la inseguridad, la desnutrición infantil y
el limitado acceso de la población a servicios de salud y educación, entre otros (56).
A partir del 2006 se inició el estudio genealógico de las familias que viven en esta
comunidad y se encontró que las mismas son de gran tamaño, destacándose el tamaño
de una en particular, la familia que se evaluó en este estudio. Estas familias no solo
tiene gran tamaño sino que la mayoría de sus integrantes vivos habitan en la
comunidad. Este medio ambiente compartido por todos los miembros de esta familia
facilitó enormemente las evaluaciones y permitió estudiar a una población bastante
uniforme desde el punto de vista ambiental, permitiendo controlar de cierto modo la
influencia de los factores ambientales. Esto es importante porque otros estudios
sugieren que una población semi-aislada (homogénea) como esta es apropiada para
identificar variantes asociadas con fenotipos complejos (57).
Como ya se dijo el estudio de la varianza genética y su heredabilidad, se realiza
comparando la semejanza entre parientes (47). Por eso, los estudios en familias
extendidas son ideales para determinar la heredabilidad de los caracteres cuantitativos,
ya que hay un mayor número de sujetos y grados de parentesco, a estudiar. Lo que
hace necesario utilizar el método de análisis de componentes de la varianza que tiene
más poder que el usado ampliamente entre pares, además de que provee una
estimación no sesgada de la varianza de un rasgo (58). Pero esto hoy en día es difícil
de hallar, más aún que habiten el mismo sitio, sin embargo, en la comunidad de Santa
24
Rosa de Agua, existen familias numerosas que cumplen con estos requisitos que son
favorables para posteriormente realizar estudios de localización de genes candidatos
para este tipo de caracteres.
25
OBJETIVOS
General:
• Determinar la heredabilidad de las funciones ejecutivas en familias extendidas de
Santa Rosa, Maracaibo.
Específicos:
• Determinar la variabilidad en las mediciones de las diferentes pruebas
neuropsicológicas que miden funciones ejecutivas.
• Calcular la proporción de la variabilidad de estas mediciones que son debidas a
factores genéticos.
• Evaluar los factores ambientales que pudieran contribuir a la variabilidad en las
pruebas neuropsicológicas.
26
MATERIALES Y METODOS
Se realizó un estudio transversal, descriptivo, en una familia elegida por su gran
tamaño. La genealogía final estudiada fue de 409 personas incluyendo a los individuos
que enlazaban a la muestra evaluada de 207 individuos de ambos sexos, y mayores de
23 años, con un coeficiente de parentesco de 0.074143903. Todas las personas
evaluadas viven en la comunidad de Santa Rosa de Agua en la parroquia Coquivacoa
al norte de Maracaibo, Estado Zulia, Venezuela. Este trabajo fue aprobado por el
Comité de Investigación y Ética de la Universidad del Zulia.
Los participantes firmaron un consentimiento informado (ver anexo 1) y se le
realizaron las siguientes evaluaciones:
1. Una encuesta de salud, versión panamericana del método STEPwise de la OMS;
que incluye información sobre aspectos socio- económicos (59)
En esta encuesta se interrogaron datos personales del individuo (edad, sexo,
nivel educativo, y el domicilio); antecedentes de enfermedades en él y su familia
(dislipidemias, hipertensión, diabetes, cáncer, ACV y cardiopatía isquémica); y
hábitos (tabáquico, alcohólico y ejercicio físico). (ver anexo 2)
2. Un examen físico basado en peso, talla, circunferencia cefálica y tensión arterial
tomada en 3 oportunidades, en posición sentada y con un intervalo de al menos
5 minutos.
3. Una batería de pruebas neuropsicológicas computarizadas, que forman parte
del paquete computarizado CANTABeclipse© versión 3, que han sido diseñadas
para evaluar diferentes aspectos del funcionamiento cerebral. De esta batería se
escogieron 7 pruebas, la primera de ellas (MOT) permite validar esta batería. La
segunda prueba (BLC) es de preparación para la tercera (IED), y las siguientes 5
pruebas que evalúan los diferentes aspectos del funcionamiento ejecutivo, estos
son: atención selectiva y cambio de atención, memoria funcional y planificación
estratégica.
27
Las 5 pruebas que evalúan funcionamiento ejecutivo son: IED, SWM, SSP, SOC
y OTS. Cada una de estas pruebas tiene un tiempo aproximado de realización
que puede variar de un individuo a otro dependiendo de diferentes factores, en
este caso la batería escogida se realizó en un rango de tiempo que varió entre
hora y media y dos horas (ver anexo 3). Esta batería solo fue realizada por 193
de los 207 participantes, por presentar algunos de ellos problemas de visión y/o
falta de tiempo
4. La extracción de sangre para medición de química sanguínea: glicemia y perfil
lipídico, y para aislamiento de ADN.
5. Adicionalmente a las personas mayores de 60 años se les realizó una prueba de
tamizaje para demencia llamado prueba mínima del estado mental (Mini-Mental
State Examination: MMSE). (60) Ya que aquellas personas con demencia serían
excluidas de las evaluaciones.
Esta prueba evalúa la orientación espacial y temporal, memoria reciente y de
evocación, pensamiento abstracto, lenguaje oral de reconocimiento y de
denominación y las habilidades construccionales. Cada ítem tiene una
puntuación, llegando a un total de 30 puntos. En la práctica diaria un puntaje
menor de 24 sugiere demencia, entre 23-21 una demencia leve, entre 20-11 una
demencia moderada y menor de 10, una demencia severa. Para poder efectuar
el MMSE es necesario que el paciente se encuentre alerta y lúcido (ver anexo 4).
Batería de Pruebas de Funcionamiento Ejecutivo del CANTABeclipse (21)
El MOT (Motor Screening test): es una prueba de introducción del individuo a la
computadora y relajamiento, que sirve además para evaluar simultáneamente visión,
movimiento y comprensión; esta prueba es recomendable realizarla de primero cuando
se usa este paquete computarizado; sin embargo como no es de interés para la
investigación, no fue analizada. Consiste en mostrar en la pantalla del computador una
serie de cruces que el sujeto debe ir tocando según vayan apareciendo. Esta prueba
finaliza luego de haber ejecutado 10 ejercicios.
28
El BLC (Big/Little Circle): es una prueba de preparación que debe realizarse
antes del IED. Es una prueba simple de atención selectiva, para discriminación visual;
donde se le presentan
al individuo una serie de pares de círculos (uno grande y otro pequeño). Al sujeto se le
indica que marque primero sólo el circulo pequeño durante 20 ejercicios y luego sólo el
grande durante 20 ejercicios más.
El IED (Intra-Extra Dimensional Set Shift): es una prueba sensible a cambios en
las áreas fronto-striatal del cerebro. Evalúa la adquisición de reglas y el cambio en la
atención selectiva (flexibilidad mental). La prueba consta de 9 bloques de ejercicios con
un grado de dificultad creciente. Inicialmente, en el estadío 1, se muestran 2 dibujos
con formas de color (que representan una dimensión), la persona debe escoger uno de
los dos dibujos, el que crea que es correcto, esto al principio es al azar pero luego debe
aprender el criterio que se utilizó para escoger el dibujo correcto, para seguir
aplicándolo y siempre elegir el dibujo correcto en cada intento, una vez que ha elegido
el dibujo correcto en 6 ocasiones consecutivas, se pasa a un nuevo estadío. En el
estadío 2 aparecen los mismos 2 dibujos pero el criterio es otro y la persona debe
volver a encontrar cual es el dibujo correcto. En el estadío 3 aparecen los 2 dibujos
anteriores junto a unas líneas blancas que se encuentran al lado de las figuras (estas
líneas blancas representan una segunda dimensión). En este estadío y hasta el estadío
7 estas líneas blancas son distractores que no interfieren en el criterio de selección del
dibujo correcto. En los estadíos 4 y 5 las líneas blancas se superponen a la figura de
color, en los estadíos 6 y 7 hay un cambio de las 2 figuras de colores aun con las líneas
blancas superpuestas. En estos dos últimos estadíos las personas deben hacer un
cambio de estrategia dentro de la misma dimensión (figura de color) para elegir el dibujo
correcto. Finalmente en los estadíos 8 y 9, las líneas blancas que hasta este momento
no eran importantes, se hacen importantes como criterio para seleccionar el dibujo
correcto. Para esto la persona debe hacer un cambio de atención a las mismas y ello
implica un cambio extradimensional. En cualquier estadío en el que la persona no fuera
capaz de elegir el dibujo correcto en 6 ocasiones consecutivas, se permitían 50 intentos
y finalizaba la prueba.
29
El SSP (Spatial span): evalúa la capacidad total de memoria de trabajo o
memoria funcional. En este caso se le muestra al sujeto un grupo de cuadros blancos
dispersos, que van cambiando de color de uno en uno en diferentes secuencias. Se
pide al sujeto que marque en el mismo orden los cuadros que fueron cambiando de
color, luego de un tono que indica que la secuencia ha terminado. La prueba inicia con
el cambio de color de 2 cuadros, luego 3 y así sucesivamente, hasta una secuencia de
9. Si se equivoca al marcar la secuencia se le repite el número de cuadros a marcar
con distinta secuencia, y si se equivoca por segunda vez se le da una tercera
oportunidad. Si vuelve a equivocarse se termina la prueba.
El SWM (Spatial Working Memory): en esta prueba al sujeto se le mide la
habilidad de retener información espacial y de manipular la información retenida en la
memoria funcional o de trabajo, también se evalúan estrategias mnemotécnicas. Esta
prueba inicia mostrando en la pantalla del computador un número de 3 cajas o cuadros
de color que tienen escondida una ficha azul, que el sujeto debe ir encontrando una a la
vez y colocando al lado en una barra negra llamada base hasta completarla. El sujeto
es instruido de que no debe tocar de nuevo, la caja donde ya haya aparecido la ficha
azul. Esta prueba consta de 4 ejercicios con 3, 4, 6 y 8 cajas respectivamente.
El SOC (Stockings of Cambridge): es una prueba de planificación espacial y
memoria de trabajo espacial basada en la prueba de la Torre de Londres. Al sujeto se le
muestran dos dibujos de pelotas de colores parecidas a las pelotas de billar, colgadas
de unos aros o bolsillos; uno arriba y otro abajo, en cada uno hay 3 bolsas y 3 pelotas
(verde, roja y azul). Las pelotas se encuentran ocupando una disposición diferente en
las 3 bolsas de arriba y de abajo. Lo que se quiere es que el sujeto copie en el dibujo
de abajo, la disposición que tienen las pelotas en el dibujo de arriba. Para esto las
pelotas deben moverse una a la vez, simplemente tocándolas. El tiempo que lleva
completar el diseño y el número de movimientos requeridos son tomados como
medidas de la habilidad de planificación del sujeto. En el dibujo de arriba se muestra el
número de movimientos mínimos necesarios para hacer que los dos dibujos se vean
iguales. Al principio se presentan problemas de un solo movimiento, y luego se van
30
incrementando hasta 5 movimientos en dos bloques de ejercicios. Entre uno y otro
bloque de ejercicios, se insertan dos bloques de control motor, en los que la
computadora mueve las pelotas en el dibujo de arriba una a la vez, repitiendo los
mismos movimientos que ha hecho el sujeto en el bloque de ejercicios previo; en este
momento el sujeto, debe realizar, en el dibujo de abajo, los mismos movimientos que
ocurren en el dibujo de arriba. La diferencia en el tiempo que lleva completar cada
problema, es llevado como un índice del tiempo adicional que lleva planear la solución.
El OTS (One Touch Stockings of Cambridge): es una variante de la prueba de
planificación espacial SOC. En esta prueba se le muestran al sujeto dos dibujos,
iguales a los del SOC, uno arriba y otro abajo donde hay 3 bolsas y 3 pelotas de
colores. Al sujeto se le solicita que, sin tocar ninguna pelota de la pantalla, determine el
número de movimientos mínimos que se necesitan para resolver el problema, es decir,
para que los dos dibujos se vean iguales, e indique en una barra con números del 1 al
6 que se encuentra en la parte inferior de la pantalla, el número de movimientos
necesario. Si se equivoca, tiene dos oportunidades más para resolverlo. En este
ejercicio se le pide al sujeto que piense bien su respuesta antes de tocar cualquier
número y además se insiste en que no trate de adivinar la respuesta. La prueba finaliza
luego de 20 ejercicios.
Los puntajes de estas pruebas son calculados por el propio programa CANTAB.
En el IED, las mediciones pueden ser divididas en 2 grupos: errores (totales y
ajustados) y número de estadíos completados. Los estadíos completados se
categorizaron en dos grupos: si la persona había podido completar los 9 estadíos, es
decir, había sido capaz de realizar el cambio de atención hacia el segundo estímulo
(cambio extradimensional) o si solo había podido completar hasta el estadío 7 (se
mantuvo en el campo intradimensional).
En el SSP, la evaluación de los resultados puede dividirse en 2 grupos:
capacidad total de memoria funcional y errores-número de intentos.
31
En el SWM, los resultados se pueden dividir en los siguientes grupos: errores y
uso de estrategia mnemotécnica. Los errores pueden ser a su vez:
- Errores entre búsquedas: definidos como el número de veces que el sujeto
toca una caja que previamente ya había elegido y encontrado la ficha.
- Errores dentro de la búsqueda: son el número de veces que el sujeto elige
una misma caja en la que no ha encontrado ficha dentro de la misma
búsqueda.
- Errores dobles: se producen en ocasiones cuando el sujeto comete un error
que puede ser categorizado como ambos errores (entre y dentro)
- Errores totales: son el número de veces que una caja es seleccionada con la
certeza que no tiene la ficha y por lo tanto no debería ser elegida por el sujeto.
Es decir; el nº de errores entre + nº de errores dentro - nº de errores dobles
La estrategia sugerida como eficiente para completar esta tarea, es seguir una
secuencia predeterminada empezando con una caja especifica y luego de conseguir la
ficha azul regresar a esa misma caja para empezar de nuevo la búsqueda. Un cálculo
aproximado del uso de estrategia es obtenido contando el número de veces que el
sujeto inicia una nueva búsqueda con una caja diferente (para los problemas de 6 y 8
cajas). Un puntaje alto representa un pobre uso de esta estrategia y uno bajo se
compara con un uso eficaz. El puntaje mínimo para la estrategia es de 1 por cada nivel
de búsqueda (ej: 8) y el máximo es 1 por cada búsqueda (ej: 56)
En el OTS, cuatro son las medidas evaluadas: problemas solucionados a la
primera elección, la media de las elecciones hasta la elección correcta, el tiempo que
lleva realizar la primera elección y el tiempo que tarda en elegir la respuesta correcta.
En el SOC, los resultados pueden dividirse en 4 grupos: problemas resueltos con
el mínimo de movimientos, la media de movimientos para los problemas más complejos
de 4 y 5 movimientos, tiempo de pensamiento inicial para los problemas de 4 y 5
movimientos, y el tiempo de pensamiento subsiguiente al primer movimiento para
realizar los problemas de 4 y 5 movimientos.
32
Análisis Estadístico
Las características demográficas y generales se analizaron mediante el uso de
tablas de contingencia, con valores expresados en porcentajes y/o a través de pruebas
de T-Student con valores de promedio ± desviación estándar (DE). Se consideró como
significativo un valor de p ≤ 0,05.
Las mediciones de cada prueba de funcionamiento ejecutivo se evaluaron con la
prueba no paramétrica de Kolmogorov-Smirnov para comprobar si su distribución era
normal. Aquellas que no se distribuyeron normalmente, es decir, cuya
p ≤ 0,05; se transformaron logarítmicamente. Evaluándose luego de nuevo con la
prueba de Kolmogorov-Smirnov para determinar si se había logrado una distribución
normal. Las variables que a pesar de su transformación no lograron una distribución
normal fueron categorizadas para su análisis.
Entre los factores ambientales que se evaluaron tenemos la educación, el
ingreso familiar, consumo de tabaco o alcohol, consumo de vegetales, frutas y pescado,
etc. También se evaluaron las condiciones de salud como antecedentes personales de
hipertensión, diabetes, dislipidemias y enfermedad coronaria temprana. Igualmente se
analizaron aspectos del examen físico realizado (índice de masa corporal,
circunferencia cefálica y las medias de tensión arterial), y los valores de glicemia en
ayunas y de perfil lipídico.
Para determinar la influencia de todos estos factores ambientales y de salud
sobre la variabilidad del funcionamiento ejecutivo se realizaron regresiones lineales
múltiples utilizando las mediciones de cada prueba neuropsicológica. En las
mediciones de las pruebas neuropsicológicas que se hicieron categóricas se realizó
regresión logística binaria o multinomial según fuese el caso. La significatividad de cada
uno de los factores ambientales y de salud se evaluó a través del valor de su β y su
correspondiente valor-p. Las covariables o factores que resultaron significantes fueron
los que posteriormente se utilizaron dentro del cálculo de heredabilidad para cada una
33
de las mediciones de las pruebas neuropsicológicas.
Para todos los análisis estadísticos excluyendo el análisis de heredabilidad, se
utilizó el programa estadístico SPSS (Statistical Package for the Social Sciences) en su
versión 17.0 para Windows.
Calculo de la Heredabilidad El método matemático para estimar la heredabilidad que se utilizó en este trabajo
fue el de análisis de componentes de la varianza, usando el método de máxima
verosimilitud para estimar el componente poligénico aditivo de variación considerando
la genealogía completa conjuntamente, como está implementado en el programa de
análisis genético SOLAR© (análisis de ligamiento oligogénico secuencial) (61, 62).
La varianza de un fenotipo cuantitativo describe la dispersión de los valores que
toma el fenotipo en los distintos individuos alrededor de la media de la población. La
varianza total observada en un fenotipo es el resultado de la suma de las varianzas
debidas a los factores determinantes genéticos y ambientales.
Para utilizar el SOLAR (63), fue necesario crear primero el archivo con la
información familiar (pedSR) y el archivo con los fenotipos (phenSR) consistente en
todas las mediciones de cada una de las pruebas neuropsicológicas y todas las
covariables; y (phenSR2) consistente en las mediciones con distribución normal que
obtuvimos en cada prueba neuropsicológica, incluidas las transformadas y las
covariables (edad, sexo, educación, tensión arterial sistólica y circunferencia cefálica,
que fueron las únicas variables que se encontraron significativas en los análisis de
regresión realizados con SPSS). Una vez cargados los archivos se realizó el análisis
poligénico aditivo, a través de la siguiente fórmula:
Yi = µ + βTa i + gi + ei
34
donde µ es la media de la población, β significa el coeficiente de regresión asociado
con las covariables, a son las variables predictoras ambientales, g es el efecto
poligénico y e es el error residual.
El modelo de base poligénico usado considera que la varianza de cada prueba,
puede ser dividida en un componente poligénico σg2 y un componente ambiental σc
2.
Como usualmente el componente ambiental para cada individuo es único, mientras que
el componente poligénico es compartido entre los individuos en una proporción dada
por su coeficiente de parentesco, por lo tanto, si Yi, es la es la medición observada para
un individuo (i), se puede definir la Var (Yi)= σg2 + σc
2 y la covarianza entre mediciones
para un par de individuos (i, j) con coeficiente de parentesco teórico Φij, como: (50)
Cov (Yi, Yj) = 2Φij σg2
Este análisis nos proporciona la heredabilidad poligénica, (SOLAR la representa
como h2r), su significación estadística (se obtiene de comparar con el método de
máxima verosimilitud el modelo poligénico con las covariables significativas y el modelo
esporádico que tiene el componente genético retirado (39), de manera automática a
través del estadístico chi cuadrado con un grado de libertad) y la proporción de varianza
causada por las covariables. Los coeficientes de las covariables son los valores de los
parámetros en el mismo modelo. La revisión de las covariables determinó su
significación estadística (el nivel de significación es de 0.1), retirando aquellas que
estaban por debajo del nivel especificado.
Se aplicó la prueba de Curtosis residual a los resultados de cada prueba
neuropsicológica, que en la versión 2.0.5 del SOLAR, si esta excede 0.8 aparece un
mensaje de advertencia (esto implica que la distribución de la variable no es normal).
35
RESULTADOS
En el presente estudio, se determinó la heredabilidad de las funciones ejecutivas
a través de las pruebas neuropsicológicas del CANTABeclipse en 193 individuos, de los
207 de la muestra pertenecientes a una familia. Se determinó la variabilidad en las
mediciones de las diferentes pruebas neuropsicológicas y se calculo la proporción de la
variabilidad de estas mediciones debida a factores genéticos. Así mismo, se evaluaron
algunos factores ambientales que se encontró contribuyen a la variabilidad en algunas
de las pruebas neuropsicológicas.
Para esto fue necesario ajustar a una distribución normal las variables y
covariables. En las pruebas neuropsicológicas, se encontró distribución normal en las
siguientes mediciones: SWM errores entre búsquedas, SOC problemas resueltos en
mínimos movimientos, SOC media de 4 y 5 movimientos, OTS problemas resueltos en
el primer intento. Ameritando transformar logarítmicamente las variables de tiempo,
obteniendo normalidad en: LOG_BLC media del tiempo para la elección correcta,
LOG_SOC tiempo de pensamiento inicial y subsecuente, y LOG_OTS tiempo para
elegir la respuesta correcta. Mientras que la medición de estadios completados en la
prueba IED necesitó ser categorizada en 2 (los que llegaron al estadio intradimensional
y los que lograron pasar al estadio extradimensional) y la medición SSP capacidad total
de memoria funcional fue categorizada en 2 (los que tuvieron una capacidad de hasta 4
o menos y los que lograron una capacidad de 5 o más).
Mientras que las covariables, dadas por la encuesta socioeconómica y de salud
que se ajustaron a una distribución normal son: edad, circunferencia cefálica (CC),
índice de masa corporal (IMC), niveles de colesterol total, y HDL-colesterol. No así
tensión arterial sistólica, tensión arterial diastólica, glicemia y triglicéridos que debieron
ser transformadas logarítmicamente haciéndose normal sólo triglicéridos (LOG_Tg).
36
En la Tabla I, se muestran las características demográficas de los individuos que
conforman la muestra. Como puede notarse, la distribución por sexo fue 73.4%
femenino y 26.6% masculino; la edad promedio de ambos sexos fue de 50.13 años, con
un rango entre 23 y 100 (figura 1) y el nivel educativo predominante estuvo en el grupo
de primaria y sin escolaridad (figura 4). Con respecto a los antecedentes patológicos,
hay mayor incidencia de hipertensión arterial (37.9%) e hipercolesterolemia (32.5%)
que de diabetes mellitus (9.2%), comprobado esto por los resultados en los niveles de
colesterol total, glicemia en ayunas y cifras de tensión arterial realizados a la población.
La media del índice de masa corporal para ambos sexos fue de 28.50 y el de obesidad
(IMC > 30) de 35%.
El 62.7% de los individuos se encuentran en unión -casados o concubinos-
(figura 3), la ocupación más resaltante es la de oficios del hogar esto explicado por la
cantidad de mujeres que hay en la muestra, en segundo lugar están los empleados del
gobierno y trabajadores independientes (en el caso de los hombres, el 38.2% son
pescadores) (figura 5). El hábito tabáquico en el pasado fue mayor que en la actualidad
(figura 6). Y el hábito alcohólico aunque se presenta en mayor porcentaje que el hábito
tabáquico, lo hace con una frecuencia de consumo baja, probablemente asociado al
mayor número de mujeres en la muestra (figura 7).
En la dieta se observa que el consumo de frutas y vegetales verdes es más alto
que el de pescado, aunque deficiente (figura 8). Aun cuando es una comunidad
pesquera, el consumo observado de este alimento durante la semana fue bajo (esto se
explica por la necesidad de comercializar este producto) y cuando se consume,
generalmente se prepara frito.
La Tabla 2, muestra un análisis descriptivo de cada una de las pruebas
neuropsicológicas. Todos los individuos evaluados con el CANTAB fueron 193 de los
207 de la muestra (10 no participaron debido a problemas de la visión, todos eran
mayores de 70 años, una falleció y solo participó en la encuesta y en la toma de la
37
muestra de sangre, y 3 no participaron por falta de tiempo). Los 193 individuos
realizaron los ejercicios de atención (MOT y BLC) sin inconvenientes, ni errores (no
mostradas en la tabla 2, por ser pruebas de validación e introductorias y no evaluatorias
del funcionamiento ejecutivo).
La prueba IED que evalúa flexibilidad mental también fue realizada por todos los
individuos de la muestra (193), en la medición estadios completados se observa que la
media fue de 7 con una DE de 1.5 esto significa que la mayor parte de los individuos no
pasaron al bloque extradimensional (bloque 8 y 9) es decir, no fueron capaces de
cambiar su atención: falta de flexibilidad cognitiva).
En la prueba SWM de memoria de trabajo se evidenció un uso pobre de
estrategia, esto queda demostrado en el mínimo obtenido que fue de 26. El puntaje
mínimo para sugerir que hay una estrategia eficiente es de 8.
En el SSP capacidad total de memoria de trabajo, se evidencia una media de 4,
con una DE de 1.2; lo que representa un buen promedio, ya que el puntaje mínimo para
esta medición es de 0 y el máximo de 9, los cuales no fueron obtenidos por ningún
individuo, como también se observa.
En la prueba de planificación SOC mínimo de movimientos necesarios, se
evidenció una media de 5.8, es decir que la mayoría de los individuos (54.2% valor
tomado de la tabla de frecuencia realizada para cada una de las mediciones evaluadas)
sólo lograron realizar la mitad de los problemas planteados. Ya que el puntaje mínimo
para esta medida es de 0 y el máximo de 12. Mientras que en OTS problemas resueltos
en el primer intento se obtuvo una media de 12.4, es decir se logró realizar más de la
mitad de los problemas planteados. Dado que el puntaje mínimo es de 0 y el máximo de
20. Esto puede ser explicado porque en el OTS se le exige al individuo pensar primero
(planificar todo el ejercicio) aunque intente tocar la pantalla para mover las pelotas
como lo venía haciendo en SOC no sucede nada.
38
En la Tabla 3, se muestran los valores de heredabilidad poligénica (h2r)
encontrados para las pruebas de funcionamiento ejecutivo, su valor p (significación),
la varianza de las covariables y la curtosis. Al calcular la heredabilidad de estas
pruebas se utilizaron como covariables en cada una de ellas los años de educación,
sexo, edad, circunferencia cefálica (en las que se encontró significancia), otras como:
índice de masa corporal, niveles de colesterol total, HDL-colesterol y LOG_Tg (en las
que no se encontró significancia. Y en algunas otras mediciones como: SWM errores
entre búsquedas y LOG_OTS tiempo utilizado para elegir la respuesta correcta se
agregó como covariable la tensión arterial sistólica, por hallarse con significación
estadística en estudios previos de nuestra población. (64)
Se halló heredabilidad moderada y significativa en las pruebas (SSP y SWM) de
memoria de trabajo y OTS de planificación. Específicamente en el SSP capacidad total
de memoria de trabajo se encontró una h² = 0.22; p = 0.0232672, donde el loglikelihood
para el modelo esporádico fue de -78.545010 y para el modelo poligénico de -
76.563938, comparando ambos modelos con un chi cuadrado = 3.9621 y un grado de
libertad; la DE (desviación estándar) para el modelo con covariables fue 0.9194027 y
para el modelo sin covariables 1.2070427 lo que da una proporción de la varianza
explicada por las covariables (sexo, edad y educación) de 0.4198.
En el SWM errores entre búsquedas, la h² = 0.50; p = 0.0003854, donde el
loglikelihood para el modelo esporádico fue -661.830467 y para el modelo poligénico
fue -656.175175, comparando ambos modelos con un chi cuadrado = 11.3106 y un
grado de libertad. La DE para el modelo con covariables = 19.6941061 y para el modelo
sin covariables = 23.9596833 lo que da una proporción de la varianza explicada por las
covariables (sexo, edad y educación) de 0.3243677. En esta última prueba la tensión
arterial sistólica no fue una covariable significativa.
También se halló heredabilidad significativa en la prueba de planificación
estratégica, LOG_OTS tiempo utilizado para elegir la respuesta correcta; donde se
39
encontró una h² = 0.23; p = 0.0399323, donde el loglikelihood para el modelo
esporádico fue -69.160715 y para el modelo poligénico fue -67.626886, comparando
ambos modelos con un chi cuadrado = 3.0677 y un grado de libertad, la DE para el
modelo con covariables = 0.9888627 y para el modelo sin covariables = 1.2320731 lo
que da una proporción de la varianza explicada por las covariables (edad, educación y
circunferencia cefálica) de 0.3558322, y no por tensión arterial sistólica ni sexo.
En las Tablas 4 y 5, se muestran los mejores modelos de regresión lineal
múltiple y regresión logística en los que se evaluaron las diferentes covariables
estudiadas como predictores de la variabilidad de las pruebas de función ejecutiva.
Edad, en líneas generales, fue la variable que más influyó en el desempeño de
los diferentes aspectos de funcionamiento ejecutivo. En la medición SWM errores entre
búsquedas, a medida que aumenta en un año la edad, su β indica que las personas
aumentan en 0.58 sus errores entre búsquedas, en LOG_OTS en 0.016 el tiempo
utilizado para la elección correcta y en SSP la capacidad total de la memoria de trabajo
disminuye en 0.08, en todas estas mediciones la p para la β fue significativa.
La educación también fue un factor importante para las pruebas que evalúan
memoria funcional (SSP y SWM) y para las pruebas de planificación (SOC y OTS). La β
indica que a mayor grado de educación disminuyen los errores entre búsquedas
(SWM), el tiempo utilizado para la elección correcta (LOG_OTS) y aumenta la
capacidad total de la memoria de trabajo (SSP) y el número de problemas resueltos con
mínimos movimientos (SOC). En todas estas mediciones la p para la β también es
significativa.
Con respecto al sexo en estas mismas tablas, se puede observar en la β al
comparar las mujeres con respecto a los hombres, que ellas completaron 1.21 menos
problemas resueltos en movimientos mínimos (SOC) y cometieron 8.13 más errores
entre búsquedas (SWM).
40
Por último, la otra variable que influyó significativamente en el desempeño de
algunas funciones como en LOG_OTS tiempo utilizado para la elección correcta fue la
circunferencia cefálica (CC), cuya β indica que al aumentar la CC disminuye en 0.05 el
tiempo.
Finalmente en la Tabla 6, se comparan los resultados de la familia de Santa
Rosa de Agua con aquellos del estudio piloto llevado a cabo con voluntarios de la
ciudad de Maracaibo. En esta, se evidencia una diferencia importante (dada por el valor
p) entre los años de educación y el rendimiento en varias de las pruebas de
funcionamiento ejecutivo: SSP capacidad total de la memoria de trabajo, SOC
problemas resueltos con mininos movimientos, OTS problemas resueltos en el primer
intento y OTS media en el tiempo de la elección correcta; a pesar de la similitud en la
distribución etaria de los dos grupos. Esto se explica por lo observado en las tablas 4 y
5 en la β de la educación.
41
DISCUSION
Las funciones ejecutivas, encierran un grupo de funciones complejas, que
permiten a un individuo realizar los procesos necesarios para obtener su máximo
rendimiento en la tarea desempeñada (involucrando diferentes aspectos como memoria
de trabajo o funcional, planificación, solución de problemas y flexibilidad mental). La
integridad de estas funciones es sumamente importante, ya que su deterioro impide en
gran medida la realización de tareas de la vida diaria y afecta la independencia de la
persona. En este trabajo se planteó determinar la heredabilidad de varios aspectos de
estas funciones para establecer la importancia de los factores genéticos en el desarrollo
y utilización de las mismas.
Heredabilidad de las Funciones Ejecutivas
Este estudio constituye, hasta donde tenemos entendido, el primero en el que se
haya evaluado la heredabilidad de estas funciones cerebrales en una población
latinoamericana, utilizando una batería de pruebas computarizadas y en una familia
extendida, ya que la información que se tiene de heredabilidad del funcionamiento
ejecutivo hasta el momento, se ha hecho en pares de gemelos (15,19,20,53).
La heredabilidad calculada con familias extendidas brinda muchas ventajas con
respecto a los gemelos ya que está tomando en cuenta no sólo dos personas por
familia sino a todas las personas con diferentes grados de parentesco, lo que le da
mayor poder de discriminación y certeza, al permitir calcular la heredabilidad en sentido
estrecho (50) y por la dilución del efecto del ambiente común compartido. Además de
que no se sucede el aumento en la estimación de la heredabilidad por el efecto no
aditivo que ocurre en los estudios de gemelos. (50)
Las pruebas que se encontraron con heredabilidades más altas fueron aquellas
42
asociadas a aspectos de memoria funcional o de trabajo (SWM errores entre búsqueda:
h2= 0.50 y SSP capacidad total: h2 = 0.22). Estos resultados implican una gran
influencia de aspectos genéticos en el desarrollo y utilización de esta función.
Estos niveles de heredabilidad son mayores a los encontrados por Singer y col.
(20) en un compuesto de funciones del CANTAB en el que se encontraba el SWM, con
una heredabilidad (varianza genética aditiva) de 31%. Y mayores también que los
encontrados por Need y col. en el SWM errores entre búsquedas (h2= 0.28) y SSP
capacidad total (h2= 0.14) (19)
La memoria de trabajo o funcional se basa en el uso de estrategias para guardar
información a corto plazo que luego se va a utilizar, permitiendo así planificar (65). Este
tipo de memoria es de suma importancia para ejecutar tareas de forma eficiente, que
para el que las realiza pasan como inadvertidas, simplemente realiza su trabajo
utilizando en su mente un tipo de pizarra donde se recupera la información almacenada
uniendo pensamientos e ideas, así como también información simbólica y su
manipulación a corto plazo (65). Por ejemplo, cuando se nos da un número de teléfono
que enseguida se va a utilizar, y lo repetimos varias veces o relacionamos con algo, o
cuando usamos una mnemotecnia para recordar alguna información. Si esta memoria
falla el individuo es incapaz de formular y modificar planes, y basar su conducta en
pensamientos internos (no puede referir alguna experiencia externa o interna con sus
recuerdos asociativos) (65).
El otro aspecto del funcionamiento ejecutivo que tuvo una heredabilidad
moderada fue la prueba de planificación: OTS. En esta prueba, encontramos una
heredabilidad de h2=0.23 en el tiempo para escoger la respuesta correcta. Esta es una
prueba en la que estamos evaluando el tiempo de pensamiento que utilizan las
personas para planificarse y establecer la respuesta correcta. Es el único resultado de
planificación que mide en forma más directa pensamiento y planificación, como se dijo
antes el individuo necesita pensar primero (planificar) todos los movimientos de una
43
vez, no uno por uno como a veces ocurre en el SOC; para obtener la respuesta
correcta.
La planificación estratégica y la solución de problemas para llegar a una meta de
la manera más eficiente, son aspectos fundamentales del funcionamiento ejecutivo que
también depende del área dorsolateral de la corteza prefrontal (6-8). Su afectación
causa dificultad para anticipar las consecuencias de su comportamiento, que conllevan
a su vez a una mayor impulsividad o incapacidad para posponer una respuesta (66). Es
decir, las personas tienen dificultad para organizarse y para secuenciar los pasos que le
van a permitir solucionar un problema, se les dificultad hacer planes y seguirlos para
guiar su comportamiento, iniciar y culminar una actividad, así como la limitación en la
toma de decisiones (dudan). Todo esto lleva a una constante supervisión de su
conducta y a depender en todas las actividades diarias básicas de la vida.
No se encontró heredabilidad importante ni significativa en ningún resultado de la
prueba IED que abarca los aspectos de cambio de atención y de flexibilidad cognitiva.
Esto puede ser debido a que ninguna de las mediciones obtenidas con esta prueba fue
de distribución normal y que para el análisis de heredabilidad solo se tomase en cuenta
el IED estadios completados que ameritó ser categorizada. Es posible, además que
esta prueba computarizada no sea la ideal para evaluar cambio de atención y
flexibilidad cognitiva, ya que lo encontrado por otros autores así lo demuestra: en tres
aspectos relacionados con la atención (conflicto 0.89, alerta 0.18 y tiempo de reacción
0.16) (45) y flexibilidad cognitiva en un grupo de gemelos a través de la prueba WSCT
con una heredabilidad entre 37 y 46% (15). También, es posible que este aspecto del
funcionamiento ejecutivo tenga una gran influencia de factores ambientales que no se
han tomado en cuenta, al menos en el análisis de regresión logística se encontró que la
edad y el sexo fueron las únicas variables con significación estadística, pero que
explicaban menos del 10% de la variabilidad encontrada en esta prueba.
Estos niveles de heredabilidad están acordes con los estudios familiares de
44
individuos con esquizofrenia y autismo en los que se encontró similitud entre
familiares de primer orden de los enfermos, utilizando como pruebas la torre de Londres
y TMT (planificación y resolución de problemas), y una subprueba de la Wechsler
memory scale (memoria de trabajo) (37-40). Estos resultados apoyan la hipótesis de
que el disfuncionamiento ejecutivo puede ser un endofenotipo importante para estas
enfermedades y que hay un componente genético importante responsable de este
disfuncionamiento (19). Por supuesto, el hecho de encontrar heredabilidad moderada
no nos dice nada de la complejidad de este componente genético. Dicho de otra forma,
la heredabilidad no nos da información sobre la magnitud de la influencia de cada uno
de los alelos involucrados ni de su número o interacción.
Variabilidad de los Diferentes Aspectos del Funcionamiento Ejecutivo
Encontramos una amplia variabilidad en la mayoría de las mediciones de las
diferentes pruebas neuropsicológicas estudiadas. En general, esta muestra presentó un
desempeño en las pruebas similar al de la muestra del estudio piloto (64), realizado con
voluntarios de la ciudad de Maracaibo (Tabla 6); solo en 4 de las 11 mediciones
evaluadas se observó diferencia significativa, en dos de las cuales se obtuvo
heredabilidad (SSP capacidad total de la memoria de trabajo y OTS media en el tiempo
de la elección correcta). A pesar de esto el desempeño continúa siendo menor
comparado con otras poblaciones en las cuales se ha utilizado esta misma batería (67).
Una de las diferencias con respecto a la muestra piloto fue encontrada, como ya
se mencionó, en el SSP capacidad total de memoria funcional donde se evidenció una
media de 4, que resultó menor para la muestra de este estudio que para el piloto y otros
estudios reportados por la literatura, con medias de 5 (2,64) (Tabla 6).
A diferencias del estudio piloto, las mediciones relacionadas a las pruebas de
planificación: SOC y OTS, mostraron mayores tiempos de pensamiento pero menor
acertividad ya que hubo 42 personas (21.76% valor obtenido de la tabla de frecuencia
45
para esta medida) que no resolvieron ningún ejercicio correctamente en el SOC. Esto
fue constatado por el número menor de ejercicios realizados en movimientos mínimos
(menos planificación y tal vez más impulsividad (66), causada por la menor educación).
Es posible que la mayoría de estas diferencias se deban a niveles de educación
significativamente menores comparados con la muestra piloto, encontrando una
diferencia de al menos 3.6 años (7.0 vs. 10.6; t= 5.241, p<0.0001), es razonable pensar
que la menor educación (29) hace que las personas sean menos propensas a acatar las
instrucciones y las “reglas” de los ejercicios y se aboquen más a solucionar el ejercicio
de cualquier forma y no de la forma más eficiente (64), dicho en otras palabras, la
educación formal nos entrena para acatar instrucciones, que es una parte importante en
la realización de estos ejercicios (31). Entonces la educación, es un factor ambiental
que si produce variabilidad en las pruebas de funcionamiento ejecutivo: memoria de
trabajo, planificación y resolución de problemas.
Factores Ambientales que Contribuyen a la Variabilidad del Funcionamiento
Ejecutivo
Con respecto a los factores ambientales que podrían estar influenciando estas
funciones ejecutivas, y que se estudiaron a través de la encuesta socioeconómica y de
salud realizada fueron los siguientes: la educación, niveles de colesterol total, HDL-
colesterol, triglicéridos, glicemia, las medias de tensión arterial sistólica y diastólica, el
índice de masa corporal (IMC) y la circunferencia cefálica. De todos estos los que se
encontraron significativamente influenciando el funcionamiento ejecutivo fueron: edad,
educación, sexo y circunferencia cefálica.
La edad, tiene una gran influencia en el rendimiento de funciones ejecutivas
según los reportes revisados en la literatura acerca de todos los cambios que causa el
envejecimiento en el cerebro y el resto de los sistemas como cardiovascular y
metabólico (2, 22, 25). En este estudio, la edad fue el aspecto que afectó el desempeño
46
en la gran mayoría de las pruebas realizadas, ya que el promedio es de 50 años. Como
lo reporta la literatura, a mayor edad mayor deterioro de estas funciones, debido a que
la zona o lóbulo que es más sensible a los cambios con la edad es el frontal y
específicamente la región que comanda estas funciones como lo es la dorsolateral, en
contraposición con lo evidenciado en autopsias y estudios de imágenes en la región
ventromedial. Aunque no se puede dejar de lado a los cambios producidos como
consecuencia de enfermedades crónicas frecuentes en la vejez. (7) Entonces, porque
hubo diferencia significativa en 4 mediciones al comparar este estudio con el piloto, si el
promedio de edad para ambos es de 50 años, esto puede explicarse por la diferencia
significativa en los años de educación.
La educación va de la mano con la edad, desde que se está en el útero se es
estimulado, y es la estimulación y los desafíos que se presentan a diario lo que favorece
el desarrollo de interconexiones y el aumento en el número de células cerebrales, que
favorecen a la llamada reserva cognitiva (29,34) Algunos estudios han demostrado que
una educación formal desde edades tempranas favorece estas funciones, sin negar
que hay etapas de maduración para cada una de ellas; así como también se ha puesto
de manifiesto que el nivel de educación de los padres repercute en el desarrollo de
estas funciones en los hijos, esto tal vez debido a las exigencias que se le plantean a
estos niños desde el punto de vista cognitivo y hasta la manera en que sucede la
comunicación entre padres e hijos. (31)
En la muestra, hay un alto porcentaje (58%) de personas mayores de 45 años
(figura 2), y un porcentaje (17.87%) sin escolaridad (figura 4), lo que explica la dificultad
en muchas personas para culminar las pruebas. Esto apoya, lo mencionado
anteriormente, para explicar las diferencias encontradas con el estudio piloto realizado
en nuestra ciudad, en el que el único factor significativamente diferente de los factores
considerados, fue los años de educación.
La circunferencia cefálica fue otro factor que se encontró significativo, en 3 de las
47
mediciones evaluadas (tabla 4) aunque sólo en una de ellas se halló heredabilidad.
Este factor tiene relación directa con el tamaño del cerebro, el cual crece siguiendo un
componente genético sin dejar de depender de la nutrición (34,68) a su vez el tamaño
del cerebro ha sido asociado a la reserva cognitiva, concebida como mayor masa
cerebral, es decir, mayor número de neuronas (18,32).
Se han encontrado reportes de que una circunferencia cefálica disminuida está
asociada a déficit cognitivo y de funciones ejecutivas (68). En edades tempranas la
desnutrición y las diarreas/infestaciones pueden conllevar a una disminución importante
de la circunferencia cefálica (34). En esta comunidad, de nivel socioeconómico bajo,
encontramos que la circunferencia cefálica de los adultos estudiados estaba dentro de
los rangos normales según las tablas de FUNDACREDESA (69). A pesar de las
condiciones de pobreza y todo lo que ella implica, no parece haber afectado
importantemente el crecimiento del cerebro y las diferencias que se encuentran con
respecto al tamaño de la cabeza deben ser explicados por variaciones genéticas
presentes dentro de este grupo familiar extendido. El encontrar diferencias en el
desempeño en las pruebas de planificación y solución de problemas aun entre personas
con un rango de circunferencia cefálica dentro de los límites normales, hace pensar que
los factores genéticos involucrados en el tamaño del cerebro están íntimamente
asociados al desempeño de esta función tan compleja. Dicho de otra forma, esta
función probablemente amerita de una gran red e interconexiones del lóbulo frontal con
otras áreas del cerebro que se ven favorecidas en personas con mayor circunferencia
cefálica, aun estando en rangos normales.
El sexo fue un factor importante en mediciones de varias de las pruebas
abarcando prácticamente todos los aspectos de las funciones ejecutivas. En general,
las mujeres tuvieron un desempeño menor que los hombres, lo que se puede observar
también al comparar entre si los resultados de otros estudios (15, 18, 20, 53) y en otros
reportes en los que se ha utilizado esta batería computarizada (67). Esto puede ser
debido a que esta batería de pruebas utiliza mucho aspectos visoespaciales para los
48
cuales el cerebro de los hombres esta mejor capacitado (70) o puede ser debido a
diferencias culturales de género en las que los niños se entrenan más en algunos
aspectos y las niñas en otros.
La tensión arterial sistólica al contrario de lo reportado en el estudio piloto (64),
no fue estadísticamente significativa como predictor del funcionamiento ejecutivo, lo que
no concuerda tampoco con lo reportado en la literatura donde cifras elevadas de tensión
arterial afectan las funciones ejecutivas (24-27,71). Esto pudiese explicarse por el
número reducido de personas con tensiones arteriales elevadas encontrados en la
muestra que solo llegaron al 20%.
Finalmente, no encontramos influencia de ningún otro factor ambiental evaluado
incluyendo: niveles de colesterol total, HDL-colesterol, triglicéridos, glicemia e índice de
masa corporal (IMC). A diferencia de lo señalado por otros autores, que los refieren
como modificadores del rendimiento del funcionamiento ejecutivo (26, 72). Esto llama la
atención ya que en esta comunidad se encontró un número importante de personas
con dislipidemias (32 a 38%) y obesos: IMC > 30 (33%), y sin embargo estos factores
no fueron significativas en el cálculo de heredabilidad.
49
CONCLUSIONES
1.- Se obtuvieron heredabilidades moderadas en aspectos de memoria de trabajo y de
planificación de las funciones ejecutivas, para nuestra población. Como ya se sabe
estas son 2 funciones que se han observado deterioradas en enfermedades
neurodegenerativas, de herencia multifactorial. Este hecho sugiere que sean un
endofenotipo útil para el estudio de estas enfermedades.
2.- Este estudio abre así las puertas a futuros estudios de ligamiento y de búsqueda de
genes candidatos. No cabe duda del componente genético que existe en estas
enfermedades mentales (esquizofrenia, autismo, trastorno bipolar y trastorno por déficit
de atención e hiperactividad) y en el desempeño de estas funciones ejecutivas que
junto a la posibilidad de genotipar a esta gran población familiar nos pudiera brindar una
gran ventaja y posibilidades de éxito en esta tarea, aún con estos valores de h2.
4.- La edad y la educación, conforman los principales factores ambientales
involucrados en el funcionamiento ejecutivo. A mayor edad todas las funciones del ser
humano van en declive, pero en el caso de las funciones ejecutivas como: memoria de
trabajo, planificación y solución de problemas, la edad se ve muy influenciada por los
años de educación formal, que confieren al cerebro una protección ante los cambios
que se presentan como arterioesclerosis y leucoaraiosis, entre otros. Por eso es tan
importante lograr que la población, adquiera el hábito de estudiar. Hay que hacer notar
que en esta comunidad las nuevas generaciones tienen más años de escolaridad.
50
RECOMENDACIONES
1. Determinar a través de otras pruebas neuropsicológicas, la heredabilidad de
otros aspectos de las funciones ejecutivas como lo es la flexibilidad mental y la
inhibición de respuestas automáticas para profundizar y establecer mejor que
aspectos tienen mayor y menor heredabilidad.
2. Realizar estudios de imágenes como resonancia magnética cerebral para tener
fenotipos de imágenes del lóbulo frontal y del resto del cerebro que pudieran
complementar o correlacionarse con los resultados que ya tenemos.
3. Proseguir con el estudio del material genético de esta familia para iniciar los
estudios de ligamiento y de búsqueda de genes candidatos.
51
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41. Herreros O, Rubio B, Sánchez F, Gracia R. 2002. Etiología del trastorno por déficit de atención con hiperactividad: una revisión. Rev. Psiquiatr Infanto-Juv. 19 (1): 82-88. 42. Orjales I. 2000. Deficit de atención con hiperactividad: el modelo hibrido de las funciones ejecutivas de Barkley. Rev. Complutense de educación. 11 (1):71-84 43. Mulas F, Etchepareborda M. 2004. Flexibilidad cognitiva, síntoma adicional del trastorno por déficit de atención con hiperactividad. ¿Elemento predictor terapéutico?. Rev. de Neurología. 38 (1):S97-S102 44. Barnes J, Dean A, Sanjay L, O’Connell R, Bellgrove M. 2011. The molecular genetics of executive function: role of monoamine system genes. Society of Biological Psychiatry 45. Fan J, Wu Y, Fossella J, Posner M. 2001. Assessing the heritability of attentional networks. BMC Neuroscience. 2 (14). 46. Plomin R, DeFries JC, McClearn GE. 1980. Behavioral genetics: A primer. New York: V.H. Freeman: First edition. (traduccción castellana. Genética de la conducta. Madrid: Alianza 1984) 47. Ramirez L, Egaña B. 2003. Guía de conceptos de genetica cuantitativa. http://www. Unavarra.es /genmic/genetica y mejora/genetica cuantitativa/GENETICA-CUANTITATIVA.htm 48. Genética cuantitativa. Basado en la traducción de: http://www.ndsu.nodak.edu/instruct/mcclean/plsc431/qgen y en el libro de Hartl D, Jones E. (http://www.jbpub.com/genetics/) capitulo 18 “the genetics basis of complex inheritance” 49. Hopper J, Mathews J. 1982. Extensions to multivariate normal models for pedigree analysis. Ann Hum Genet. 46 (4): 373-383 50. Pilia G, Chen W, Scuteri A, Orrú M, Albai G, Dei M, Lai S, Usala G, Lai M, Loi P, Mameli C, Vacca L, Deiana M, Olla N, Masala M, Cao A, Najjar S, Terracciano A, Nedorezov T, Sharov A, Zonderman A, Abecasis G, Costa P, Lakatta E, Schlessinger D. 2006. Heritability of cardiovascular and personality traits in 6148 sardinians. Plos Genetics 2(8):e132
56
51. Bayoumi R, Al-Yahyaee S, Albarwani S, Rizvi S, Al-Hadabi S, Al-Ubaidi F, Al-Hinai A, Al-Kindi M, Adnan H, Al-Barwany H, Comuzzie A, Cai G, Lopez J, Hassan M. 2007. Heritability of determinants of the metabolic syndrome among healthy arabs of the Oman family study. Obesity 15(3):551-556 52. Genghini R, Bonvillani A, Wittouck P, Echevarría A. 2002. Introducción al mejoramiento Animal.Caracteres cuantitativos en poblaciones: valor fenotípico y valor genotipico FAV UNRC. www.produccion-animal.com.ar 53. Swan G, Carmelli D. 2002. Evidence for genetic mediation of executive control: a study of again male twins. The Journals of Gerontology. 57B (2): 133-143. 54. Anokhin A, Golosheykin S, Grant J, Heath A. 2010. Developmental and genetic influences on prefrontal function in adolescents: A longitudinal twin study of WCST performance. Neuroscience letters 472: 119-122 55. Kremen W, Eisen S, Tsuang M, Lyons M. 2007. Is the Wisconsin Card Sorting Test a useful neurocognitive endophenotype?. American journal of medical genetics part B (Neuropsychiatric genetics) 144B:403-406 56. Villalobos G. 1989. El CEP: Una propuesta integral dirigida a la conservación ambiental. Capitulo 3:10-17 57. Traglia M, Sala C, Masciullo C, Cverhova V, Lori F, Pistis G, Bione S, Gasparini P, Ulivi S, Ciullo M, Nutile T, Bosi E, Sirtori M, Mignogna G, Rubinacci A, Buetti I, Camaschella C, Petretto E, Toniolo D. 2009. Heritability and demographic analyses in the large isolated population of Val Borbera suggest advantages in mapping complex traits genes. Plos ONE 4(10):e7554 58. Blangero J, Almasy L. 1997. Multipoint oligogenic linkage analysis of Quantitative traits. Genetic epidemiology 14:959-964 59. “Versión panamericana del método STEPwise de la OMS para la vigilancia de los factores de riesgo de la enfermedades crónicas- V2.0”. 60. Folstein M, Folstein S, Mchugh P. 1975. Mini-mental State Examination (MMSE): A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinicians. J. Psych. Res. 12 (3): 189-198
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61. Almasy L, Blangero J. 1998. Multipoint quantitative-trait linkage analysis in general pedigrees. Am. J. Hum. Genet. 62 (5): 1198-1211. 62. Fears S, Melega W, Service S, Lee C, Chen K, Tu Z, Jorgensen M, Fairbanks L, Cantor R, Freimer N, Woods R. 2009. Identifying heritable brain phenotypes in an extended pedigree of vervet monkeys. The journal of neuroscience 29(9):2867-2875. 63. Southwest Foundation for Biomedical Research. 1995-2003. SOLAR manual. http://solar.sfbrgenetics.org 64. Chacón I, Maestre G, Luchsinger J, Brickman a, Lee J. 2008. Education and blood pressure are important predictors of executive functions in Latin Americans. (Manuscrito a ser enviado para publicación).Maracaibo. Venezuela 65. Etchepareborda M, Abad-Mas L. 2005. Memoria de trabajo en los procesos básicos del aprendizaje. Rev. Neurol. 40 (1): S79-S83 66. De Luca C, Wood S, Anderson V, Buchanan J, Proffitt T, Mahony K, Pantelis C. 2003. Normative data from the Cantab. I: Development of executive function over the lifespan. Journal of clinical and experimental neuropsychology. 25 (2):242-254 67. Bausela E. 2007.Función ejecutiva: evaluación y rehabilitación neuropsicologica. Revista de Educación. 9:291-300 68. Rodriguez M, Sanchez J. 2004. Reserva cognitiva y Demencia. Anales de Psicología. 20 (2):175-186 69. Fundacredesa. 1995. Estudio Nacional de Crecimiento y Desarrolllo Humanos de la República de Venezuela (1981-1987). http://www.fundacredesa.com 70. Garcia E. 2003. Neuropsicología y género. Rev. Asosc. Esp. Neuropsiq. 86. 71. Hannesdottir K, Nitkunan A, Charlton R, Barrick T, MacGregor G, Markus H. 2009. Cognitive impairment and White matter damage in hypertension: a pilot study. Acta neurologica scandinava. 119: 261-268
58
72. Stewart R. 1999. Cardiovascular factors in Alzheimer’s disease. Alzheimer Dis assoc disord. 13(3):106-114
59
INDICE DE FIGURAS Y TABLAS
Tabla I. Características demográficas de la muestra. Pág. 60
Tabla II. Estadísticas descriptivas de las pruebas de funcionamiento ejecutivo. Pág. 61
Tabla III. Heredabilidad de las pruebas para funcionamiento ejecutivo y varianza de las
covariables. Pág. 62
Tabla IV. Mejor modelo de regresión lineal múltiple como predictor del desenvolvimiento
de las pruebas de funcionamiento ejecutivo. Pág. 63
Tabla V. Mejor modelo de regresión logística como predictor de la SSP capacidad total
de memoria de trabajo e IED estadios completados. Pág. 64
Tabla VI. Comparación de estadísticos descriptivos y de las pruebas de funcionamiento
ejecutivo entre el piloto y este estudio. Pág. 65
Figura 1. Edad en años. Pág. 66
Figura 2. Edad en grupos. Pág. 67
Figura 3. Estado civil. Pág. 68
Figura 4. Nivel de educación. Pág. 69
Figura 5. Actividad laboral. Pág. 70
Figura 6. Hábito tabáquico. Pág. 71
Figura 7. Habito alcohólico. Pág. 72
Figura 8. Dieta. Pág. 73
60
Tabla I. Características demográficas de la muestra
Características Total Femenino Masculino
Muestra, N (%) 207 152 (73.4) 55 (26.6)
Edad, media (DE) 50.1 (17.0) 48.8 (16.3) 53.6 (18.7)
Educación, media (DE) 7.0 (5.4) 6.9 (5.5) 6.7 (5.0)
Antecedente personales de HTA (%) 37.9 37.1 40
Antecedente personales de Diabetes (%) 9.2 7.9 12.7
Antecedente Personal de
Hipercolesterolemia (%)
32.5 33.8 29.1
TAS* > 140mmHg (%) 21.3 18.4 29.1
TAD** > 90mmHg (%) 20.4 15.9 32.7
Glicemia en ayunas > 126mg/dl (%) 8.1 7.5 9.8
Colesterol total > 200 mg/dl (%) 32.2 32 32.7
Triglicéridos > 150 mg/dl (%) 38 35.3 45.5
IMC***, media (DE) 28.5 (6.4) 28.2 (5.8) 29.2 (7.9)
Obesidad (IMC > 30) (%) 35.0 35.9 32.7 *TAS: Tensión arterial sistólica; ** TAD: Tensión arterial diastólica; ***IMC: Indice de masa corporal
61
Tabla II. Estadísticas descriptivas de las pruebas de funcionamiento
ejecutivo Mediciones N Media DE Mínimo Máximo
IED estadios completados 193 7.3 1.5 1 9
IED total de errores ajustados 193 55.7 33.2 7 208
IED total de intentos ajustados 193 146.9 58.5 62 406
SWM errores entre búsquedas 190 48.8 23.8 0 115
SWM estrategia 188 36.8 4.1 26 45
SSP capacidad total de
memoria funcional
189 4.4 1.2 2 8
SOC problemas resueltos con
mínimos movimientos
177 5.8 2.9 0 12
SOC media en el tiempo de
pensamiento inicial en
problemas de 5 movimientos,
mseg
151 17684.3 14269.1 0 71293.75
SOC media en el tiempo de
pensamiento subsecuente en
problemas de 5 movimientos,
mseg
151 6277.7 7470.7 0 33810.16
OTS problemas resueltos en el
primer intento
164 12.4 5.9 0 20
OTS media en el tiempo de la
elección correcta, mseg
147 31571.1 22756.7 8133.80 147914.33
62
Tabla III. Heredabilidad de las pruebas de funcionamiento ejecutivo y varianza de las covariables
Mediciones N h2r * Valor p** var cov*** Curtosis
LOG BLC tiempo de elecciòn de
correctas
191 0.0000000 0.5000000 0.4012957 0.7839
SWM errores entre búsquedas 190 0.5052616 0.0003854 0.3243677 -0.0157
SWM estrategia 187 0.0070677 0.4703871 0.2787863 -0.4358
IED estadios completados binario 192 0.1941129 0.1854753 _
SSP capacidad total de memoria
funcional
189 0.2290798 0.0232672 0.4198153 0.5508
SOC media en problemas de 5
movimientos
152 0.0000000 0.5000000 0.1864009 -0.3004
SOC media en problemas de 4
movimientos
160 0.1620519 0.0601829 0.0884057 -0.3536
SOC problemas resueltos con
mínimos movimientos
176 0.2358490 0.0681591 0.4091165 -0.4987
LOG SOC tiempo de pensamiento
inicial, mseg
150 0.0000000 0.5000000 0.0544768 0.1179
LOG SOC tiempo de pensamiento
subsecuente, mseg
145 0.0383509 0.4026745 0.2196986 1.2041
OTS problemas resueltos en el
primer intento
164 0.0995677 0.2635369 0.4121684 -0.4436
LOG OTS tiempo de la elección
correcta, mseg
141 0.2357104 0.0399323 0.3558322 -0.2878
* h2r: heredabilidad poligénica dada por el software SOLAR
** p: significativa si es < 0.05
***var cov: proporción de la varianza explicada por las covariables (sexo, edad, y educación en SWM errores
entre búsquedas y SSP capacidad total de memoria funcional) y (edad, educación y circunferencia cefálica en
LOG_OTS tiempo utilizado para elegir la respuesta correcta)
63
Tabla IV. Mejor Modelo de regresión lineal múltiple como predictor del
desenvolvimiento de las pruebas de funcionamiento ejecutivo.
64
Tabla V. Modelo de regresión logística de la SSP capacidad total de
memoria funcional e IED estadios completados.
Modelo Edad Sexo*** Educación
Mediciones X2 P R2* β** p β P β p
IED estadíos
completados
14.3 0.001 0.07 -0.037 0.001 -0.605 0.09
SSP capacidad
total
85.9 0.000 0.37 -0.088 0.000 -1.96 0.000 0.128 0.005
* R2 de Cox &Shell
**β coeficiente obtenido que indica el incremento o disminución de la variable dependiente (IED estadios completados y SSP
capacidad total) por cada año de aumento en la edad y educación, y en el caso de ser mujer en comparación con los hombres
***Comparación de mujeres con respecto a hombres.
IED categorizado en 2: intradimensional (llegó a estadío 7) y extradimensional (llegó a estadío 9); SSP categorizado en 2:
capacidad de 4 o menos y capacidad de 5 o más.
65
Tabla VI. Estadísticas comparativas de algunos descriptivos y pruebas de
funcionamiento ejecutivo entre el piloto y este estudio Mediciones Grupo Media DE T- student Valor p
Edad Piloto 50.9 17.0 0.408 0.684
Santa Rosa 50.0 17.1
Educación Piloto 10.6 5.9 5.241 0.000
Santa Rosa 7.0 5.4
IED estadios completados Piloto 7.5 1.7 0.672 0.502
Santa Rosa 7.3 1.5
IED total de errores ajustados Piloto 54.3 41.6 -0.296 0.768
Santa Rosa 55.7 33.1
IED total de intentos ajustados Piloto 144.5 69.3 - 0.318 0.751
Santa Rosa 146.9 58.5
SWM errores entre búsquedas Piloto 44.6 24.0 - 1.443 0.150
Santa Rosa 48.8 23.8
SWM estrategia Piloto 35.7 5.0 - 1.850 0.065
Santa Rosa 36.8 4.1
SSP capacidad total de
memoria funcional
Piloto 4.8 1.2 2.806 0.005
Santa Rosa 4.4 1.2
SOC problemas resueltos con
mínimos movimientos
Piloto 6.9 2.5 3.135 0.002
Santa Rosa 5.8 3.0
SOC media en el tiempo de
pensamiento inicial en
problemas de 5 movimientos,
mseg
Piloto 14984.8 14224.1 - 1.386 0.167
Santa Rosa 17684.3 14269.1
SOC media en el tiempo de
pensamiento subsecuente en
problemas de 5 movimientos,
mseg
Piloto 5035.5 7154.8 - 1.230 0.220
Santa Rosa 6277.7 7470.7
OTS problemas resueltos en el
primer intento
Piloto 14.7 3.7 3.760 0.000
Santa Rosa 12.4 5.9
OTS media en el tiempo de la
elección correcta, mseg
Piloto 21170.4 11925.4 - 4.508 0.000
Santa Rosa 31571.1 22756.7
66
Figura 1. Edad
67
Figura 2. Edad en grupos
68
Figura 3. Estado civil
69
Figura 4. Nivel de educación
70
Figura 5. Actividad laboral
71
Figura 6. Habito Tabáquico
72
Figura 7. Habito Alcohólico
73
Figura 8. Dieta
74
ANEXOS
1. Consentimiento informado de participación en el proyecto y consentimiento para
futuras investigaciones relacionadas.
2. Ventanas y pantallas de la Encuesta de Salud: OPS-Steps, en su versión
computarizada.
3. Pantallas de las diferentes pruebas de Funcionamiento Ejecutivo como se
presentan en el paquete computarizado CANTABeclipse
4. Formato del Mini-Mental State Examination.
.
75
ANEXO 1 Proyecto: “Evaluación de la contribución genética a la variabilidad de la función ejecutiva en
familias extendidas de Venezuela” Formato de Consentimiento
El propósito de este formato de consentimiento es el de proveerle con la información necesaria
para que Usted decida si quiere o no participar en este estudio de investigación.
Metas del estudio
El objetivo a largo plazo de este estudio que desarrolla la Universidad del Zulia, es entender los
factores genéticos y ambientales que participan en la forma en que las personas se organizan, planean y
trazan estrategias para solucionar problemas a través de unos ejercicios que evalúan estas funciones
cerebrales llamadas también funciones ejecutivas.
Específicamente nuestra propuesta pretende conocer la influencia del medio ambiente y de los
genes, es decir, las características que heredamos de nuestros padres, sobre estas funciones cerebrales
en los grandes grupos familiares de Santa Rosa de Agua-Venezuela.
Descripción del equipo de investigación
Este estudio lo dirige la Dra. Inara Chacón, quien es profesora de la Unidad de Genética de la
Facultad de Medicina de la Universidad el Zulia. La Dra. Chacón es una médica genetista, es decir, una
médica que estudia los rasgos que se heredan de padres a hijos, que desea desarrollar en nuestro país
el estudio de genes involucrados en funciones cerebrales. La co-Directora del Proyecto es la socióloga
Yoraida Morán, directora del Centro de Educación Popular (CEP), ubicado en Santa Rosa de Agua y
quien ha trabajado en el mejoramiento de la calidad de vida de los habitantes de esta comunidad a través
de la educación e investigación. Otros participantes del equipo serán: Alexandra Gamboa, maestrante de
Genética Médica, quien realizará las encuestas y evaluaciones médicas pertinentes; Milady Urribarrí,
psicóloga, quien realizará las pruebas computarizadas. Promotores de salud, provenientes de la misma
comunidad, quienes se encargarán de contactar a los participantes y coordinar las evaluaciones y
seguimiento de los mismos durante el estudio; Lizzie Ocando, bióloga, quien realizará la extracción del
ADN y una bioanalista o enfermera, quien se encargará de la toma de las muestras biológicas. Asi mismo
tendremos la colaboración de estudiantes de la Universidad del Zulia, quienes se incorporarán en las
diferentes actividades.
¿En que consiste su participación?
Lo seleccionamos a Ud. para participar en este estudio porque es mayor de 24 años y pertenece
a uno de los grandes grupos familiares de Santa Rosa de Agua. Si Ud. decide participar, se le pedirá que
colabore realizando las siguientes actividades:
76
1. Contestar una encuesta de salud de aproximadamente media hora de duración, que contiene
preguntas relacionadas con factores socio-económicos y estatus de salud.
2. Examen físico básico: medidas de peso y talla que se utilizarán para el cálculo del Índice de Masa
Corporal (IMC) que es una medida utilizada para saber si la persona tiene un peso adecuado para su
estatura y la presión arterial que se tomará en tres oportunidades en el brazo derecho usando un
tensiómetro de mercurio.
3. Extracción de sangre para medición de glicemia (azúcar en sangre), perfil lipídico (colesterol total,
LDL y HDL colesterol y triglicéridos) y extracción de ADN. Esta muestra deberá ser tomada en ayunas
entre 7–8 am.
4. Realizar una serie de 7 ejercicios neuropsicológicos en una computadora que no requieren
conocimientos de computación y tienen una duración aproximada de hora y media.
5. Realizar una prueba de despistaje de demencia (solo a mayores de 60 años).
Todas las evaluaciones a excepción de la toma de muestra se realizarán en un solo día de
acuerdo a la disponibilidad de los participantes.
¿Obtendrá usted algún beneficio por participar en este estudio?
Este es un estudio de investigación que no aporta ningún beneficio directo a sus participantes, sin
embargo, sus resultados pudieran en un futuro ayudar al esclarecimiento de los factores genéticos y
ambientales involucrados en enfermedades neurodegenerativas, como la demencia.
Los participantes, como beneficio indirecto de este estudio, obtendrán información sobre su peso,
talla, presión arterial, azúcar en la sangre y niveles de colesterol. Aquellos con alteración en estos
parámetros serán referidos para recibir atención médica y además, los interesados, recibirán charlas
educativas sobre medidas de prevención primarias y secundarias para enfermedades como diabetes e
hipertensión arterial.
¿Qué cosas debe usted considerar para decidir si desea o no participar en este estudio?
1. Su participación en este estudio es completamente voluntaria. Usted puede rehusarse a participar
o retirarse del estudio en cualquier momento y tal decisión no afectaría la atención que Usted o sus
familiares reciben.
2. No se le dará ninguna compensación económica por su participación. Tampoco tendrá que
pagarnos nada para asegurar su participación en el estudio.
3. La información que usted nos proveerá será tratada de manera confidencial. Toda la información
relativa a su identidad será mantenida en nuestras oficinas y bajo llave, sólo para uso del equipo de
investigación. Su nombre, cédula y dirección no estarán en el formato donde se recojan sus respuestas,
por lo que personas fuera de nuestro equipo de trabajo no podrán saber cuáles fueron sus respuestas.
77
4. Ninguna información que usted nos confíe será revelada a otros miembros de su familia sin su
permiso. Igualmente, la información que ellos nos revelen tampoco puede se le puede revelar a usted sin
la debida autorización. Esto incluiría información acerca del estado de salud de su familiar.
5. La información que se obtenga en este estudio será utilizada con fines académicos y de
investigación. Ningún miembro del equipo de investigación puede ofrecerle atención médica. En caso de
encontrarse alguna alteración en el índice de masa corporal, tensión arterial o exámenes bioquímicos, la
persona será remitida a un especialista sin que esto acarree gastos por parte del investigador o el equipo
de investigación.
6. A las personas y sus familiares que sean diagnosticadas con enfermedades crónicas como
diabetes y/o hipertensión arterial, se les darán charlas educativas sobre la enfermedad y de las medidas
primarias de salud, con la colaboración de estudiantes de la Universidad del Zulia.
7. Los riesgos potenciales a los que usted estaría sometido si decide participar en nuestro estudio
son muy pocos. En el caso de los ejercicios en la computadora o la entrevista, usted puede sentirse
incomodo, cansado o ansioso. A este respecto, usted puede detener los ejercicios o entrevista en
cualquier momento o puede negarse a responder algunas de las preguntas. En el caso de la toma de
muestra de sangre, es posible que sienta incomodidad al momento de la introducción de la aguja o se
presente algún signo en el lugar de la punción (hematoma o moretón) o mareo durante el procedimiento.
Sin embargo, el personal que realizará este procedimiento esta capacitado y tiene amplia experiencia en
la toma de muestras.
Si en algún momento usted piensa que ha sido objeto de algún tipo de daño físico/emocional como
resultado de su participación en este estudio o si tiene dudas o preguntas relacionadas al estudio, usted
puede contactar directamente a la Dra. Inara Chacón al teléfono 0261-7693746 en Maracaibo o a la
Comisión de Ética de la Universidad del Zulia al 0261-7521195.
78
Universidad del Zulia Código:______ Facultad de Medicina Unidad de Genética Médica
CONSENTIMIENTO PARA PARTICIPAR EN EL ESTUDIO Proyecto: “Evaluación de la contribución genética a la variabilidad de la función ejecutiva en familias extendidas de Venezuela”
Yo he discutido este trabajo de investigación con
____________________________________a mi entera satisfacción. Yo entiendo que
mi participación es voluntaria y que me puedo retirar del estudio en cualquier momento
sin que esto me acarreé ninguna consecuencia. Yo he leído y entiendo la información
que me han dado y acepto participar en este estudio de investigación. Al firmar este
formato no estoy renunciando a ninguno de mis derechos legales.
Se me ha informado que si yo creo que he sido objeto de algún tipo de daño
físico o emocional como resultado de mi participación en este estudio, puedo contactar
directamente a la Dra. Inara Chacón al teléfono 0261-7693746 en Maracaibo o a la
Comisión de Ética de la Universidad del Zulia al 0261-7521195.
Yo entiendo que recibiré una copia de este formato.
_______________________________________________________________ Firma del Participante Fecha
_______________________________________________________________ Firma del Investigador Fecha
79
Código: _______
EVALUACION DE LA COMPETENCIA PARA FIRMAR EL CONSENTIMIENTO INFORMADO
Información del Participante: Nombre: _____________________________________________________ Fecha de nacimiento: _______________C.I.: ________________________
Instrucciones: Haga un juicio sujetivo con relación al punto numero 1. Haga las preguntas 2 a 5 al paciente o a su representante.
ÍTEMS: 1. Esta la persona alerta y en capacidad de comunicarse con el examinador? Si No
2.Dígale a la persona: Nombre al menos dos (2) posibles riesgos que pudieran ocurrir como resultado de su participación en este estudio. ______________________________________________________________________
________________________________________________________
3. Digale a la persona: Nombre al menos dos cosas que le pediremos que realice como participante de este estudio. ______________________________________________________________________
________________________________________________________
4. Digale a la persona ¿Qué sería para usted una razón para que la haga desear no seguir participando en el estudio? ______________________________________________________________________
________________________________________________________
5.Digale a la persona ¿Qué haría usted en caso de estar experimentando incomodidad? ______________________________________________________________________________
______________________________________________________________
80
Nombre del participante: _________________________ Código:__________
C.I.: ___________________ CONSENTIMIENTO PARA PARTICIPAR EN FUTUROS ESTUDIOS
GENETICOS RELACIONADOS CON LAS FUNCIONES EJECUTIVAS.
Adicionalmente a la investigación, también doy mi consentimiento a la Dra. Inara
Chacón de la Universidad del Zulia a que estudien mis muestras en futuras
investigaciones relacionadas con el presente estudio del funcionamiento cerebral. Estas
muestras sacadas de mi cuerpo podrán ser identificadas con mi persona, sin embargo,
la información acerca de mí podrá ser compartida con otros investigadores que
mantendrán la confidencialidad, como ha sido estipulada en este consentimiento.
Por favor, indique abajo si desea o no dar su consentimiento para utilizar sus
muestras o especimenes para futuras investigaciones.
_____Consiento para que mis muestras (especimenes) sean utilizadas únicamente para
investigaciones futuras relacionadas con el presente estudio de las funciones
ejecutivas.
_____No doy consentimiento para utilizar mis especimenes en investigaciones futuras.
Tengo entendido que recibiré una copia de esta planilla.
_____________________________ _____________________________
Firma del participante Fecha
_____________________________ _____________________________
Firma del Investigador Fecha
81
ANEXO 2
82
83
84
ANEXO 3
MOT
BLC
IED
SSP
SWM
SOC
85
OTS
86
ANEXO 4
Evaluación de la contribución genética a la variación de las funciones ejecutivas en familias extendidas de Venezuela
EXAMEN MÍNIMO DEL ESTADO MENTAL
DATOS DE IDENTIFICACIÓN
Total Global
Nombres y Apellidos: ID #:
Edad: Fecha: Años de educación: C.I.:
Estado civil: Sexo: F M Problemas de Visión: Si No
Problemas de Audición: Si No Trajo Lentes: Si No Ayuda auditiva: Si No
ORIENTACIÓN Puntaje Puntaj
¿Qué día de la semana es hoy? ¿En que parte del edificio estamos?
¿Qué fecha es hoy? ¿Cuál es el nombre de este lugar?
¿En qué mes estamos? ¿En qué ciudad estamos?
¿En qué años estamos? ¿En que municipio estamos?
¿Qué hora es aproximadamente? ¿Cuál es la dirección de este lugar?
Total orientación Temporal /5 Total orientación Espacial /5
Total General /10
MEMORIA Registro Evocación Atención y Cálculo
Manzana 100-94 ( ) 79-73 ( ) “MUNDO”
Mesa 93-87 ( ) 72-66 ( )
Moneda 86-80 ( ) Otras ( )
Total /3 /3 Total /5
LENGUAJE
Denominación Repetición Comprensión
Reloj Pancha plancha con cuatro planchas
Tomar con Mano derecha
Lapíz Doblar por la mitad
Total /2 Total /1 Poner en el piso
Total /3
Comprensión lectora Escritura HABILIDADES CONSTRUCIONALES
Total /1 Total /1 Total /1
Nota: en la comprensión lectora se le explica al individuo que se le va a entregar una hoja con un mensaje que no debe
leer, sino efectuar lo que dice la hoja: CIERRE LOS OJOS
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