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Atención Primaria de Calidad
Guía debuena Práctica clínica en
Hepatitis B crónica
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Atención Primaria de Calidad
Guía de Buena Práctica Clínica en
Hepatitis B crónica Coordinador Dr. José María Rodríguez Vicente
Consejo General de Colegios Oficiales de Médicos de España. OMC.
Asesores en la especialidad Dr. José Luis Calleja Panero
Profesor Titulado de Medicina. Servicio de Gastroenterología y Hepatología. Hospital Universitario Puerta de Hierro. Universidad Autónoma de Madrid.
Dr. Rafael Esteban MurCatedrático de Medicina. Hospital Universitario Vall d’Hebron. Universidad Autónoma de Barcelona.
Autores Dr. Enrique Peña ForcadaMédico de Atención Primaria. Centro de Salud Almazora. Castellón.
Dra. Ana Sarrión BosqueMédico de Atención Primaria. Centro de Salud de Bétera. Valencia.
Dr. Fernando Sabio ReyesMédico especialista en Medicina de Familia. Hospital Universitario San Cecilio. Granada.
Dra Kenia Torres CruzServicio de Gastroenterología y Hepatología.Hospital Universitario Puerta de Hierro. Madrid.
Dr. José Luis Calleja PaneroProfesor Titulado de Medicina. Servicio de Gastroenterología y Hepatología. Hospital Universitario Puerta de Hierro. Universidad Autónoma de Madrid.
Alberto Alcocer, 13, 1.° D 28036 MadridTel.: 91 353 33 70. Fax: 91 353 33 73 www.imc-sa.es • imc@imc-sa.es
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Reservados todos los derechos. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida, transmitida en ninguna forma o medio alguno, electrónico o mecánico, incluyendo las fotocopias, grabaciones o cualquier sistema de recuperación de almacenaje de información, sin permiso escrito del titular del copyright.
ISBN: 978-84-694-9806-4Depósito Legal:
El contenido de esta publicación se presenta como un servicio a la profesión médica, reflejando las opiniones, conclusiones o hallazgos propios de los autores incluidos en esta publicación.Dichas opiniones, conclusiones o hallazgos no son necesariamente los de Gilead, por lo que Gilead no asume ninguna responsbilidad derivada de las mismas en dicha publicación.
Prólogos 5-7
Introducción 9
GeneralidadesyepidemiologíadelahepatitisBcrónicaenEspaña 11
HistorianaturaldelainfecciónporvirusB 27
DiagnósticodelahepatitisporVHB 41
TratamientodelahepatitisB 51
ControlyseguimientodelpacienteconhepatitisBcrónica 73
índice
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Prólogo
Laformacióncontinuadadelosprofesionalessani-tarioseshoyunaactividadineludibleyabsolutamentenecesariasisequiererealizarunejercicioprofesionalacordeconlacalidadexigida.Enelcasodelejerciciomédico,unaformademanteneresealtogradodecali-dadyresponderalasexigenciasdelaMedicinaBasadaenlaEvidenciaeselestablecimientodeunasnormasdeactuaciónacordesconelconocimientocientífico.
Elloesloquepretendenlas«GuíasdeBuenaPrác-ticaClínica»enlosdistintoscuadrosmédicos.HansidoelaboradaspormédicospertenecientesalámbitodelaAtenciónPrimaria,queviertenenellaslaexperienciadesutrabajoylargadedicaciónprofesionalysedirigenamédicosqueejercenenesemismomedio;portanto,sucontenidoeseminentementeprácticoytraduceloqueelprofesionalconocedeprimeramano,ayudándolealatomadeladecisiónmáseficiente.
Dr. Alfonso Moreno GonzálezPresidentedelConsejoNacionaldeEspecialidadesMédicas
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Prólogo
Enlospaísesdenuestroentorno,laprofesiónmédicasehallainmersaenunacomplejasituación,comocon-secuenciadelnuevoentornosocialextraordinariamentecambiantequenoofrecetiempoparalareflexiónyelanálisis.Pero¿cuándonohasidoestoasí?
Laprofesiónmédica,atravésdesusorganizacionesprofesionales,hasabidodarprioridadalaformaciónconstantedetodossusmiembrosysonmuchoslosejemplosdeesto,comoasíloatestiguaeléxitodelasGuíasdeBuenaPrácticaClínica(GBPC).LaOrganizaciónMédicaColegial(OMC)iniciósuediciónenelaño2004ydesdeentonceshavenidoponiendoadisposicióndetodoslosmédicosestasherramientasdeactualizaciónacordesconelconocimientocientífico.
EsperamosqueestasGuías,decaráctereminen-tementepráctico,ayudenalprofesionalalatomadedecisiones,proporcionándoleparaello,demanerapre-cisayesquemática,opcionesdeactitudesdiagnósticasyterapéuticas,basadasenlaevidenciacientíficayencriteriosexclusivamenteprofesionales.
Lacalidaddesuscontenidosvieneavaladaporlosautoresdelasmismas,todosellosexpertosenlacorres-pondientemateria,ademásdecontarconlacolabora-ciónyelsellodelMinisteriodeSanidad,PolíticaSocialeIgualdad.
Dr. Juan José Rodríguez SendínPresidentedelConsejoGeneraldeColegiosOficialesdeMédicos
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introducción
Apesardequeexisteunavacunaefectivadesdehacemásde25años,lahepatitisBcontinúasiendounimpor-tanteproblemadesaludpúblicaqueinvolucraamásde350millonesdepersonasentodoelmundo.
Ennuestropaís,lapoblaciónmenorde35añosestávacunadacasidemanerauniversal.Sinembargo,elfenómenodelaglobalizaciónhafavorecidolallegadaanuestromediodepersonasprocedentesdepaísesconaltaprevalenciadelaenfermedadqueconstituyenunaparteimportantedeloscasosnuevosquevemosennuestrasconsultas.Además,estamosasistiendoenlosúltimosañosalareactivacióndeinfeccionespasadasenpacientesquerecibenporcualquiermotivotratamientoquimioterápicooinmunosupresor.Estostratamientos,cadavezmásusados,puedencausargravescuadrosclínicosdereactivación,porloqueestáindicadorealizarunaprofilaxisadecuada.
EnlosúltimosañossehanproducidoavancesmuyimportanteseneldiagnósticoytratamientodelahepatitiscrónicaporvirusB.Enlapartediagnósticasehagenera-lizadoelusodenuevastécnicasmuysensiblesdedeter-minacióndeviremia,comolareacciónencadenadelapolimerasa(PCR)entiemporeal,quenosayudantantoenladecisióndeiniciareltratamientoantiviralcomoenlamonitorizacióndelmismo.Disponemosenlaactualidaddetécnicasparalaevaluaciónnoinvasivadelafibrosishepática,comolaelastografía,que,porsunulainvasi-vidad,permitenademásunaevaluacióndinámicadelalesiónhepáticaasociadaalainfección.
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Desdehacepocosañosdisponemosdefármacosantiviralesdeúltimageneración,comoentecaviryteno-fovirquepermitencontrolarlaenfermedadenlamayorpartedenuestrospacientes.Estostratamientosconsi-gueninclusonegativizarelantígenodesuperficieenunpequeñoporcentajedepacientes.EsnecesariocontinuarinvestigandoennuevasmedicacionesquepermitanuntratamientofinitoenlospacientesconhepatitisB.
ElpapeldelmédicodeAtenciónPrimariaenlahepa-titisBesclave.Esnecesarialadetecciónprecoz,espe-cialmenteenpacientesderiesgo,ylaevaluacióndelaafectaciónhepática.Laderivaciónyelposteriorsegui-mientodelospacientesqueprecisentratamientonosepuedenrealizardeespaldaalprofesionaldePrimaria.
Estemanual,escritopormédicosdeAtenciónPrima-ria,resumedemaneramuyclarayconcisalosprincipalesaspectosdiagnósticosyterapéuticosdelahepatitisB.Constituye,porsuaspectopráctico,unaherramientaesencialparaelmanejodeestaenfermedadenelámbitoextrahospitalario.
Dr. José Luis Calleja PaneroProfesorTituladodeMedicina.ServiciodeGastroenterología
yHepatología.HospitalUniversitarioPuertadeHierro.UniversidadAutónomaMadrid
Dr. Rafael Esteban MurCatedráticodeMedicina.HospitalUniversitarioValld’Hebron.
UniversidadAutónomadeBarcelona
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GeneralidadesyepidemiologíadelahepatitisBcrónicaenEspaña
Dr.FernandoSabioReyesMédico de Familia. Hospital Clínico Universitario
San Cecilio. Granada
GENERALIDADES DE LA INFECCIóN POR VIRUS B
LainfecciónporelvirusdelahepatitisB(VHB)esaúnhoyunproblemadesaludpúblicamundial.Apesardedisponerdeunavacunaefectiva,seestimaqueel45%delapoblaciónmundialviveenáreasdealtapre-valenciadeVHByhaymásde350millonesdepacien-tesquepadeceninfeccióncrónicaporVHBentodoelmundo,el75%deloscualesviveenlaregiónAsia-Pacífico(1).Deéstos,alrededordeunmillónfalleceránafectadosporcomplicacionesdelVHBcomohepatitiscrónica,cirrosisohepatocarcinoma,queconstituyenladécimacausademuerteenelmundo,siendoelhepa-tocarcinomaelquintocáncermásfrecuenteentodalapoblación.
Enlospaísesoccidentales,laenfermedadesrela-tivamenterarayadquiridafundamentalmenteenlaedadadulta,mientrasqueenAsiayáfricalainfecciónporVHBcrónicaescomúnygeneralmenteadquiridaenelperiodoperinatalyenlainfancia,conunaaltatasadeinfecciónpersistente,quepuedellegaral90%
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enniñosnacidosdemadresaltamenteinfecciosas(conantígenodesuperficieAgHBs+yantígenoeAgHBe+)ycercadel30%enniñosinfectadosdespuésdelperiodoperinatalhastalos5añosdevida(2).
Encambioenáreasdebajaendemicidad,comolospaísesoccidentales,lahepatitisBesunaenfermedadprimariadeadolescentesyadultoscomoresultadodeprácticassexualesderiesgoydelusodedrogasintra-venosas,conunatasadeportadorescrónicosentreel1yel5%.
CARACTERíSTICAS DEL VIRUS DE LA HEPATITIS B
ElVHBpertenecealafamiliahepadnavirus,infec-tanpreferentementehepatocitos.Elvirióncomple-to,llamadopartículaDANE,tieneundiámetrode42nm;secomponedeunaenvolturaformadaporproteínassintetizadasporelgenomaviral(antígenosdesuperficie)ymoléculaslipídicasderivadasdelhuésped,yunapartículacentralocorecompuestaporproteínasdelanucleocápside,elgenomaviralyuncomplejopolimerasa.
LaestructuragenómicadelVHBestáformadapordoscadenasdeADNde3.200nucleótidos.Dentrodelgenomasedistinguencuatrofragmentosdelecturaabierta:
– S/pre-S:codificatresproteínasdelAgHBs:SHBs,MHBsyLHBs.
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– Core/pre-C:sintetizalasproteínas183a185quegeneranelAgHBe.
– P:sintetizalaADNpolimerasa.
– X:sintetizalaproteínaHBx,activadoradediver-sosoncogenes,implicadaenlapatogeniadelhepatocarcinoma.
GENOTIPOS VIRALES
Respectoalosfactoresdelvirus,enlosúltimosañossehaidentificadounavariabilidadgenéticadelVHBquehapermitidoclasificarloensietegenotipos(A-G)queseidentificanporunadivergenciasuperioral8%enlasecuenciadenucleótidos,constatándosequedichosgenotipostienenunatípicadistribucióngeográfica,ademásdediferentepatogenicidadyepi-demiología(tabla1).
Tabla 1. Prevalencia de los genotipos según la zona geográfica (3)
Genotipo Subtipo Distribución geográfica predominante
A adw2,ayw1 NoroestedeEuropa,NorteaméricayáfricaCentral
B adw2,ayw1 SudestedeAsia,ChinayJapónC ayr,adrq+,adrq-,adw2 SudestedeAsia,ChinayJapónD ayw2,ayw3 SurEuropa,OrienteMedioe
IndiaE ayw4 áfricaF adw4q- Nativosamericanos,Polinesia,
AméricaCentro-Sur
G adw2 FranciayEstadosUnidos
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Elinterésdelosgenotipos,ademásdelepidemio-lógico,sedebeasurelaciónconaspectosevolutivosyterapéuticosdelvirus.Porotraparte,desdeelpuntodevistaclínico,notienenmayorinterés,alnodeterminarningunadecisiónensentidopronóstico-terapéutico.
MARCADORES SEROLóGICOS
Antígeno de superficie VHB (AgHBs):sedetectaensueroalacuartasemanadeinfección.SerelacionainvariablementeconinfecciónVHB.Laposibilidaddequeexistainfecciónconestemarcadornegativosólosepuededarentrescircunstancias:duranteelprimermesdelperiododeincubación,enlafasederesolucióndelainfeccióncuandosehanegativizadoelantígenosinllegaradesarrollarseelanti-HBsaúny,porúltimo,encasodemutacióndelVHBquedeterminalainca-pacidadparaexpresarelAgHBs.
ADN-VHB: supositividadindicareplicaciónviralconvaloressuperioresa104copias/ml.Sedetectacontécnicasdehibridaciónyreacciónencadenadelapolimerasa(PCR).
Antígeno del core (AgHBc): sudetecciónindicareplicaciónviral,perohaperdidoutilidadconelusodetécnicasdedeteccióndeADN-VHB.
Antígeno e (AgHBe):supositividadvaunida,casiinvariablemente,areplicaciónviral,sinembargo,sunegatividadnoimplicalaausenciadeésta,yaquelosenfermosinfectadosporvirusmutantesquenosin-
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tetizanAgHBenolopresentanensuero.Suutilidadresideenidentificarlacepadevirusinfectante,salvajesiexpresaAgHBeomutantesinolohace.
Anticuerpos frente al AgHBc:aparecensimultánea-menteconladeteccióndelAgHBsypermanecendespuésdelaresolucióndelainfeccióncomopruebadecontactoconelVHB.Lospacientesvacunadosnopresentanesteanticuerpo,yaquelavacunasólocontieneAgHBs.
Enclínica,ladeteccióndeanti-HBccomoúnicomarcadorpuedeteneruntriplesignificado:serunfalsopositivo,enestoscasosnosedetectaADNviral.Lasegundaposibilidadesquesetratedeunainfec-ciónocultaporelVHBquesóloseexpreseconestemarcador,esunaopciónrarayaquesedetectaríaADNvírico.Laúltimaposibilidad,másfrecuente,esquesetratedeunainfecciónpasadayquenosedetecte,porhaberseperdidolosestímulosantigénicos,lapresenciadeanticuerposfrentealantígenodesuperficie,enestecasotampocosedetectaríaADNviral.
Anticuerpos frente al AgHBc tipo IgM:sunegati-vidaddescartalainfecciónporVHBaguda,menorde6meses.Suespecificidadnoesdel100%,yaquepuedeserpositivoencasodeinfeccióncrónica(superiora6meses)conreplicaciónviralalta.Esmarcadorespecí-ficodehepatitisviralagudaVHB.
Anticuerpos frente al AgHBs:sudetecciónsuponeunestadoinmunitariofrentealAgHBs,porloquesedetectatrasunainfecciónpasada,apareciendouni-doalanti-HBc.Envacunadoseselúnicomarcador
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positivo.Nuncaaparecenantesdelos4mesesdelainfecciónporelVHB.
Unavezdetectadopuedepermanecerdeporvidacomoseñaldeinfecciónpasada,peroenalgunoscasossepierdeysólosedetectaanti-HBc.
Anticuerpos frente al AgHBe:indicativodebajarepli-caciónypocainfectividad.PuedeserpositivoconreplicaciónviralelevadacuandoelpacienteseinfecteporunacepamutantequenoexpresaAgHBe.SóloesútilparadetectarcepassalvajessiexpresanAgHBeomutantessinolohacen(tabla2).
Tabla 2. Utilidad práctica de los marcadores del VHB
Marcador Utilidad
AgHBs Infecciónagudaocrónica
Anti-HBc IgM Infecciónaguda
Anti-HBs Inmunidad
Anti-HBc Marcadordeprevalenciadeinfección
ADN-VHB Marcadordereplicaciónviral
MECANISMOS DE TRANSMISIóN
ElmododetransmisióndelVHBdepende,enpar-te,delaprevalenciadelaenfermedadencadaregión(tabla3).
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Laformadetransmisiónperinataleslapredominanteenáreasdealtaprevalencia,mientrasqueenáreasderiesgointermediolatransmisiónhorizontal,sobretodoenprimerainfancia,eslamásfrecuente.Porelcontrario,enregionesdebajaprevalencia(España),lainfecciónseconsideraprincipalmenteunaenfermedaddetransmisiónsexualoporcontagioentreusuariosdedrogasporvíaparenteral.
Tabla 3. Epidemiología y formas de transmisión del VHB
Prevalencia Alta (10-20%)
Intermedia (3-5%)
Baja (0,1-2%)
Distribución geográfica
áfricasubsaharianaSudesteasiáticoChinaIslasPacífico
MediterráneoSudaméricaEuropaesteAsiacentralOrienteMedioJapón
Europaoccid.EE.UU.CanadáAustraliaNuevaZelanda
Edad típica de infección
Perinatal,1.ªinfancia
1.ªinfancia Adultos
Forma más frecuente
Materno-fetalPercutánea
PercutáneaSexual
SexualPercutánea
Transmisión perinatal: latasadeinfecciónenreciénnacidosdemadreAgHBsesdel90%.Elconta-giopuedeocurrirenelperiodointrauterino,duranteelpartoodespuésdelnacimiento.Porotrolado,laeficaciaprotectoradelavacunaneonatalestanalta(95%)quehacepensarqueelcontagioseamáspro-babledespuésdelparto.LaprobabilidaddequeelVHBatravieselaplacentaesbaja.
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Nohayevidenciasdequelacesáreapuedaprevenirelcontagio.TampocopareceprobablequelalactanciapuedaaumentarelriesgodecontagiodelVHB(4).
PareceserquelaaltafrecuenciadetransmisiónperinatalenáreasendémicasestárelacionadaconlaaltaprevalenciadeAgHBeenmujeresenedadfértil,yaquelatasadeseroconversiónanti-HBeesbajaantesdelos20años(menordel20%).
Elriesgodetransmisiónmaterno-fetalserelacionaconlacapacidadreplicativadelVHBenlamadre.EnmujeresAgHBe-elriesgodecontagioalreciénnacidobajaal32%,frenteal90%demadresAgHBe+.
Elmarcadorquemejorsecorrelacionaconelriesgodetransmisiónmaterno-fetaleslacargaADN-VHBensangre.
Transmisión horizontal:elVHBescapazdesobrevi-virfueradelcuerpohumanolargosperiodosdetiempo,porloquesepuedetransmitiratravésdeartículosdelhogar,comocepillosdedientes,cuchillasdeafeitareinclusojuguetes,porloquesepuedetransmitiraniñosatravésdepequeñasheridasenlapielomucosas.
NosepuededescartarqueelVHBpuedatransmi-tirseporfluidoscorporalescomosaliva,semen,secre-cionesvaginalesy,enmenorfrecuencia,sudor,lechematerna,lágrimauorina(5).
Transfusión:estetipodetransmisiónhadisminuidoostensiblementetraselcontroldedonantesatravés
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delcribadosistemáticomediantedeteccióndeAgHBs.Loscasosobservadosdecontagiosonconsecuenciadeladonaciónenperiodoventanadelainfección.EnEspañaseestimaesteriesgoen1porcada75.000unidadestransfundidas.
Transmisión sexual:eslaprincipalvíadecontagioenpaísesdesarrollados(alrededordel50%)(5).
Transmisión percutánea: normalmentesóloocu-rreenusuariosdedrogasporvíaparenteralquecompartenagujas.Otrasvíasincluyenlaacupun-tura,lostatuajesopiercingssincontrolhigiénicosuficiente.
Infección nosocomial:eselvirussanguíneomásfrecuentementecontagiadoenelámbitosanitario(5),suelehacerseatravésdeinstrumentalmédicoopincha-zosaccidentales,depacienteapacienteodepacienteasanitario.
Elriesgodecontagiotrasaccidenteconriesgobio-lógicoporpinchazoocorteseestimaenun20-30%paraelVHBconmaterialinfectanteAgHBe+,5%siesanti-HBe,3%paraelVHCy0,3%paraelVIH(6).Porelcontrario,latransmisióndelVHBdepersonalsanitarioapacientesesextremadamenterara.
Trasplante de órganos:nodebenutilizarseórganosparatrasplanteprocedentesdepacientesAgHBs+.LosinjertoshepáticosdedonantesAgHBs-peroanti-HBc+puedentransmitirlainfecciónalreceptor.
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Principales grupos de riesgo para contraer hepatitis B
• Homosexualesmasculinos.
• Personasheterosexualesconmúltiplesparejassexuales.
• Usuariosdedrogasinyectablesquecompartenohancompartidoagujas.
• Personasconhistoriadeinfeccióndetransmisiónsexual.
• PersonasquevivenenlamismacasaquelosinfectadosconelVHB.
• ReciénnacidosdemadresinfectadasconelVHB.
• CompañerossexualesdepersonasinfectadasconelVHB.
• Internosalargoplazodeinstitucionescorreccionalesyprisiones.
• Pacientessometidosahemodiálisis.
• Trabajadoressanitariosencontactofrecuenteconlasangre.
• Pacientesypersonaleninstitucionesparadiscapacitadosmentales.
• Receptoresdeciertoshemoderivadosytransfusiones.
• ViajerosaáreasdealtaendemicidaddelVHB.Fuente:CDC2004.
EPIDEMIOLOGíA DE LA HEPATITIS B CRóNICA EN ESPAÑA
LaprevalenciadeportadoresdelVHB(AgHBs+)sesitúaentreel0,1yel2%enáreasdebajaprevalencia,comoEuropaOccidental,EstadosUnidos,Canadá,Aus-traliaoNuevaZelanda,aumentandohastael3-5%enregionesdeprevalenciaintermedia(paísesmediterrá-
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neos,Japón,AsiaCentral,OrienteMedioySudaméri-ca)(7).Estaprevalenciaaumentahastael10-20%enzonashiperendémicascomoelSudesteasiático,Chinaoáfricasubsahariana(figura1).
Lavariabilidaddelrangodefrecuenciasenlatasadeportadoresalolargodelmundovienecondicionadaporlaedaddelaprimoinfección,queasuvezestáinversamenterelacionadaconelriesgodeevoluciónalacronicidad.
España,conunaprevalenciadeportadoresentreel2yel8%,seconsideraunpaísdeprevalenciainter-media.EneláreamediterráneamuchosdeloscasosdehepatitiscrónicaVHBsedebenavariantesquenoexpresanAgHBe(mutantes)(8).
EnEspaña,lavigilanciadelahepatitisBserealizaatravésdelaRedNacionaldeVigilanciaEpidemiológica
Figura 1. Prevalencia del VHB 2005 (AgHBs+)
AltaIntermediaBaja
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(RENAVE)desde1995.Sehandesarrolladovariosestu-diosdeseroprevalenciademarcadoresdeinfecciónactualypasadaendistintascomunidadesautónomasyengruposespecíficosdepoblación,comodonantesygestantes.LaEncuestaNacionalde1996,publica-daporelInstitutodeSaludCarlosIII,observabaunaprevalenciaglobaldeanticuerposanti-HBcdel4,5%parapacientesde2a39años,llegandoal9,8%paraelgrupode30-39años.Deltotaldepacientesconanti-HBc,sóloenel20%sedetectóAgHBs(9).
LaOMSrecomendólavacunaciónfrentealVHBen1991entodoslosprogramasdeinmunización.EnEspaña,desde2002,todaslascomunidadesautóno-mashanincorporadolavacunaciónfrentealVHBalosreciénnacidos,loquehadisminuidodrásticamentelaincidenciadenuevoscasosdeinfecciónporVHB.
LasituaciónactualdeincidenciaymortalidadporVHBenEspañaenlosúltimosaños(1997a2008)analizadaporHernandoSebastiánet al.(10)sobrelosdatosincluidosenRENAVE,suponeunadisminucióndesde1995hasta2005,apartirdeaquíseproduceunaumentodelastasaspor100.000habitantes,aligualqueenelrestodeEuropa,hasta2008.Porgrupodeedad,.elmásafectadosonlosadultosjóvenesde25a45años.Estedescensosedebeprobablementealiniciodelascampañasdevacunación.
EnelcasoconcretodeEspaña,seestimaqueen2005,aproximadamente111.000personaspadecíanhepatitisBcrónica.Siestapoblaciónnorecibiera
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tratamiento,secalculaque20añosmástardehabría60.000eventosdemorbilidadymortalidady40.000fallecimientosrelacionadosconlaenfermedad,todoelloconuncostede1,84billonesdeeurosenasistenciasanitaria(11).
Porotraparte,enelaumentodelaincidenciadelosúltimosañosseintuyenvariosfactores,comoelaumentodepoblacióninmigrante,procedentesenalgunoscasosdezonasendémicasconelevadaprevalencia(áfricasub-sahariana)oconprevalenciaintermedia(Perú,Magreborepúblicassoviéticas),elturismocrecientehaciazonasdeprevalenciaintermediaoalta,elcomportamientodelahepatitisBcomoenfermedaddetransmisiónsexual,yelperfeccionamientodelastécnicasdiagnósticasymétodosdenotificacióndelaenfermedad.
LosusuariosdedrogasporvíaintravenosasonuncolectivodelapoblaciónconunaltoriesgodepadecerhepatitisBennuestromedio.Lapoblaciónpeniten-ciariatienemuchasprobabilidadesdecontraerestaenfermedadporserenunagranproporciónusuariosdedrogasvíaintravenosa,porprocederdesectoresmarginalesyporsusconductasderiesgo.EnEspaña,desdehace20años,seofrecedespistajeserológicocontraestapatologíaatodoaquelqueingresaenunaprisiónyserecomiendaalaspersonasconconductaderiesgo.Silorequieren,seaconsejavacunaciónconunapautarápida.
EléxitodelprogramadevacunacióncontralahepatitisBdesarrolladoenlasprisionesespañolasyla
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implantacióndeprogramasdedisminucióndedañoshanconseguidoque,segúnelestudioPrevalhep,rea-lizadoporelGrupodeEnfermedadesInfecciosasdelaSociedadEspañoladeSanidadPenitenciaria(GEISESP),laprevalenciadeinfecciónporVHBenlasprisionesdenuestropaísseaactualmentedel2,6%,cifraquecontrastaconlaprevalenciadelvirusdelahepatitisC(22,7%)ydelvirusdelainmunodeficienciahumanaoVIH(10,8%).SianalizamosúnicamentealapoblacióndelasprisionesespañolasquetieneserologíacompletadeVHB,seobservaqueun32,1%dedichapoblacióntieneinmunidadpostvacunalalvirus,un30,4%inmu-nidadnaturaloinfecciónyun37,5%essusceptiblealainfecciónporVHB(12).
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HistorianaturaldelainfecciónporvirusB
Dr.FernandoSabioReyesMédico de Familia. Hospital Clínico Universitario
San Cecilio. Granada
LainfecciónporelvirusdelahepatitisB(VHB)representaunimportanteproblemaparalasaludpúblicaanivelmundial.EnlosúltimosañossehaproducidounimportanteavanceenelconocimientodelahistorianaturalydelainmunopatogénesisdelainfeccióncrónicaporVHB.
Larelacióncambianteentrelareplicaciónviralylarespuestainmunológicadelhuéspedsetraduceencambiosenlapatogeniadelaenfermedady,comocon-secuencia,enlaevolucióndelalesiónhepática.Setratabásicamentedelainmunidadcelular,queescapazdeeliminarlascélulasinfectadasybloquearlainfeccióndenuevascélulas.Laeliminacióndelaspartículasviralesintracelularesnodependesólodelaactividadcitolíticaespecíficasinotambiéndelasupresióndelaactividadviralporfactorescomoelfactordenecrosistumoralalfa(TNF-α)yelinterferón-γliberadosporlascélulasT.Elmecanismodecronicidaddependedeunarespuestaatenuadafrentealosantígenosviralesexpresadosensuperficie.Estarespuestaseobservaenlosenfermosportadoresasintomáticosysemantieneinclusodéca-dasdespuésdelaresolucióndelainfecciónVHB(1).
AtenciónPrimariadeCalidad GUÍADEBUENAPRáCTICACLÍNICAENHEPATITISBCRóNICA
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ApartedelabiologíamoleculardelVHBylosfac-toresdelhuésped,lacoinfecciónconotrostiposdehepatitis,comoelVHC,deltayotrosnoprimariamentehepatotrópicos,comoelvirusdelainmunodeficienciahumana(VIH),puedenafectarelcursonaturaldelainfecciónporelVHB,yporlotanto,tambiénlaeficaciadelaestrategiaantiviral.
Enelpacienteinmunocompetente,lamayoríadelasinfeccionesocurrendeformaasintomática;porelcontrario,hayunamayortendenciaalacronificaciónsiseadquiereenlasprimerasetapasdelavida.Lahepatitissintomáticaesraraenneonatos(menosdel1%)yocurreaproximadamenteenel10%deniñosde1a5años(2).Lahepatitisfulminanteesexcepcionalenpacientespediátricos,yloscasosconocidosocurrieronenhijosdemadresportadorascrónicasdeAgHBsyAgHBenegativo.Sinembargo,enadultoslahepati-tissintomáticasepresentaenunterciodepacientes,siendoelrestosubclínicosysóloun1%soncasosful-minantes,conunamortalidaddel70%(3).
LadisponibilidaddetécnicasdebiologíamolecularaltamentesensibleshapermitidolaidentificacióndelainfecciónVHBenindividuosconAgHBsnegati-vos,conosincirculacióndeanticuerposanti-HBsyanti-HBc.SeestimaquealrededordeunterciodelapoblaciónmundialhaestadoexpuestoalVHB,aunsinsaberlo.
SegúnelCDC,desarrollaránhepatitiscrónicapos-terioralcontactoconelvirus:
HistorianaturaldelainfecciónporvirusB
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– El90%delosnacidosdemadresinfectadas.
– El30%delosniñosinfectadosentre1y5años.
– El6%delaspersonasinfectadasdespuésdelos5años.
Seconsideraqueunpacientepadeceunainfec-cióncrónicaporVHBsielADNyelAgHBspersistenennivelesdetectablesdurantemásde6meses.EnlaprácticaclínicalosportadorescrónicosdeAgHBspue-denserdivididosendosgruposserológicosfácilmenteidentificables,aquellosquesonAgHBe+yaquellosquesonanti-HBe+.Estadistincióntieneimportanciapro-nóstica(tabla1).
Tabla 1. Resumen de serologías del VHB
AgHBs AntiHBs
AntiHBcIgM
AntiHBcIgG
AgHBe
Hepatitisaguda
+ – + – +
Hepatitiscrónica
+ – – + +/–
Vacunación – + – – –
LahistorianaturaldelainfecciónporVHBcrónicaesmuyheterogénea.Elcursoclínicodelainfeccióncrónicaincluyecuatroetapasevolutivasbasadasenlainteracciónvirus-huésped(4)(tabla2).
AtenciónPrimariadeCalidad GUÍADEBUENAPRáCTICACLÍNICAENHEPATITISBCRóNICA
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(9).
HistorianaturaldelainfecciónporvirusB
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FASE DE TOLERANCIA INMUNE
SecaracterizaporlapresenciadeAgHBsyAgH-Becirculantes,nivelesséricoselevadosdeADN-VHB(≥200.000UI/ml),nivelesnormalesodiscretamenteelevadosdetransaminasas,hígadonormaloconleveactividadhistológica,loqueindicaquehayunadébilrespuestainmunecontraloshepatocitosinfectados.
Estafaseinmunotolerantepuedepersistirdurante10a30añosencasosdeadquisiciónenetapaperina-tal;duranteestetiemposuelenestarasintomáticos.Losmecanismosqueprovocanlapérdidadelafaseinmunotolerantesondesconocidos,perolacargaviraldelamadrepareceestarenrelaciónconunmayorriesgodeinfecciónpersistenteenlosniños.
Porotraparte,estafasetieneunamenorduraciónencasodeadquisiciónenetapadeniñezoadulto.
Enpaísesdealtaendemicidad,comolosasiáticos,latasadeseroconversióndeAgHBsenniñosesmuybaja,menordel2%enmenoresde3años(5).
FASE DE ACLARAMIENTO INMUNOLóGICO
Seiniciacuandosepierdelatoleranciaalvirusylarespuestainmunecomienzaadestruirhepa-tocitosinfectados.Normalmenteocurredurantelaadolescenciaolaetapaadultaysecaracterizaporuncursofluctuantequeavecesrecuerdaunahepatitisaguda,caracterizadaporunadisminuciónprogresi-vadenivelesdeADN-VHB(≥20.000UI/ml),niveles
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altosdetransaminasasycitolisis,AgHBepositivoquepuedepermanecerelevadoodisminuirrápidamenteenelmomentodelaseroconversiónanti-HBe,quesuponeeleventoclaveenlahistorianaturaldelainfecciónVHB,yaqueimplicalaregresiónbioquímicaehistológicadelainflamaciónenlamayoríadelospacientes(6).
Lafasedeinmunoaclaramientopuededurarmesesodécadas.Elriesgodeprogresiónparecesermayorenpacientesqueprogresandeunafaseinmunotole-ranteaunadeinmunoaclaramientoquetienenunaseroconversióndeAgHBeretardadayenlosquehantenidoreactivacióndelareplicacióndeVHBdespuésdelaseroconversióndeAgHBe.
Latransicióndeestafasealafasenoreplicativaoportadorinactivopuedeserrápidaounprocesopro-longado.Lamayorpartedeldañohepáticoseproduceenestafase;cuantomásprolongadasea,mayorseráelriesgodesufrirenfermedadeshepáticas.
Paradójicamente,unaexacerbaciónpuedeserunsignodebuenpronóstico,yaqueindicalaseroconver-siónylaaparicióndeanti-HBe,conlatransiciónaunafasenoreplicativaodeportador.
ESTADO DE PORTADOR INACTIVO DE AGHBS
UnmomentoimportantedelarespuestainmuneeslaseroconversiónAgHBeylaaparicióndeanti-HBe,quedandocomoportadorinactivodeAgHBs.Secarac-
HistorianaturaldelainfecciónporvirusB
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terizaademásporAgHBspositivomásde6meses,bajosnivelesdeADN-VHB(≤20.00UI/mlo104copias/ml),histologíahepáticanormalydescensoonormalizacióndetransaminasas.
Lamejoríahistológicaocurremesesoañosdes-puésdelaseroconversiónAgHBe.Laincidenciaanualdeseroconversiónespontáneaocurreentreel2yel15%,dependiendodefactorescomoedad,niveldetransaminasasygenotipoVHB.PacientescongenotipoAyBtienenseroconversiónamenoredadcomparadoconlosgenotiposCyD.
Estaseroconversiónsesiguedemejoríaclínica,sinembargo,puederecurrirlahepatitisactivadebidoareversiónAgHBeohepatitisAgHBenegativo,loqueseestimaconunaincidenciaanualdel2-3%,siendomásfrecuenteenhombres,genotipoCyseroconversiónmásalládelos40años(7).
SeestimaquelaseroconversiónAgHBemástem-pranaounafaseAgHBepositivomáscortaseasociaaunamayorprobabilidadderemisiónsostenida.
ElseroaclaramientoespontáneodeAgHBspuedeocurrirdespuésdelaseroconversiónAgHBe,conunatasavariabledesdeel8%alos10añoshastael45%a25añosenalgunasseries(8).Sinembargo,enáreashiperendémicasestatasaesmásbajadebidofunda-mentalmenteaquelainfecciónesadquiridaenedadperinatal.
AtenciónPrimariadeCalidad GUÍADEBUENAPRáCTICACLÍNICAENHEPATITISBCRóNICA
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Estetipodeenfermosmuestraenlamayoríadeloscasosunaevoluciónfavorableconestabilidaddelprocesoymuybajoriesgodehepatocarcinomaycirro-sis.Laposibilidaddeperderelestadodeportadorconaparicióndeanti-HBssecalculaentreel1yel2%anual,loqueconfiereexcelentepronóstico.Engeneral,implicacontrolinmunológicodelainfección.
FASE DE REACTIVACIóN
AlgunosportadoresdeAgHBsinactivospuedendesarrollarreactivacióndelVHB(espontáneaoporinmunosupresión)conanti-HBepositivo.EstafasesecaracterizaporlanegatividaddeAgHBeconpositivi-daddeanti-HBe,ADN-VHBenniveles≥2.000-20.000UI/ml(104-5copias/ml),nivelesaltosdetransamina-sasynecroinflamaciónmoderadaograveconbiopsiahepáticaquemuestranivelesmoderadosdefibrosis(hepatitiscrónicaAgHBe-).
Labasemolecularparaestaformadelaenferme-dadpareceserunavariantedelVHBincapazdepro-ducirAgHBe,másfrecuenteengenotiposB,CyD,ymenosfrecuenteenelA.
LahepatitiscrónicaBAgHBenegativoseasociaconbajatasaderemisionesespontáneasprolongadas,yresultadifícildistinguirdelestadodeportadorinacti-vo,deformaqueéstetienebuenpronósticorespectoalanterior,quetieneenfermedadactivaconmayorriesgodecirrosisycarcinoma.Estadistinciónrequiere
HistorianaturaldelainfecciónporvirusB
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lamonitorización,almenosdurante1año,denivelesdeADN-VHBytransaminasas.
ExisteunasegundaposibilidaddehepatitiscrónicaBAgHBepositivoquesecaracterizaporunosnivelesaltosdereplicación.Tieneunaposibilidaddeserocon-versiónAgHBeentreel50yel70%alos5y10añosdesdeeldiagnóstico;estaseroconversiónsueleacom-pañarsedeactividadcitolíticaynecrótico-inflamatoria.
VirológicamenteunporcentajedeestosenfermosquedacomoportadoresasintomáticosyavecessesiguededesaparicióndelAgHBsyaparicióndeanti-HBscondesarrollodeanti-HBe,peromantienenunnivelreplicativofluctuante.
Laevolucióndeambostiposdehepatitiscrónicaeshacialacirrosis,conunafrecuenciaanualdeentreel2yel5%.
HEPATITIS B OCULTA
EventualmentepuedeseguirunaúltimafaseenlainfeccióncrónicaporvirusBalargoplazoquemuestraunperfilserológicodehepatitisBresueltaoconausen-ciademarcadoresdeVHB,conpérdidadeAgHBsperopersistenciadeADN-VHBintegradoenhígadoaniveldelnúcleocelularolibreensuero.Desdeelpuntodevistaclíniconoexistenpruebasdequeestainfecciónocultapuedatenerunpapelconstanteeneldañohepáticoysóloexplicaríacasosaislados.Estainfecciónocultaexplicaríalareaparicióndeactividadviralensituaciones
AtenciónPrimariadeCalidad GUÍADEBUENAPRáCTICACLÍNICAENHEPATITISBCRóNICA
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deinmunodeficienciaolaposibilidaddetransmitirlainfeccióncuandosetrasplantasuhígadoaotropaciente.
LamanifestacióndeestainfecciónocultasinexpresarAgHBspuededebersebásicamenteadosmecanismos:unoseríadebidoaciertosreordenamien-tosdelgenomadelvirusquedaríanlugaracambiosenlasproteínasSquelashaceindetectablesconlosmétodosactuales,ylasegundaposibilidad,muchomásprobable,esque,sinexistircambiosenelgenoma,habríaunasupresióndelareplicaciónydelaexpresióndeéstequedeterminalaausenciademarcadores.
Desdeelpuntodevistapráctico,laimplicaciónesclaraparacontraindicarladonacióndeunhígadodeunenfermoconhepatitisBresueltaaunreceptorquenoposeemarcadoresdeVHB,yaqueelriesgodeinfec-ciónenelreceptorseríapróximaal100%.
Losfactoresderiesgoqueindicanmayorprobabili-daddeevoluciónnegativasonlaelevacióndelosvalo-resdeADN-VHB,lapersistenciadelAgHBe,elaumentodeenzimasdecitolisis.ElgenotipoCseasociaconunriesgomayorqueelB.
OtrosaspectosclínicosimplicanpredisposiciónparaelempeoramientodelahepatitisBcrónica,comolacoin-fecciónconhepatitisdelta,VHC,VIHyelabusodealcohol.
EVOLUCIóN A CIRROSIS
Eldesarrollodecirrosissehaasociadodeformaestrechaaunbalancedesfavorableentrelareplicación
HistorianaturaldelainfecciónporvirusB
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delVHBylainmunidadfrentealvirus,queesincapazdecontrolarlareplicación,perocausadañohepático.Laaparicióndecirrosisesmásfrecuenteenlospacien-tesquenopresentanseroconversiónhaciaanti-HBeymantienenlareplicacióndelvirusapesarderepetidosepisodiosdeexacerbacionesbioquímicas,enaquellosquepresentarondescompensaciónhepáticaduran-telasexacerbacionesoenaquellosquepresentaronreactivaciones,sobretodoconreaparicióndelAgHBe.
Lapresenciadehepatitiscrónicaactivaenlabiop-siainicialnosehaasociadoaldesarrollodecirrosis.Lapresenciadepuentesdefibrosisonecrosisyreplica-ciónviralpersistenteopicosdeexacerbaciónsehanasociadoconmayorfrecuenciaaldesarrollodecirrosisenaquellospacientesanti-HBe+.
VHB Y HEPATOCARCINOMA
Estudiosepidemiológicosindicanquelaedad,elsexomasculino,agentesquímicoscomolaaflatoxina,elabusodealcohol,lashormonas,lasenfermedadesmetabólicas,lashepatitisviralesylacirrosishepáticasonlosfactoresderiesgomásimportantesparaeldesarrollodehepatocarcinoma(HCC).
ElVHByelVHCparecenlosfactoresmásimpor-tantes,yaqueseencuentranpresentesenel70-80%deloscasosdeHCC(11).
LosmecanismosporlosqueelVHBesoncogénicoparecenserlaintegracióndelADNviralenelADNhepa-
AtenciónPrimariadeCalidad GUÍADEBUENAPRáCTICACLÍNICAENHEPATITISBCRóNICA
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tocitario,laactivacióndeoncogenesogenessupresoresdetumoryelreordenamientocromosómico.
Constituyeelquintocáncermásfrecuente(5%deltotal).Enáreasdealtaendemicidad,laincidenciasesitúaenel0,1%personas/añodepacientesportadorescrónicosdeAgHBsasintomáticosyel3-5%encasosdehepatitiscrónicanotratadasincirrosisprevia(10).ApesardequelamayoríadecasosdeHCCaparecenenelhígadocirrótico,puedenversecasosdeHCCsobrehepatitiscrónicaactivaporVHB.
Variosestudiosdemuestranmayorriesgodehepa-tocarcinomaenpacientesAgHBepositivocomparadoconloscasosdeAgHBspositivoperoAgHBenegativo.
Estoindicalanecesidaddereevaluaratodoslospacientesinfectados,porlaposibilidaddeidentificaraaquellospacientesquepudieranbeneficiarsedel
Cirrosis20% HCC3-5%anual
Lesioneshepáticasmínimas Hepatitiscrónicaactiva
InfecciónporVHB
Fallohepáticofulminante≤1%
Resolución90-95%
Infeccióncrónica:5%adultos
40-80%sitransmi-siónvertical
Figura 1. Evolución natural de la infección por hepatitis B
HistorianaturaldelainfecciónporvirusB
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empleodetratamientosantiviralesdeformaprecoz,yevitarasílaprogresiónaformasmásavanzadasdeafectaciónhepática.
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DiagnósticodelahepatitisporVHB
Dra.AnaMaríaSarriónBosqueMédico de Familia. EAP Bétera. Valencia
DIAGNóSTICO DE HEPATITIS B
Laevolucióndelainfecciónporelvirusdelahepa-titisBdependedelosfactoresinmunológicosdelhués-pedydelascaracterísticasdelvirus.
Laedaddelpacienteenelmomentodelaprimo-infecciónesunfactorpredictivodeevoluciónhacialacronicidad:90%silainfecciónesperinatal,30%siseadquiereenlainfanciahastalos5añosymenosdel5%enadultosinmunocompetentes.
INFECCIóN AGUDA
Trasunperiododeincubaciónentre8y24sema-naspuedenaparecersíntomasgenerales(>50%),conastenia,anorexia,ictericia,fiebre,artralgiasymialgias…comunesaotrashepatitis.Haycasosasintomáticos,yen<1%delospacientesconictericia,puedecursardeformafulminante.
Eldiagnósticodelaboratoriosebasaenloshallaz-gospropiosdelaafectaciónhepática(elevacióndeenzimasdecitolisis,bilirrubinaconjugaday,enocasio-nes,alteracióndelafunciónhepáticaconafectacióndelasíntesisproteicaylacoagulación)ydelestudio
AtenciónPrimariadeCalidad GUÍADEBUENAPRáCTICACLÍNICAENHEPATITISBCRóNICA
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inmunológicoquedetectapartículasvirales,anticuer-posdelhuéspedycargaviral.
EnlafaseagudaespositivoelAcIgManti-HBcysedetectaelAgHBsengranpartedeloscasos.
Lasfasestraslaprimoinfecciónson:
Fase de inmunotolerancia
CursaconniveleselevadosdeADNviral,GPTcasinormalymínimaactividadhistológica.Suduraciónenjóvenesyadolescentesescorta(semanas),peromáslargaenloscasosdetransmisiónvertical(20-30años).
Fase de inmunoactividad
LosnivelesdeADNviraldisminuyenporaumentodelareactividadinmunológicadelhuésped.Seelevanlastransaminasasylaactividadhistológica.
Lamayoríadelospacientesdepuranelvirusydesa-rrollanlosanticuerposcontraelAgHBe.Algunosnodepuranelvirusyseconviertenenportadorescró-nicos.
Fase de baja o nula replicación viral
Losportadorescrónicospuedenpermanecerdurantetodasuvidaenunafasedeinactividadrepli-cativadelvirusytenerAgHBspositivoytransaminasasnormales,condetencióndelalesiónhistológica.
DiagnósticodelahepatitisporVHB
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Enocasiones,sepuedeproducirunareactivaciónviralcondeterioroclínicoyprogresiónacirrosis.
Seroconversión del AgHBs
DesapareceelAgHBsyapareceelAcHBs.
INFECCIóN CRóNICA
LainfeccióncrónicasediagnosticaporladetecciónpersistentedelAgHBsduranteunperiododetiemposuperiora6meses,asociadogeneralmenteaelevacióndeGPT.
El70%delospacientesconAgHBepositivopre-sentanseroconversiónaAcHBedentrodelos10añosdehaberseinfectado,pasandoalestadodeportadorinactivo.
SipersisteelAgHBe,evolucionanmásrápidamenteacirrosishepática.Supresenciaserelacionaconunareplicaciónviralactiva.
LospacientesinfectadosconvirusHBmutantesquenoexpresanelAgHBenotienentendenciaalainactivacióndelareplicaciónviral.Algunossemantie-nenenfasedehepatitiscrónicayotrosevolucionanacirrosismásrápidamente.
Sonfactorespredictivosdeprogresiónacirrosislareplicaciónviralelevada,laedad>50años,sexomasculinoyconsumodealcohol.
AtenciónPrimariadeCalidad GUÍADEBUENAPRáCTICACLÍNICAENHEPATITISBCRóNICA
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LospacientesconnivelesdeADN-VHB<104copias/ml,AgHBenegativoyGPTenrangodenor-malidadtienenescasoriesgodepresentarcirrosis.
Marcadores serológicos en la infección por VHB
AgHBs Anti-HBs Anti-HBc AgHBe Anti-HBe ADN-VHB
Hepatitisaguda
+ - IgM + ->200.000
UI/ml
HepatitiscrónicaAgHBe+
+ - IgG + ->200.000
UI/ml
HepatitiscrónicaAgHBe-
+ - IgG - +>20.000
UI/ml
Portadorinactivo + - IgG - + <2.000UI/ml
Hepatitispasada - + IgG - + >12UI/ml
Vacunado - + - - - -
LapersonavacunadacontrahepatitisByqueadquirióinmunidadsólomostrarápositividadparaelAcHBsconlosdemásmarcadoresnegativos.UnniveldeAcHBssuperiora10mIU/mlesindicativodeseroprotección.
EldiagnósticodehepatitisagudasebasaenladeteccióndeAgHBsydeAcHBcdetipoIgM.
EnlafaseinicialdeelevadaviremiaeinfecciosidadsedetectaelAgHBe(15-30días)yacontinuación,enfasederesolucióndelainfección,senegativizaelAgHBeconpersistenciadurante2-3mesesdepartí-culasdeAgHBs.
DiagnósticodelahepatitisporVHB
45
DeformaparalelaalAgHBeyAgHBs,aparecenlosAcHBcinicialmentedetipoIgMydespuéstipoIgG.LosAcHBctipoIgMsuelendetectarsedurantelosprimeros6mesesdelaenfermedad.
Existeun«periodoventana»enelquesedetectanúnicamenteAcHBc,yaqueelAgHBssehanegativizadoytodavíanohanaparecidolosAcHBs.
Silarespuestainmunitariaesadecuada,todaslascélulasinfectadassondestruídas,lareplicaciónvíricaseinhibeylaenfermedadentraenremisión.EnelsuerodetectamoselAcHBsyelAcHBc.
El1-5%delosadultosconhepatitisagudaporVHBdesarrollanenfermedadhepáticacrónica.
PRUEBAS DE IMAGEN
Ecografía abdominal
Enlamayoríadeloscasosdehepatitisaguda,elhígadotieneunaspectonormal.
Puedeobservarseunamenorecogenicidaddifu-sadelparénquimahepático,conbrilloacentuadodelosmanguitosperiportales(partesblandasquerodeanlasramasdelavenaporta).Avecesseasociahepatomegaliayaumentodelgrosordelaparedvesicular.
Lamayoríadecasosdehepatitiscrónicatambiéntienenimágenesecográficasnormales.
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Laecografíaabdominalpermitedescartarlesio-nessólidashepáticasasociadas.LaecografíaeslaexploraciónmásutilizadaparaelseguimientodelospacientesconhepatitiscrónicaBenladetecciónprecozdehepatocarcinoma.Elhepatocarcinomaseidentificacomounalesiónhipoecogénicainicialmen-te.Alcrecerpuedeaparecerisoohiperecogénica.Unaimagensospechosaenlaecografíarequieresiempreconfirmacióncontomografíaaxialcomputarizada(TAC)oresonanciamagnéticanuclear(RMN).
TAC abdominal
LatécnicahabitualeslaTACdinámicahelicoidal.Elhepatocarcinoma,alseruntumormuyvascularizado,presentaunreforzamientodelaseñalenlafasearterial.Lasensibilidaddeestaexploraciónsobrepasael90%.
Elastografía de transición
Esunnuevométododiagnósticonoinvasivoqueutilizalavibracióndebajafrecuenciayultrasonidosparaevaluarelgradodefibrosishepática(midelarigi-dezdeltejido).ElaparatoqueseutilizaenlaactualidadsellamaFibroscan®.
Latécnicapodríabeneficiaragrannúmerodepacientescomoposiblealternativaalabiopsiahepática,especialmenteparaconfirmarlapresenciadecirrosis.
Otraposibilidadclínicaeslaseleccióndepacientesquedebensometerseatratamientoydelmomentoadecuadoparainiciarlo.
DiagnósticodelahepatitisporVHB
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BIOPSIA HEPÁTICA
Lahepatitiscrónicaevolucionahaciaelacúmuloprogresivodefibracolágena,laaparicióndenódulosderegeneraciónyelaumentodelapresiónportal,respon-sabledeldesarrollodecomplicacionesyelpronósticodelaenfermedad.
Lacuantificacióndelafibrosishepáticaserealizaconlabiopsiahepática.
Tienevalorpronósticoyenocasionesayudaadecisionesterapéuticas.Elpapelmásimportantedelabiopsiaesayudaradecidirlanecesidaddeuntra-tamientoantiviral.Porlotanto,labiopsiaseharásisuresultadopuedemodificareltratamiento.
PROFILAXIS DE LA INFECCIóN POR VHB
Vacuna contra el VHB – Todoslosreciénnacidos(B).– ReciénnacidodemadreVHB+juntoconla
inmunoglobulina(A).– Niñosyadolescentesnovacunadosconante-
rioridad(C).– Personalsanitario.– Homosexuales(A).– ADVP(A).– Pacientesdehemodiálisis(A).– VIH+(A).– Familiaresdeinfectado,cuidador,pareja(A).
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GRUPOS DE RIESGO PARA EL VHB
– Usuariosdedrogasporvíaparenteral.
– Relacionessexualesderiesgo(homosexuales,promiscuos).
– Hijosdemadresinfectadas(tantodeformaperinataloverticalcomoposteriormenteuhorizontal).
– Cuidadores,convivientesyparejassexualesdeinfectados.
– Portadoresdetatuajesoacupuntura.
– Inmunodeprimidos(VIH,dializados).
– Personalsanitario.
– Personaldeinstitucionesespeciales.
MEDIDAS DE PREVENCIóN SECUNDARIA FRENTE A LA TRANSMISIóN DEL VHB
– Enfasedeinfectividad,nomantenerrelacio-nessexualessinprotección,silaparejanoestávacunada(C).
– Explicarlasvíasdetransmisión,paraevitaralmáximoelcontagio(nohacersedonante,nocompartirjeringuillassiseesadictoadrogasporvíaparenteral(ADVP),precaucionesenrela-cionessexuales)(A).
– DeterminarelAgHbsyelAnti-AHbsafami-liares,parejassexualesycuidadoresdeinfec-
DiagnósticodelahepatitisporVHB
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tados,yadministrarlavacunasiestossonnegativos(A).
– Lasmadresportadoraspuedenofrecerlactanciamaterna,sibienpuedentransmitirelvirusporgrietassangrantesenpezón(D).
– AdministrardosdosisdevacunadeVHAalosinfectadoscrónicosalos6y18meses,salvoenáreasdeelevadaprevalencia,dondedebendeterminarsepreviamentelosAcdelVHA(D).
– Administrarenlasprimeras48horasconjunta-mentelainmunoglobulinaalaprimeradosisdevacuna,enpersonanovacunadaconuncontac-tosexualderiesgooporvíaparenteral,incluidounpinchazoaccidental(A).
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TratamientodelahepatitisB
Dra.KeniaTorresCruzServicio de Gastroenterología y Hepatología. Hospital
Universitario Puerta de Hierro. Madrid
Dr.JoséLuisCallejaPaneroProfesor Titulado de Medicina. Servicio de
Gastroenterología y Hepatología. Hospital Universitario Puerta de Hierro. Universidad Autónoma de Madrid
INTRODUCCIóN
LahepatitisBesunproblemadesaludpúblicaimportante.Enelmundoseestimaqueexisten400millonesdepersonasinfectadasporelvirusdelahepa-titisB(VHB)yesteagenteesunadelascausasmásimportantesdecirrosisycáncerhepático.EnEspaña,lahepatitisBeslaterceracausadeenfermedadhepáticacrónicadespuésdelahepatitisCyelalcohol(1).
Durantelosúltimosañossehanproducidoimpor-tantesavanceseneltratamientodelahepatitisBquehanhechoposiblequeenunfuturoestaenfermedadseaerradicada,aunquehayqueresaltarqueestaenfer-medad,alsertandinámicaycambiante,enocasionespuederesultardifícilseleccionaralospacientesquemássebeneficiaríandelostratamientosactuales,quefundamentalmenteactúandisminuyendooinhibiendolareplicaciónviral(1).
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OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO
ElobjetivodeltratamientoparalahepatitisBesmejorarlacalidaddevidaylasupervivencia,evitandolaprogresióndelaenfermedadacirrosis,cirrosisdes-compensada,enfermedadhepáticaterminal,cáncerhepáticoymuerte.
EsteobjetivopuedeseralcanzadosuprimiendolareplicacióndelVHBdeformapersistente,acompañán-dosedeunareducciónenlaactividadhistológicaydeunadisminuciónenelriesgodedesarrollarcirrosisyhepatocarcinoma.
Objetivos específicos
Elobjetivoideal,aunquepocorealistaconlostra-tamientosactuales,esconseguirlaseroconversióndelantígenodesuperficie.
EnlospacientesAgHBepositivoselobjetivoesconseguirlaseroconversióndelantígenoequeseacompañadeunadisminuciónodesaparicióndelareplicaciónviral.
EnlospacientesAgHBenegativooenaquellosAgHBepositivosquenoseroconvierten,elobjetivoesnegativizarelADN-VHButilizandotécnicasdedetec-cióncontécnicasdePCRatiemporeal(10-15UI/ml).
Asegurarungradodesupresiónviralqueconllevealaremisiónbioquímica,mejoríahistológicaypreven-cióndelascomplicaciones.
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INDICACIONES DEL TRATAMIENTO
Lasindicacionesdetratamientosonlasmis-mastantoparapacienteAgHBe-positivocomonegativo.
Lospacientesdebenserconsideradosparatrata-mientocuandolosnivelesdeADN-VHBseencuentranporencimade2.000UI/ml(aproximadamente10.000copias/ml)y/olosnivelesdealaninaaminotransferasa(ALT)esténporencimadellímitesuperiordelanorma-lidad,ycuandolabiopsiahepática(omarcadoresnoinvasivosvalidadosenpacientesconVHB)muestrenmoderadaoseveranecroinflamacióny/ofibrosis(almenosdelgradoA2-F2segúnMETAVIR).
Sedebentomarencuentaciertosgruposdepacientes:
– Pacientes inmunotolerantes:generalmentepacientesmenoresde30añosdeedad,connive-lesdeALTpersistentementenormalesynivelesaltosdeADN-VHB,sinningunasospechadeenfermedadhepáticaysinhistoriafamiliardecarcinomahepatocelularocirrosis.Estospacien-tesdebenserseguidosperonotratados
– Pacientes con hepatitis crónica leve:ligeroaumentodelaALT(menosde2vecesellímitesuperiordelanormalidad)yleveafecciónhis-tológica(menordeA2-F2segúnMETAVIR).Enestospacienteshaydudasdelaventajaderea-
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lizaruntratamientoantiviral,aunqueladecisióndebeserindividualizada.
– Pacientes con cirrosis compensada y ADN-VHB detectable:debenserconsideradosparatrata-miento,inclusocuandolosnivelesdeALTseannormalesy/olosnivelesdeADN-VHBsehallenpordebajode2.000UI/ml(aproximadamente10.000copias/ml).
– Los pacientes con cirrosis descompensada:requierentratamientoantiviralurgenteyasílograrunarápidasupresiónviralyprevenirlasresistencias.Perolospacientesconenfermedadhepáticaavanzadanosiempresebeneficiandeestaterapiasisontratadosenetapatardíadelaenfermedady,portanto,debenserconside-radosparatrasplantehepático.
TRATAMIENTO FARMACOLóGICO
Lapotenciadelefectoantiviraldependedelascaracterísticasfarmacocinéticasdelfármaco(absor-ción,distribución,concentraciónintracelular,vidamediayselectividaddelefectoantiviral)ydefac-toresdependientesdelpaciente,comoeladecuadocumplimentoterapéuticoyelgradodeafectaciónhepática.
LosfármacosaprobadosparaeltratamientodelahepatitiscrónicaBson:interferónpegilado,lamivudi-na,adefovir,entecavir,tenofovirytelbivudina.
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Interferón
Elinterferónposeeactividadantiviral,antiproli-ferativaeinmunomoduladora.EndiferentesestudioscontroladosyenalgúnmetaanálisissehaobjetivadoqueelinterferónconvencionallograunarespuestabioquímicaconnegativizacióndelAgHBeenun30%deloscasos,aunquesólounaminoríadeellos(5-10%)consiguelaseroconversiónylanegativizaciónsosteni-dadelADNviral(2,3).LospacientesconnivelesaltosdeALT,cargaviral,genotipoAyausenciadecirrosis(4)constituyenelgrupoconmejorrespuestaalmismo.
Elinterferónpegiladoalfa-2.ªporsupartehademostrado,enpacientesAgHBepositivoynegativo,seruntratamientoeficazenmonoterapiayterapiacombinadaconlamivudina(paralospacientesconhepatitiscrónicaAgHBepositivo),siendosuperiorentérminosderespuestaviralalinterferónconvencional,especialmenteenpacientesdifícilesdetratar(nivelesdeADNdelVHBaltos,cifrasbajasdeALTycirróticos),conunaformadeadministraciónmássencillaqueéste.LosfactorespredictoresqueseasocianaunabuenarespuestaainterferónsonlapresenciadeALTmuyelevadaynivelesdeADN-VHBmuybajos(5-6).
Suprincipalventajaesquesetratadeunaterapialimitadaeneltiempo;losefectossecundarios,sinembargo,sonfrecuentesyconstituyenunaspectolimitantedeestetratamiento.Ademásestácontrain-dicadoenpacientesconcirrosishepáticadescompen-sadaydebeserutilizadoconprecauciónencirrosis
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compensadas,porelriesgodeaparicióndebrotesdehepatonecrosis.
Lamivudina
Eselprimeranálogodelosnucleósidos(AN)apro-badoparaeltratamientodelahepatitiscrónicaB.EnpacientesAgHBepositivoynegativo,lalamivudinasuprimedeformarápidayeficazlareplicacióndelVHBlograndounamejoríaclaraanivelhistológico,quevaacompañadadereduccióndelaprogresiónafibrosis,conaltastasasdenormalizacióndeALTyunamayortasadeseroconversiónaanti-HBe(15-20%)quepla-cebo,estandoestaúltimaligadaalosnivelesdeALTpretratamiento(7-8);asímismo,eltratamientoalargoplazoconlamivudinamejoralasupervivenciayreduceelriesgodedesarrollodecomplicacionesfrentealospacientesnotratados(9).
Laseroconversiónanti-HBeasociadaapérdidadelADNdelvirusseincrementaconlosañosdetratamien-to(17%alañofrenteal27%alos2años,ysiendodel50%alos5añosydel76%alos8años)(10-11).
Desgraciadamente,laeficaciadelaprolonga-cióndeltratamientoestálimitadaporlaaparicióndemutantesdelVHBquesonresistentesalalamivudi-na(entornoal70%delospacientesalos5años),lascualesseasocianalapérdidadelosbeneficiosvirológicos,bioquímicosehistológicos(12-13).Enelmomentoactualningunaguíarecomiendacomenzaruntratamientoantiviralconlamivudinateniendoen
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cuentaquelamayorpartedelospacientesrequierentratamientoalargoplazo.
Adefovir dipivoxil
Esunprofármacodeladefoviryfueelsegundoanálo-godelosnucleósidosaprobadoparasuusoenlahepatitiscrónicaB.TambiénhademostradosueficaciaenpacientesAgHBepositivoynegativoentérminosdemejoríaanivelhistológico,negativizacióndelADNviralynormalizacióndelascifrasdetransaminasas(alos5añosdetratamiento,aproximadamenteel70%delospacientesmantienenlasupresióndelareplicaciónvíricayvaloresnormalesdeALT)(14-15),conunatasadeaparicióndecepasmutantesalfármacoclaramenteinferioralalamivudina(menordel1%enelprimeraño,del5,9%alos3añosydel29%alos5años)(14,16).
HastaunterciodelospacientesAgHBepositivo,yenmenormedidaenlosAgHBenegativo,presentanunaescasarespuestaaltratamientoconadefovirdeformaprimaria,traducidaéstaenundescensodiscretodelADNviralyenunamínimamejoríadelacifradeALT,locualserelacionaconaltacargaviralaliniciodeltratamiento.
Telbivudina
Esunanálogodelosnucleósidosquehademos-tradosupotenciaantiviralenmodeloscelularesyani-males,asícomoenensayosenfaseIIyIII,enlosquesehamostradosuperioralalamivudinaentérminos
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desupresiónviralyunamenortasaderesistenciasa2años,aunqueconunapérdidadelAgHBesimilarenambosfármacos(29-30).Losdatosalargoplazohandemostradoquelacifraderesistenciascrecedemaneraimportante.Lamayorpartedelasguíastampocorecomiendancomenzareltratamientocontelbivudina.
Entecavir
ElentecaviresunantiviralmuypotentequehademostradoenestudiosenfaseIIIsusuperioridadconrespectoaplaceboylamivudinaenlospacientesinfectadosdeformacrónicaporelvirusdelahepatitisB,tantoAgHBepositivocomonegativo,entérminosdemejoríahistológica,supresióndelADNviralynor-malizacióndelaALT(17-18).Asímismo,hademos-tradounaeficaciamenorenlospacientesquehandesarrolladoresistenciasalalamivudina,porloquenoserecomiendautilizarenestospacientes(19-20).
En los dos grandes estudios publicados enpacientesnaïvesAgHBe-positivoynegativonosehanobservadoresistenciasalentecavirduranteelprimerañodetratamiento(17,21),aunqueposte-riormentesehacomunicadouncasoderesistenciaalmismoduranteelprimerañodetratamiento(22).Enlosestudiosa5añossehaobjetivadolaaparicióndelasmismasenmenosdel1%delospacientes,sibiencabeseñalarquesonensayosnoespecíficamente
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diseñadosparavalorarlatasaderesistenciasdeestefármacoalargoplazo(23-24).
Sinembargo,entrelospacientesquehabíandesa-rrolladopreviamenteresistenciasalamivudina,enel1%aparecíanresistenciasalasemana(48-25),enel9%alasemana96(26-27)yhastaenel15-19%alos3añosdetratamiento(28),porloqueestefármaconoesdeelecciónparaestetipodepacientes.
Tenofovir
EsunanálogodelosnucleótidosconunapotenteacciónantiviraltantoenVHBcomoenVIH.Funcionamedianteelbloqueodelaenzimatranscriptasarever-sa,lacualesresponsabledelareplicacióndelVHB.Eltenofovirlograunasupresiónviralmáspotentequeeladefovir,ademásdesereficazenlospacientesquehandesarrolladoresistenciasalalamivudina(31).EsutilizadoeneltratamientodepacientesadultosconhepatitisBcrónica(HBC)yenfermedadhepáticacom-pensadaydescompensada,conevidenciaderepli-caciónviralactiva,persistenciadeelevadosnivelesséricosdeALTyevidenciahistológicadeinflamaciónactivay/onecrosis.
Es,portanto,unanálogodeúltimageneraciónconeficaciademostradaenpacientesnuevosyenlosresistentesalamivudina,conunbuenperfildeseguridadysinquesehayandemostradoresistencias,siendoelantiviraloralmásprescritoenlaactualidadenEspaña,paraeltratamientodelaHCB(32).
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TRATAMIENTO COMBINADO
Laventajamásevidentedelacombinacióndefármacosfrentealamonoterapiaeslaprevencióndeldesarrolloderesistencias,sibiendisponemosdepocosestudioscontroladosquecomparenlaterapiacombinadaconcadaunodelosdiferentesfármacosenmonoterapia.
La mayor parte de los estudios publicadossugierenquelaterapiacombinadaconstituyelamejorestrategiaparaprevenirresistencias,aunquenoseasociaaunamayorpotenciaantiviraldemaneradeterminante.Ademásnohayestudioshastaelmomentoquedemuestrenlaeficaciadeestaterapiacomoprevencióndeldesarrolloderesistenciasenpacientesnaïvesaunquesíalgunosdatospreliminaresqueapoyansuusoenpacientesquehandesarrolladoresistenciaalalamivudina(33-34).
ESTRATEGIAS DE TRATAMIENTO
Tratamiento de duración limitada con interferón pegilado alfa
Sesuelenadministrar180mcgenpacientesAgHBe-positivoconmayorprobabilidaddeseroconversiónHBe(ALTbasalmayorde3vecesellímitesuperiordelanormalidadyADN-VHBmenorde2.000UI/ml),porespaciode48semanas.
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Tratamiento de duración limitada con AN
– LaduracióndeltratamientodependedelmomentoenqueseadministranlosantiviralesoraleshastaelmomentoenqueseproducelaseroconversiónHBe,porloqueesimpredeciblealiniciodelmismo.
– Laseroconversiónanti-HBeenpacientesAgHBe-positivoesmásprobableenpacientescon:ALTbasalelevada(másde3vecesellímitesuperiordelanormalidadyADN-VHBmenorde2.000UI/ml).
– Entecavirytenofovirsonpotentesinhibidoresdelareplicaciónviralytienenunaaltabarreragenéticaparaevitarresistencias,porloquepue-denserutilizadosconconfianzacomoprimeralíneadetratamientoenmonoterapia.Conteno-fovirsehaobtenidounapérdidadelantígenodesuperficiedehastaun10,8%.
– Serecomiendaprolongareltratamientode6a12mesestraslaseroconversiónalHBe.
Tratamiento a largo plazo con AN
– IndicadoenpacientesAgHBe-positivoquenoalcanzaronseroconversiónaanti-HBe,pacientesAgHBe-negativo.
– EsóptimomantenerlasupresióndelADN-VHBanivelesindetectablesporPCRatiemporeal,cualquieraqueseaelfármacoutilizado.
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– Nohaydatosqueindiquenqueexisteunaventajadelacombinaciónde novoconANenpacientesnaïveentratamientoconteno-foviroentecavir.Síesciertoqueserecomien-danbajoalgunascondiciones:pacientesconelevadonivelbasaldeADN-VHB(loquesetraduceenaltaprobabilidaddedesarrollarresistencia)ypacientesconcirrosis(pacien-tesenlosquelaapariciónderesistenciaviralconllevaríaaunriesgomásgrave).
FRACASO DEL TRATAMIENTO
Enlospacientesenquenoseproduceundes-censosignificativodelaviremiaesnecesariocom-probarlaadherenciaaltratamiento.Sielpacienteesunpacientecumplidor,sedebeidentificarlasposiblesresistenciasaantivirales.Sisecompruebalapresenciaderesistencia,cambiaraunfármacomáspotentequeseaactivofrentealavarianteresistente.
REBOTE VIROLóGICO
Elrebotevirológicoestárelacionadoconlaapa-riciónderesistenciaalfármacoantiviral.
Encasoderesistencia,sedeberíainiciarunatera-piaderescateañadiendoelfármacoantiviralmásefectivoyconelmínimoriesgodeinducirlaaparicióndecepasmultirresistentes.
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MANEJO DE RESISTENCIA A VHB
Encasoderesistencia,sedebeiniciarunaterapiaderescateapropiadaconantiviralesmáseficacesymínimoriesgodeinducciónderesistencia.Porlotanto,añadirunsegundofármacosinresistenciacruzadaeslaúnicaestrategiaeficaz.
Encasoderesistenciaalamivudinasedebeañadirtenofovir.
Enresistenciaaadefovir(1)serecomiendacambiaratenofoviryañadirunanálogodenucleósidos,comolamivudina(sihaymutaciónN236T)oentecavir(sihaymutaciónA181V/T).
Enresistenciaatelvibudina,añadirtenofovir.
Enpresenciaderesistenciaaentecavir,añadirteno-fovir.
Laresistenciaatenofovirnosehadescritohastaelmomento.
TRATAMIENTO DEL PACIENTE CON ENFERMEDAD HEPÁTICA GRAVE
Cirrosis
EltratamientodelospacientesconcirrosisnodebebasarseenlosnivelesséricosdeALT,yaqueéstapuedesernormalenlaenfermedadavanzada.Elinterferónalfaaumentaelriesgodesepsisydescompensaciónenpacientesconcirrosis.
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ElusodeANpotentesconmuybajoriesgoderesis-tencia,comotenofoviroentecavir,esespecialmenterelevanteenestegrupodepacientes.
EsimportanteunaestrechavigilanciadelosnivelesséricosdeADNdelVHBysiéstanoesindetectablealasemana48detratamiento,debeprevenirselaresistenciaañadiendounsegundofármacosinresistenciacruzada.
Lospacientesconcirrosisrequierentratamientoalargoplazo,conuncuidadosocontrolparaevitarlaresistencia.LosestudiosclínicosindicanquelasupresiónprolongadadelADNdelVHBpuedeesta-bilizaralospacientes,presentarreversiónparcialdelafibrosisoinclusoretrasary/oevitarlanecesidaddetrasplante.
Cirrosis descompensada
Lospacientesconcirrosisdescompensadadeberíansertratadosenunidadesdehígadoespecializadas.Laterapiaescompleja,yestospacientessoncandidatosparatrasplantehepático.
Eltratamientoestáindicado,inclusosielADNdelVHBesbajo,conelfindeprevenirlareactivaciónderecurrencia.ANpotentes(entecavirytenofovir)debenserutilizados(35).Sinembargo,haypocosdatosqueconfirmenlaseguridaddeestosagentesenlacirro-sisdescompensada.Dehecho,existentrabajosquedemuestranlapresenciadeacidosislácticaasociadaalautilizacióndeantiviralesenestospacientesdescom-
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pensados.Sonpacientesdealtoriesgodedesarrollarinsuficienciarenal,porloquedebemonitorizarselafunciónrenaldemaneraestrecha.
Lospacientespuedenmostrarunamejoríaclínicalentaduranteunperiodode3a6meses.Sinembargo,algunospacientesconenfermedadhepáticaavanzada(Child-PughoMELDalto)puedennobeneficiarsedeltratamiento,porloquerequerirántrasplantehepá-tico.Enestasituación,eltratamientoconANpuededisminuirelriesgoderecurrenciadelVHBenelinjerto.
REACTIVACIóN VIRAL EN PACIENTES QUE RECIBEN QUIMIOTERAPIA
LareactivacióndelVHBenpacientesportadoresinactivossometidosatratamientodequimioterapiaesdeaproximadamenteun50%.Lospacientesconunacargaviralbasalde104copias/ml,portadoresdeAgHBeoALTbasalelevadasonmássusceptiblesdereactivación,asícomoelsexomasculinoyperteneceraunafranjadeedadmásjoven(36).
LareactivacióndevirusBsecaracterizainicialmen-teporlaapariciónoelaumentodelacargaviralensangre(mayoroiguala1log.),lareaparicióndeAgHBeenpacientesportadoresinactivosdevirusB(AgHBs-positivoyanti-HBe-positivoconcargaviralindetec-table)ylareaparicióndelAgHBsenlospacientesconhepatitisBpasada(AgHBs-negativo,anti-HBc-positivoconosinanti-HBs)(37).EstareactivaciónseacompañadeunaelevaciónimportantedelaALTyesfrecuente
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laaparicióndecuadrosgravesquepuedenllevaraltrasplanteoalamuerte.
Sinembargo,lareactivacióndelvirusBnoseproduceentodoslospacientesinfectadosporelVHB.Elriesgodereactivaciónvaadependerdelperfilserológicodelhuésped,deltipodeenfer-medadoncológicaydelaintensidaddeinmu-nosupresióninducidaporeltipodetratamientoempleado.
Lospacientesconlinfomaylossometidosauntrasplantedemédulaóseaparecentenermáspredis-posiciónasufrirreactivacionesdelVHBtraslaquimio-terapiaencomparaciónconotrotipodecáncer.Estehechopuederelacionarseconelusodeunrégimenpoliquimioterápicomásinmunosupresorqueestaríafavorecido,enelcasodellinfoma,conciertoefectoinmunosupresorintrínseco,quepodríafavorecerlaseroconversióndepacientesanti-HBcyanti-HBs-positivo.
Muyrecientementesehandescritomúltiplescasosdereactivaciónviralenpacientesquereci-bentratamientoconterapiasbiológicas(infliximab,adalimumab),asícomoanticuerposmonoclonales(rituximab).Esesencial,portanto,quecualquierpacientequevayaarecibirtratamientoinmunosu-presortengaunaserologíacompletadelvirusB.Elpacientepositivodeberecibirprofilaxisyelnegativovacunarse.
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TRATAMIENTO DE LA REACTIVACIóN DEL VIRUS B
TraseldiagnósticodelareactivacióndelvirusB,laprimeralíneademedidaatomardeberíaserlasupre-sióndeltratamientoquimioterápicoparaestablecerelsistemainmune.Sinembargo,estaacciónpuedederivarenunadisminucióndelaeficaciadeltrata-mientoconaumentodelamortalidad.Antesdetomarestadecisiónsedebenconsiderartodoslosriesgosybeneficios.
Lasiguientemedidaatomareslainstauracióndeltratamientoantiviral.Lamayoríadelosestudiospubli-cadoshanutilizadolalamivudinaporserelfármacodisponibledesdehaceaños.Sinembargo,lalamivudinapresentaunaaltatasaderesistencias,loquelarelegaaunsegundoplanoterapéutico.Actualmentesehauti-lizadoentecavirytenofovir,conexcelentesresultadosclínicosyvirológicos(38-39).
Losfármacosdeprimeraelecciónparaeltrata-mientodelareactivacióndelvirusBdebenserlosmismosquelosempleadosparaeltratamientodelahepatitiscrónica.Sedebenadministrardeinicioaquellosfármacosconunamayorpotenciaantiviralyconmenortasaderesistenciasalargoplazo.Hoyendíalosdosfármacosquecumplenestosrequi-sitosyquedeberíanserutilizadossoneltenofoviryelentecavir.
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Elmejortratamientoeslaprevención.Existeampliaevidenciacientíficadequeeltratamientoantiviralpre-vienelaaparicióndereactivaciónenpacientessome-tidosaquimioterapiaoterapiainmunosupresora.Lamayorpartedelosestudiossehanrealizadoconlami-vudina,peroenelcasodeadministraciónprolongadadebenutilizarseantiviralesdeúltimageneración(teno-foviroentecavir).Estosfármacosdebenadministrar-sedesde1semanaantesdecomenzareltratamientohasta6mesesdespués.
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ControlyseguimientodelpacienteconhepatitisBcrónica
Dr.EnriquePeñaForcadaMédico de Atención Primaria. Centro de Salud Almazora.
Castellón
Existendistintosparámetrosdevaloraciónalares-puestaaltratamiento.Losparámetrosbioquímicos,histológicos,serológicosyvirológicos.Lamonitoriza-cióndeestosparámetrosdeberealizarsealos3mesesdeiniciadoeltratamientoyluegocada3meses,conelobjetodecontrolarlarespuestaaltratamiento,detec-tarloscasosdefalloprimariodeltratamiento,deres-puestaparcialoderebrotevirológico(vertablas1y2).
Tabla 1. Definiciones tradicionales de respuesta al tratamiento de la hepatitis B crónica*
•Respuestabioquímica:normalizacióndelosvaloresséricosdealaninaaminotransferasa(ALT).
•Respuestahistológica:descensode,almenos,2puntosdelíndicedeactividadhistológica(IAH,0-18puntos)encomparaciónconlabiopsiapreviaaltratamiento.
•Respuestaserológica:pérdidadelAgHBeyaparicióndelanti-HBeenpacientesconHBCconAgHBepositivoprevioaltratamiento(seroconversiónaanti-HBe).
•Respuestavirológica:disminucióndelasconcentracionesADNdelVHBavaloresindetectablesmediantetécnicasdereacciónencadenadelapolimerasa.
•Respuestacompleta:cumplimientodeloscriteriosderespuestabioquímica,histológica,serológicayvirológica,máslapérdidadelAgHbs.
HBeAg:antígenoedelahepatitisB;HBsAg:antígenodesuperficiedelvirusdelahepatitisB;HBC:hepatitisBcrónica.*AdaptadadeLooketal.
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Elproblemadeestecontrolesquetienesuslimi-tacionesprácticas.
Los valores de ALT: nosonbuenospredictores,puespuedentenerfluctuacionesosernormalesantesdeltratamiento.Puedenpermanecerelevadostraseltratamientoporotrascausas,comounhígadograso,hepatitisporfármacosoingestadealcohol.
La biopsia hepática: esunatécnicainvasivacos-tosaqueademáspuedeconllevarerroresdependiendodelatomademuestra(lapericiadequienlarealiceylacantidaddemuestraquetome).
La respuesta serológica: sóloesútilenpacientesconHBCconantígenoedelahepatitisB(AgHBe)positivo,loqueocurreenunporcentajerelativamentebajo.
La negativización del AgHbs:sóloocurreenun1-3%depacientesporaño.
Los valores del ADN del virus: eselparámetroquesecorrelacionamejorconlaaparicióndelascomplica-cionesdelaHBC.Puedenfluctuardeformaespontá-neaodependiendodelgradoyelestadiodelaenfer-medadhepáticaydeltratamientoantiviral.
Los análogos de los nucleósidos y nucleótidos (NUC): ofrecelasventajasdeuntratamientooral,mejoralatoleranciaylaposibilidaddeadministrar-loenpacientesconenfermedadhepáticaavanzadaydescompensada.Porotraparte,ofrecetambiénciertosinconvenientes,comosonsuduraciónprolongaday
ControlyseguimientodelpacienteconhepatitisBcrónica
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hastaindefinidaenlamayoríadeloscasos,ylaposi-bilidaddeseleccióndecepasdelVHBconresistenciaalfármaco.
Recientemente,laAsociaciónEuropeaparaelEstu-diodelHígadoharecomendadounanuevaclasifica-cióndelarespuestavirológica,queseadaptamejoralostratamientosactuales(tabla2).
Tabla 2
Terapia basada en interferón alfa
Terapia basada en análogos de los
nucleósidos
Respuesta virológica
ADN-VHB<2.000u/mlensemana24deltratamiento
ADNdelVHBindetectableenlasemana48deltratamiento
Fallo primario del tratamiento
Descensode<1log10u/mlenlasemana12deltratamiento
Descensode<1log10u/mlenlasemana12deltratamiento
Respuesta parcial
– ADN-VHBdetectable,peroconundescenso<1log10u/ml.Conlamivudinaytelbivudina,estaevaluaciónseharáenlasemana24.Conentecavir,adefovirdipivoxiloy/otenofovir,deberárealizarseenlasemana48.
Rebote virológico
– Elevaciónmayoroiguala1log10u/mldelADNmásbajoobservadoduranteeltratamiento.
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RESPUESTA VIROLóGICA PARCIAL
Sedefinecomoladisminución>1log10U/mldelosvaloresséricosdeADNdelVHB,sinllegaraserestosvaloresindetectables.
Entratamientosconlamivudinaytelbivudina,porserfármacosdemoderadapotenciaydebajabarreragenética,seevaluaráestarespuestaenlasemana24deltratamiento.
Entratamientosconentecavir,adefovirdipivoxiloy/otenofovirserealizaráenlasemana48deltrata-miento(tratamientosdealtapotenciayelevadabarreragenética).
REBOTE VIROLóGICO
Otambienllamadofallosecundariodeltratamiento.
Eselprimerindicadorclínicoderesistencia,adife-renciadelbioquímico,quepuedetardarsemanasoañosenmanifestarse,yconsisteenelrepuntedelosvaloresdeADNdelVHBenalmenos1log10U/mlenrelaciónconelvalormásbajoobservadoduranteeltratamiento,enunpacientequecumpleadecuada-menteconlamedicación.
Sedebeconfirmarporunasegundamediciónalcabode1mes,aexcepcióndeloscasosconelevaciónconcomitantedelosvaloresdeALT,enlosqueestaconfirmaciónseobviará.
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Elrebotevirológicoindicaquenohayunaade-cuadaadhesiónaltratamientooquesehageneradoresistenciaaéste,oambossimultáneamente.Unosmesesmástardesueleocurrirelrebotebioquímico(elevacióndelosvaloresdetransaminasas)yluegoelreboteclínico,queeslasumadelosanterioresysueleasociarseconprogresióndelaenfermedadhepática.
RESISTENCIA A ANTIVIRALES
SoncepasmutantesdelVHBquesonmenossus-ceptiblesalosefectosdeunfármacodeterminado.SesueledarenaquellospacientesquemantienenvaloreselevadosdeADNduranteeltratamiento,razónporlaqueelfármacoelegidodebeserpotenteydeacciónrápida.
Porotraparte,hastalafechaactual,nosehanevidenciadoresistenciasaltratamientoconinterferónenningúnpaciente.
Lapresenciadefalloprimario,respuestavirológicaparcialyrebotevirológicoobligaaajustar,yenmuchasocasionesacambiar,eltratamiento,bienañadiendootrofármacoobiencambiandoaunfármacomáspotente,porloquesudiagnósticoesesencial.
PREVENCIóN DE RESISTENCIAS
Paraevitarenlamedidadeloposibleestasresis-tenciasyasílascomplicacionesenelmanejoterapéuti-codeestospacientes,debemosatenderaunascuantas
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premisas,quepuedenhacernosreducirlafrecuenciadeaparicióndeéstas.
– Sedebeiniciartratamientoantiviralsólocuandoexistaindicación.
– Comohemoscomentadoconanterioridad,dadoquelasupresiónincompletaenlosprimeros6-12mesesconllevaunmayorriesgoderesistencia,esimportanteusarfármacosqueproduzcansupresiónviralóptima(elevadapotencia)yquetenganunaelevadabarreragenética(entecavirotenofovir).
– Educaralpacientecorrectamente.Laeducacióndelpacienteexplicándolelaidoneidaddeltrata-miento,laduraciónylaspautasaseguirdecon-trol,asícomolasimplicidaddelostratamientos,mejoranlaadhesión.
– Laterapiainicialconlamivudinaotelbivudinanoesaconsejableporlaelevadaincidenciaderesis-tencias.Encasoderespuestavirológicaparcial,sedebemodificarlaestrategiaterapéuticacam-biandoelfármacooañadiendootrodepotenciaaltaysinresistenciacruzada.
FACTORES PREDICTIVOS DE RESPUESTA
Antesdeiniciareltratamiento,esimportanterea-lizarunaevaluacióncompletadelpaciente,identifi-candolascaracterísticasbasalesquepuedaninfluir
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enlaevolucióndesuenfermedadhepáticaypredecirlarespuestaaltratamiento.
DistintosestudiosdemuestranqueenlospacientesconHBCconAgHBepositivo,lasmayorestasasdeéxitoseobservanensujetosjóvenes,desexomujer,derazanoasiática,coninfeccióndecortaduración,engeneraladquiridaenlaedadadultayconelanteceden-tedeuncuadrodehepatitisaguda.Lacoexistenciadeotrosvirushepatotrópicos,comoelvirusdehepatitisCy/oelvirusdelahepatitisdelta,y/oelvirusdeinmu-nodeficienciahumana,engeneral,conllevaunamayorprogresióndelaenfermedadhepáticayunapeorres-puestaaltratamiento.Lapresenciadeenfermedadesdebaseocomorbilidadrepercutesobrelatoleranciaalosfármacosadministradosysueleasociarseaunpeorpronósticoyaunamenortasaderespuestavirológica.
EnlospacientesconHBCconAgHBenegativo,eltratamientosueleprolongarse,especialmentesiseuti-lizanantiviralesporvíaoralylosfactorespredictivosderespuestanoestánbienestablecidos.
Enambosgruposdepacientes,tantoconAgHBepositivocomonegativo,losfactoresquehandemos-tradoserpredictoresdemejorrespuesta,yaseaconinterferónoconNUC,son:
– LosvaloresbasalesdeALTelevadosenmásde3veceslosvaloresnormales.Engeneral,valoresmáselevadosdeALTseasocianamayoresposi-bilidadesderespuesta.Asimismo,enlospacien-
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tesconAgHBepositivotratadosconinterferón,laelevacióndelosvaloresdeALTduranteeltra-tamientosueleasociarseapérdidadelAgHBeyaseroconversiónaanti-HBe.
– Elgradodeactividadinflamatoriaenlabiopsiahepática.Amayoractividadnecroinflamatoria,superiora2puntos,mayoresposibilidadesderespuesta.
– ValoresdeADNdelVHBbajos,pordebajode107U/mlantesdeiniciareltratamiento.
LosgenotiposAyBdelVHBpresentanmayorestasasderespuestavirológicayserológicaconeltra-tamientoconinterferónencomparaciónconlosgeno-tiposCyD,mientrasqueparalosantiviralesoraleselgenotiponohademostradoserunfactorpredictivoderespuesta.Lapresenciadelesionesdefibrosisavan-zadaserelacionaconunabajarespuestaalinterferón;antiviralesporvíaoral.Elantecedentedeuntrata-mientoprevioysinéxitoconinterferónnoinfluyeenlarespuestaalosNUC,mientrasqueuntratamientofallidoconNUCydesarrolloderesistenciasaéstossueleasociarseaunatasamásbajaderespuestaaotrosNUCycontraindicaelusodeanálogosdeNUCdelamismafamilia.
Duranteeltratamiento,loscambiosenlosvalo-resdeADNdelVHBconstituyenelmejorindicadordeeficaciadeltratamiento.Sobrelabasedelamediciónperiódicadesusconcentracionesydelosmarcadores
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serológicosdeVHB,sehanidentificadoparámetrospredictivosderespuesta(tabla3).
Tabla 3
Durante la terapia con interferón alfa•LadisminucióndelasconcentracionesdeADNdelVHB
avalores<20.000U/mlenlasemana12detratamientoseasociaaunaprobabilidaddel50%deseroconversiónaanti-HBeenlospacientesconHBCconHBeAgpositivo,odelograrunarespuestavirológicapersistenteenlospacientesconHBCconHBeAgnegativo.
•LadisminucióndelosnivelesdeHBeAgalasemana24detratamientoseasociaamayortasadeseroconversiónaanti-HBe.
•LadisminucióndelosvaloresdeHBsAgdentrodelasprimeras24semanasdetratamientoyladisminucióndelADNcircularcerradocovalente(cccADN)intrahepáticotambiénseasocianaunamayortasaderespuestavirológicayserológica,aunquetodavíanoexisteunaevidenciasuficientealrespecto.
Durante la terapia con análogos de los nucleósidos/nucleótidosLadisminucióndelosvaloresséricosdeADNdelVHBhastaserindetectablesenlasemana24conlamivudinaytelbivudina,oenlasemana48detratamientoconadefovir,entecavirytenofovir,seasociaaunamayortasaderespuestavirológicapersistentealargoplazo,aunamayorposibilidaddeseroconversiónaanti-HBeyaunmenorriesgodeseleccióndecepasdelVHBresistentesaltratamientoantiviralyes,portanto,unodelosobjetivosmásimportantesdeltratamiento.
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