hepatitis virales...simplificarse la evaluación inicial de los pacientes incluyendo la detección...

Prof. Dr. Marcelo Corti

Jefe División HIV/SIDA

Hospital de Enfermedades Infecciosas F. J. Muñiz, Buenos Aires, Argentina

HEPATITIS VIRALES

• VIRALES

• FARMACOS

• AUTOINMUNES

• ALCOHOLICA

• E.H.N.A.

HEPATITIS

HEPATITIS

• VIRALES

• FARMACOS

• AUTOINMUNES

HEPATITIS VIRALES

HEPATOTROPOS

• HAV-HEV-HBV-HCV-HDV

NO HEPATOTROPOS

CMV- EBV- HSV

VIRUS HAV HEV HBV HCV HDV HXV

GENOMA RNA RNA DNA RNA RNA

TRANSMISION FECAL - ORAL PARENTERAL ?

PERSIST. VIRAL NO NO SI SI SI ?

CIRROSIS NO NO 20-30% 20-30% ?

H.C.C. NO NO SI 20-30%

LINFOTROPISMO SI 20-30%

SEXUAL

PERINATAL

HEPATITIS VIRALES

CRIPTOGENETICAS

SIEMPRE DESCARTAR

HEPATITIS AUTOINMUNE

HEPATITIS POR FÁRMACOS

Característica HAV HBV HCV HDV HEV

Genoma RNA DNA RNA RNA RNA

Transmisión Enteral Parenteral Parenteral Parenteral Enteral

P. incubación (días) 15-49 30-160 14-182 21-49 15-60

Fallo fulminante <1% <1% Raro 2-7.5%

<1% (30%)

Persistencia viral No Sí Sí Sí No

Hepatitis crónica No Sí Sí Sí No

HEPATITIS VIRALES

• Epidemiológico

• Clínico

• Bioquímico

• Ultrasonográfico

• Serológico

HEPATITIS VIRALES AGUDAS

- DIAGNOSTICO

HEPATITIS VIRALES

EPIDEMIOLOGÍA - HAV

• Fecal-oral

• Intrafamiliar o intrainstitucional

• Sexual (anal-oral) y parenteral (ADIV)

• No existe pasaje a la cronicidad

HEPATITIS VIRALES

EPIDEMIOLOGÍA - HAV

AGUA Y ALIMENTOS

CONTAMINADOS

FUENTE

COMUN

BROTES

EPIDEMICOS

INDIVIDUOS

SUCEPTIBLES

PREPARACION DE ALIMENTOS

POR INDIVIDUOS INFECTADOS

AGUAS CONTAMINADAS

CON MATERIA FECAL

MOLUSCOS BIVALVOS

CONTAMINADOS

EPIDEMIOLOGÍA - HAV

HEPATITIS VIRALES

EPIDEMIOLOGÍA - HBV

• Sexual, parenteral, perinatal y horizontal

• Sangre, fluídos vaginales y menstruales, saliva y semen (pacientes infectados) han demostrados ser potencialmente

infecciosos

• El pasaje a la cronicidad depende de la edad de adquisición de la infección

HEPATITIS VIRALES

EPIDEMIOLOGÍA - HBV

Recuperacíón

Hepatitis Subclínica

Hepatitis Fulminante

Hepatitis Aguda

INFECCION AGUDA

Infección Crónica MUERTE

Riesgo Relacionado con la Edad de la Infección

Evolución Neonatos, %

Niños, % Adultos, %

Portador Crónico

90 20 < 5

Recuperacíón 10 80 > 95

HEPATITIS VIRAL – HBV

EVOLUCIÓN

• Embarazadas: 0.12%

• Bancos de sangre: 0.21%

PREVALENCIA DE HBs Ag

EN ARGENTINA (2006)

HEPATITIS VIRALES

EPIDEMIOLOGÍA - HCV

• En Argentina, 1% a 1,5% de la población está infectada por HCV

• Baja prevalencia (< 2%)

• > de 400 000 personas infectadas

• 6 a 7 de cada 10 ignoran su condición serológica

HEPATITIS VIRALES

EPIDEMIOLOGÍA - HCV

• Desde el punto de vista epidemiológico, hoy se considera a la infección por VHC como una infección de transmisión sexual

• También debe señalarse el riesgo de transmisión vertical que es de 4% a 8% pero se incrementa a 17% a 25% en pacientes coinfectadas VIH/VHC

• Cuando se considera la prevalencia global, un 60% a 70% pacientes están infectados por el genotipo 1

• En Argentina predomina el genotipo 1b

• Globalmente existen 80 a 150 millones de pacientes con infección crónica por VHC con viremia detectable

HEPATITIS VIRALES

EPIDEMIOLOGÍA - HCV

• Desde el punto de vista diagnóstico debe simplificarse la evaluación inicial de los pacientes incluyendo la detección de anticuerpos contra VHC, identificación del genotipo, carga viral (CV) y grado de fibrosis

• Teniendo en cuenta el efecto deletéreo que cada uno de estos virus ejerce sobre la historia natural del otro, el tratamiento de la hepatitis por VHC debe considerarse en todo paciente coinfectado con VIH

HEPATITIS VIRALES

EPIDEMIOLOGÍA - HCV

• Sexual, parenteral y perinatal

• 30-40% de los casos la vía de infección no puede ser confirmada

• 85% de los casos existe pasaje a la cronicidad

HEPATITIS VIRALES

EPIDEMIOLOGÍA - HCV

Source: Sentinel Counties, CDC

Sexual 15%

Otras 1%*

Desconocida 10%

ADIV 60%

Transfusional 10% (antes screening)

* Nosocomial; iatrogénica; perinatal

Centers for Disease Control and Prevention

Ocupacional 4%

HEPATITIS VIRALES

EPIDEMIOLOGÍA - HCV

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

1,4

1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006

Total

PREVALENCIA DE HCV EN

BANCOS DE SANGRE

HEPATITIS VIRALES

EPIDEMIOLOGÍA - HDV

• Parenteral, sexual y perinatal

• Require la infección previa por virus B (sobreinfección) o puede ser concomitante (coinfección)

• Poco común en nuestro medio

• En Buenos Aires: 12% de ADIV

HBsAg (+) son anti HDV (+)

HEPATITIS VIRALES

EPIDEMIOLOGÍA - HDV

HEPATITIS VIRALES

EPIDEMIOLOGÍA - HEV

• Fecal-oral

• Curso clínico similar a la hepatitis A

• Más frecuentes formas colestásicas

• 30% de hepatitis fulminante en embarazadas (3er trimestre)

• Se desconoce la real incidencia en Argentina

• No existe pasaje a la cronicidad

HEPATITIS VIRALES

EPIDEMIOLOGÍA - HEV

• Período de incubación

• Período prodrómico

• Período de estado

• Período de convalescencia

HEPATITIS VIRALES AGUDAS

CLÍNICA

Hipertermia

Prurito

Dolor HD

Ictericia

Astenia

Anorexia

Náuseas y vómitos

HEPATITIS VIRALES AGUDAS

CLÍNICA

Hipertermia

HAV CMV-EBV

HAI

HEPATITIS VIRALES AGUDAS

CLÍNICA

Prurito

Cuadros colestáticos

Cuadros prolongados

HEPATITIS VIRALES AGUDAS

CLÍNICA

Dolor en HD

10% de los casos

Formas anictéricas

(Diag. Dif. colecistitis aguda)

HEPATITIS VIRALES AGUDAS

CLÍNICA

ANICTERICA

NECROSIS? COLESTASIS?

ICTERICA

HEPATITIS VIRAL AGUDA

HEPATITIS VIRALES AGUDAS

CLÍNICA

Ictericia

Coagulopatía

Hepatitis aguda grave

+

HEPATITIS VIRALES AGUDAS

CLÍNICA

HEPATITIS VIRALES AGUDAS

LABORATORIO

HEMOGRAMA

V.S.G.

BILIRRUBINA

ALAT / ASAT

FAL

GAMMA GLUTAMIL TRANSPEPTIDASA

TIEMPO DE PROTROMBINA / FACTOR V

FAN - ASMA ACTINA- LKM-1

Linfomonocitosis

Hepatotropos CMV EBV

HEPATITIS VIRALES AGUDAS

LABORATORIO

VSG

Colestasis CMV-EBV HAI

Otras causas

HEPATITIS VIRALES AGUDAS

LABORATORIO

Aumento de BT

Colestasis? Necrosis?

HEPATITIS VIRALES AGUDAS

LABORATORIO

Aumento de transaminasas

>10 x VLN (período de estado)

>ALAT que ASAT

HEPATITIS VIRALES AGUDAS

LABORATORIO

HEPATITIS VIRAL AGUDA

HEPATITIS CRONICA HBV

HEPATITIS AUTOINMUNE

HEPATITIS MEDICAMENTOSA

OBSTRUCCION BRUSCA DEL COLEDOCO

ENF DE WILSON

"HIGADO CARDIACO"

HEPATITIS VIRALES AGUDAS

LABORATORIO

ALAT > 10

* COLESTASIS

* CMV

* EBV

F A L

HEPATITIS VIRALES AGUDAS

LABORATORIO

GT > 2gr%

HAV

dd con HAI

HEPATITIS VIRALES AGUDAS

LABORATORIO

T. de Quick

Colestasis? Necrosis?

HEPATITIS VIRALES AGUDAS

LABORATORIO

TIEMPO DE QUICK

II V VII X

TIEMPO DE QUICK

FACTORES K DEPENDIENTES

FACTOR II

FACTOR VII FACTOR X

FACTOR V

NO ES K DEPENDIENTE

ES DE SINTESIS HEPATICA PURA

VII II X

K

V

TIEMPO DE QUICK

COLESTASIS

T.Quick: BAJO K Dep.: BAJOS

FV: NORMAL

TIEMPO DE QUICK

INSUFICIENCIA HEPATICA

T.Quick: BAJO K Dep.: BAJOS

FV: BAJO

K K

V K

VII II X

V

Pared vesicular engrosada

1 - 15 días: 50%

Adenopatías LHD-PC: 90%

Esplenomegalia: 25%

Ascitis: 3%

Hepatomegalia

HEPATITIS VIRALES AGUDAS

HALLAZGOS ECOGRÁFICOS

Hepatitis viral aguda

Obstrucción brusca del colédoco

Hígado de estasis

Dolor HD Y ALAT > 10

U. S.

C.C. “compatible” c/ Hepatitis Viral Aguda

HEPATITIS VIRALES AGUDAS

HALLAZGOS ECOGRÁFICOS

ANTI HAV IgM

ANTI HBc IgM

HBsAg

ANTI HCV

HCV RNA

ANTI HDV

ANTI HEV

HEPATITIS VIRALES AGUDAS

DIAGNÓSTICO SEROLÓGICO

HAV - SEROLOGíA

ANTI HAV IgM

PROMEDIO: 120 DIAS

DIAGNOSTICO DE INFECCION AGUDA

13.5% MAS DE 200 DIAS (Títulos bajos)

HAV - SEROLOGíA

ANTI HAV IgG

APARECEN JUNTO CON LOS ANTI HAV IgM

PERMANECEN TODA LA VIDA

SU PRESENCIA AISLADA SIGNIFICA

INFECCION CURADA / VACUNADO

PROTECCION ANTE RE-INFECCIONES

INMUNE: NO REQUIERE VACUNA

HAV - SEROLOGíA

Virus no hepatotropos

Hepatitis autoinmune

Hepatitis medicamentosa

Otras causas (Obstrucción

aguda del colédoco, hígado “isquémico”, enfermedad de Wilson, hepatitis alcohólica)

HEPATITIS VIRALES AGUDAS

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Hipertermia

Adenomegalias generalizadas

Faringitis

Esplenomegalia (>13cm)

Linfomonocitosis

FAL elevada

VCA IgM CMV IgM

HEPATITIS VIRALES AGUDAS

POR EBV y CMV

Virales (HBV-HCV)

Autoinmune

Fármacos

Otras

HEPATITIS CRÓNICAS

Anti-HCV: Infección pasada(curada) o actual

RNA-HCV cuantitativo:

Infección actual

Genotipos (1-6)

Diagnóstico HCV

Símil hepatitis aguda

Fracaso hepático agudo

Hepatograma alterado o hepato-esplenomegalia

Asintomática

Formas de presentación

HEPATITIS AUTOINMUNE

Mujeres

Hipergamma

Marcadores virales (-)

Ictericias previas

Autoinmunidad extrahepática

ASAT > ALAT

Hepatopatía

crónica

(US/Ex. físico)

HEPATITIS AUTOINMUNE

-metildopa Amoxicilina-clavulánico Amiodarona Carbamacepina Halotano Fluconazol-Ketoconazol Estatinas Isoniacida Nimesulida-Diclofenac Inhibidores de la proteasa

HEPATITIS x FÁRMACOS

COLESTASIS HEPATITIS

NO OLVIDAR LAS HIERBAS MEDICINALES

HEPATITIS x FÁRMACOS

CHAPARRAL HIERBAS CHINAS JI BU HUAN EPHEDRA GERMANDER SENNA SCUTELLARIA

HEPATITIS x HIERBAS MEDICINALES

Cocaína Extasis Esteroides anabólicos

HEPATITIS x DROGAS ILÍCITAS

Anterógrado Retrógrado

ALAT ASAT LDH

BI

HÍGADO CARDÍACO – HÍGADO DE

ESTASIS

IAM Insuficiencia cardíaca congestiva

Coronariopatía avanzada Fibrilación auricular

Pericarditis constrictiva Tromboembolismo pulmonar

Hipovolemia

HÍGADO ISQUÉMICO

Hipertemia Dolor abdominal

Leucocitosis con neutrofilia ASAT > ALAT FAL x 2

VSG acelerada

HEPATITIS AGUDA ALCOHÓLICA

Listeria monocytogenes

Mycoplasma pneumoniae

Chlamydia

Treponema pallidum

Herpes Virus I y II

Sarampión

OTRAS HEPATITIS

Diagnóstico diferencial

Virus no hepatotropos

Hepatitis autoinmune

Hepatitis x fármacos

Otras causas (Obstrucción

aguda del colédoco, hígado “isquémico”, enfermedad de Wilson, hepatitis alcohólica)

HEPATITIS VIRAL AGUDA

Hepatitis viral

Hepatitis autoinmune

Hepatitis x fármacos

Ante varios episodios de hepatitis

¿ en que pensar?

Transmisión Clínica

HBV HCV HEV HSV

HEPATITIS VIRALES y EMBARAZO

Gravedad

Ictericia Astenia

Anorexia Náuseas/Vómitos

QUICK < 50% FACTOR V < 50%

US/TAC Hígado pequeño, heterogéneo,

nódulos de regeneración, ascitis

HEPATITIS VIRAL AGUDA

Medidas generales

Tratamiento específico

Tratamiento

HEPATITIS VIRAL AGUDA

Reposo Dieta

Fármacos Aislamiento Internación

(hepatitis aguda grave)

Medidas generales

HEPATITIS VIRAL AGUDA

Corticoides (HAV colestásica)

Trasplante hepático

HEPATITIS VIRAL AGUDA

Clasificación

Fulminante: Inicio de la encefalopatía en los primeros 14 días luego de la

coluria-ictericia

Subfulminante: Inicio de la encefalopatía entre los 14 días y los 3

meses luego de la coluria-ictericia

HEPATITIS VIRAL AGUDA

• En el subgrupo de pacientes coinfectados por VIH/VHB se considera que la TARGA debe indicarse demanera independiente del nivel de CD4

• En este grupo de pacientes es de elección la administración de un esquema de TARGA que incluya al menos 2 FARV con actividad contra VHB, comoTDF + emtricitabina o TDF + lamivudina, más una tercera droga activa frente al VIH de forma independiente de la situación virológica o del cuadro histológico de la hepatopatía

Si estuviera contraindicado el TDF por nefropatía, se puede utilizar el entecavir junto con un esquema efectivo de TARGA.

HBV - TRATAMIENTO

Tratamiento actual del virus C con AAD Algunos conceptos

Unica infección viral crónica que se puede curar con tratamiento farmacológico

Curación actual >95%,vía oral, muy bien tolerado

Posible regresión de la fibrosis (aun en cirrosis)

Posible re-infección

Elastografía hepática

(Fibroscan®) *

Ecografía

RMN elastográfica

NAFLD (Non-Alcoholic Fatty Liver Disease)

(edad, ALT, AST, Albúmina, Plaquetas y BMI)

FIB-4 (Edad, AST, ALT Plaquetas. Edad x AST/

Plaq x ALT)**

Punción biopsia hepática

No invasiva Invasiva

Determinar el estadio de la fibrosis previo al tratamiento ¿Hay cirrosis?

* 12 Kpascales: cirrosis ** < 1.45: descarta cirrosis

Bedossa P, et al. Hepatology 1994;19:1262–71; Asselah T, et al. Gut 2009;58:846–58

Fibrosis evaluados por Metavir

F2 Fibrosis portal con escasos tabiques o septos

F1 Fibrosis portal F3 Fibrosis portal con fibrosis septal

F4 cirrosis

Metavir

Compensada con o sin varices

Descompensada Ascitis Hemorragia variceal Encefalopatía

Bedossa P, et al. Hepatology 1994;19:1262–71; Asselah T, et al. Gut 2009;58:846–58

Fibrosis evaluados por Metavir

F2 Fibrosis portal con pocos septos

F1 Fibrosis portal F3 Fibrosis portal con fibrosis septal

F4 cirrosis

Metavir

Compensada con o sin varices

Descompensada Ascitis Hemorragia variceal Encefalopatía

Predisposición al HCC

Elastografía hepatica (Fibroscan)

Indolora Rápida ( entre 5 y 10’) Ayuno de 3 Hs Resultado inmediato

FIBROSCAN: fundamentos

Hígado normal-blando Alta viscocidad Baja velocidad Baja rigidez

Hígado cirrótico-duro Baja viscocidad Alta velocidad Alta rigidez

Anomalías ecográficas sugestivas de cirrosis

Superficie hepática irregular Ecoestructura heterogenea Alteraciones en la morfologia (hipertrofia-atrofia) Lobulo caudado ( > de 50 mm)

2/3 :alta sensiblilidad

Indicaciones de tratamiento

AAEEH:

¨Todos los pacientes con hepatitis crónica por HCV…..deben ser

tratados independientemente del nivel de la fibrosis hepática”

OMS: recomendaciones en julio 2018:

¨Ofrecer tratamiento a todas las personas mayores de 12 años(excepto mujeres embarazadas ), independientemente de la

étapa de la enfermedad¨

Ministerio de salud de la nación “Generar acceso universal para el tratamiento de la hepatitis C

independientemente del estadío de fibrosis¨

Indicaciones de tratamiento

AAEEH:

¨Todos los pacientes con hepatitis crónica por HCV…..deben ser

tratados independientemente del nivel de la fibrosis hepática”

OMS: recomendaciones en julio 2018:

¨Ofrecer tratamiento a todas las personas mayores de 12 años(excepto mujeres embarazadas ),independientemente de la

étapa de la enfermedad¨

Ministerio de salud de la nación “Generar acceso universal para el tratamiento de la hepatitis C

independientemente del estadío de fibrosis¨

Sin restricciones para paciente sin cobertura de salud

Con restricciones para pacientes con cobertura

médica con poco daño hepático

• Criterios establecidos para iniciar esquemas de tratamiento libres de

interferón (DAD)

• Monoinfectados con estadios de fibrosis: F3-F4

• Coinfectados (VIH-VHC) con estadios de fibrosis: F2 a F4

• Cirrosis descompensada (a tratarse en centros de trasplante)

• Personas con trasplante hepático. Receptores o trasplantados de otros órganos

• Manifestaciones extrahepáticas clínicamente significativas, independientemente del estadio de fibrosis

• Personas en hemodiálisis

• Profesionales de la salud que realizan procedimientos con riesgo de transmisión

HCV - TRATAMIENTO

Manifestaciones clínicas extrahepáticas graves

• Crioglobulinemia con compromiso ocular, pulmonar o SNC o periférico

• Porfiria cutánea tarda

• Liquen grave (compromiso de las mucosas)

• Glomerulonefritis membranoproliferativa, proteinuria o síndrome nefrótico

• Poliarteritis nodosa

• Linfomas

HCV - TRATAMIENTO

IFN 6 m

IFN 12 m

IFN+RBV 6 m

IFN+RBV 12 m

PEG 12 m

PEG+RBV 12 m

PI+PEG +RBV

6-12 m

sin IFN 3 m

68-75

54-56

39 42

34

16

6

90

1986 1998 2002 2001 2011 2013

Tasa

de

SV

R (

%)

Adaptado de Strader DB, et al. Hepatology 2004;39:1147-71. INCIVEK [PI]. Cambridge, MA: Vertex Pharmaceuticals; 2013. VICTRELIS [PI]. Whitehouse Station, NJ: Merck & Co; 2014. Jacobson I, et al. EASL 2013. Ámsterdam. Países Bajos. Póster #1425. Manns M, et al. EASL 2013. Ámsterdam. Países Bajos. Oral #1413. Lawitz E, et al. APASL 2013. Singapur. Oral #LB-02; Afdhal N, et al. N Engl J Med 2014; 370: 1889-98; Kowdley K, et al. N Engl J Med 2014; 370: 1879-88.

SMV+PEG +RBV

6-12 m

80-81

2015

SOF+PEG +RBV 3 m

94-99

Estudios No Comparables

RVS (curación) en hepatitis C

Drogas anti-HCV

1. McCauley JA, et al. Curr Opin Pharmacol. 2016;30:84-92. 2. Eltahla AA, et al. Viruses. 2015;7:5206-5224.

3. Gitto S, et al. J Viral Hepat. 2017;24:180-186.

Tipo de inhibidor

Sufijo Drogas

Inhibidor de proteasas NS3/4 (1)

-PREVIR Glecaprevir, grazoprevir,

paritaprevir, simeprevir, voxilaprevir

Inhibidor de polimerasas NS5B Polymerase[2]

-BUVIR Nucleótido: sofosbuvir No nucleósido: dasabuvir

Inhibidores de NS5A[3] -ASVIR

Daclatasvir, elbasvir, ledipasvir, ombitasvir, pibrentasvir, velpatasvir

Esquemas disponibles

Sofosbuvir/Daclatasvir (SOF/DCV) Ombitasvir/Paritaprevir-r/Dasabuvir (OMV/PTV-r/DSV)

Ledipasvir/Sofosbuvir (LDV/SOF)

Elbasvir/Grazoprevir ( EBR/GZR)

Sofosbuvir /Velpatasvir( SOF/VEL)

Sofosbuvir /Velpatasvir/Voxilaprevir (SOF/VEL/VOX)

Glecaprevir/Pibrentasvir (GP)

De acuerdo a genotipo,subtipo, tratamientos previos y presencia o ausencia de cirrosis

Guías 2018 AAEEH

• En pacientes coinfectados por el VHC se recomienda iniciar la TARGA de manera independiente de la cifra de linfocitos T CD4+

• En pacientes que precisan tratamiento de la hepatitis C, en general es preferible iniciar la TARGA antes

• En pacientes coinfectados por VIH/VHB se debe iniciar la TARGA incluyendo TDF y FTC o 3TC

HCV - TRATAMIENTO

• En pacientes con hepatopatía crónica y función hepática conservada, incluída la cirrosis clase A de Child, se puede utilizar cualquier FARV (A-I), de los disponibles en la actualidad

• En pacientes con insuficiencia hepatocelular, los INI no potenciados no precisan ajuste de dosis y son los fármacos de elección. Los IP potenciados presentan mayor margen terapéutico que los ITRNN

• Excepto sofosbuvir, todos las otras DAD actualmente utilizadas (simeprevir, daclatasvir, ledipasvir, paritaprevir, ombitasvir y dasabuvir) presentan interacciones farmacocinéticas significativas con los FARV que pueden obligar a ajustes de dosis o contraindicar la coadministración

• Tratamientos de 8, 12 o 24 semanas se cura el 95% de los pacientes

HCV - TRATAMIENTO

Gracias!!!!!