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Principios básicos de genética humana

ADN y cromosomas: Estructura y organización del genoma.

ADN no codificante; la materia oscura de la Genética

Variación genética y mutación.

La transmisión de la información hereditaria. Mitosis y meiosis

Determinación del sexo e inactivación cromosoma X

Juan López SilesSonia González

GENÉTICA PARA MÉDICOS

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Descubrimiento del ADN siglo XIXJohan Friedrich Miescher (Suiza, 1844-1895) Biólogo y médico suizo

Cuando era estudiante, a partir de glóbulos blancos de pacientes, tratados consolución salina acidificada obtenía precipitado gelatinoso rico en P y N, a la cualllamó nucleína (= el DNA que llamamos hoy).

No se le atribuyó ninguna función biológica en esa época

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Morgan. Premio Nobel de Medicina en 1933Genetista estadounidense (1866-1945)

• A principios del siglo XX, en la Universidad de Columbia, Thomas Morgan y susalumnos comprobaron que los “genes” son “entes” que se encuentranalineados a lo largo de los cromosomas, que veían al microscopio,consistentes con los resultados de Mendel.

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Niels Bohr, Premio Nobel de Física en 1922. Físicodanés (1885-1962)Realizó contribuciones fundamentales para lacomprensión de la estructura del átomo y lamecánica cuántica.

Introdujo la idea de que los conceptos físicos tradicionales noson suficientes para entender los fenómenos biológicos.

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Max Delbrück. Premio Nobel de Medicina 1969

Físico alemán (1906-1981)

Promotor de las ideas de Bohr, creció en el mismo barrio en que vivía el también físicoMax Planck.

Delbrück comenzó a interesarse en la biología gracias a las ideas de Bohr .

Un pequeño grupo de físicos y biólogos empezaron a reunirse en la casa de Delbrückdesde 1934. Surgió su corto artículo en el que proponía una explicación a las mutacionesinducidas por rayos X con base en la mecánica cuántica, primera teoría de conceptosgenéticos en base a principios físicos, fuente de inspiración a Schrödinger: libro What islife? en 1944.

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Erwin Schrödinger. Premio nobel de física 1933Físico austríaco (1887-1961)

En 1944 publicó un pequeño libro titulado ¿Qué es la vida? (What is life?)

La vida no es ajena a las leyes de la termodinámica.

La química de la herencia debe basarse en un «cristal aperiódico», compatible conuna secuencia informativa.

Ejerció una enorme influencia en James Watson

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Estructura 3-D del ADN. 1953Inspirados por el libro de Schrödinger, las reglas (1950) de Erwin Chargaff y las radiografías de Rosalind Franklin

La Biología como una ciencia en la cual “se miden” propiedades

Modelo consistente con una supuesta fiel replicación del DNA tomando como templado a sí mismo (A-T y C-G)

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DOGMA CENTRAL

Propuesta inicial Francis Crick (1970)

Replicación

Modificaciones posteriores

Replicación

Replicación

Traducción

Traducción

Transcripción

Transcripción

Transcripciónreversa

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CROMOSOMAS Y CROMOSOPATÍAS

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ADN ADN

Cromátida

Telómero Centrómero

Cromátidas hermanas

Constricción

secundaria

p

Telómero

Cinetocoro

Constricción

Primaria

q

NOR: Organizador nucleolar

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Genética Médica News Vol 5, 15.,2018 Biocyclopedia.com

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Cromosoma Acrocéntrico

Cromosoma Metacéntrico

Cromosoma SubmetacéntricoCromosoma telocéntrico DOI: 10.1371/journal.pbio.0030157

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Telómero

Brazo p

Centrómero

Brazo q

Telómero

Célula

Núcleo

Nucleosomas

Proteínas Histonas

Doble hebraGen

ADN

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Centrómero

Telómeros

Brazo p Brazo q

Eucromatina

Heterocromatina Nucleolo

Núcleo

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100 Billones de células

200 tipos de células

5000 Billones de reacciones por minuto

Anomalías cromosómicas

• Triploidía. Rara al nacimiento, letal

Anomalías cromosómicas

• Triploidía. Rara al nacimiento, letal

• Trisomía 16. Mas frecuente en abortos espontáneos. Letal

Anomalías cromosómicas

• Triploidía. Rara al nacimiento, letal

• Trisomía 16. Mas frecuente en abortos espontáneos. Letal

• Trisomía 13 y 18. Patau y Edwards

Anomalías cromosómicas

• Triploidía. Rara al nacimiento, letal

• Trisomía 16. Mas frecuente en abortos espontáneos. Letal

• Trisomía 13 y 18. Patau y Edwards

• Trisomía 21

• Klinefelter. XXY

Anomalías cromosómicas

• Triploidía. Rara al nacimiento, letal

• Trisomía 16. Mas frecuente en abortos espontáneos. Letal

• Trisomía 13 y 18. Patau y Edwards

• Trisomía 21

• Klinefelter. XXY

• Turner. X0

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• DELECION TERMINAL

• Cri du chat, 5p15

• Wolf-Hirschhorn, 4p36

Anomalías cromosómicas

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• DELECION INTERSTICIAL

Williams, 7q11,2

• Prader Willi, 15q11,2

Anomalías cromosómicas

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• DELECION INTERSTICIAL

• Angelman, 15q11,2

• DiGeorge, 22q11.2

Anomalías cromosómicas

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• DELECION INTERSTICIAL

DiGeorge, 22q11.2: DiGeorge syndrome(DGS) , velocardiofacial syndrome (VCFS),

conotruncal anomaly face syndrome (CTAF), Opitz G/BBB síndrome, Cayler cardiofacial syndrome

Genereviews: McDonald-McGinn & Zackai [2008]

Anomalías cromosómicas

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S. X frágil

¿¿¿Anomalía cromosómica???

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Componentes del genoma humano

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Organización del genoma humano

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Junk DNA ADN BASURA

Efecto Protector: Regiones no codificantes

ENCODE, GENCODE y FANTOM

TelómerosMicrosatélites y MinisatélitesTransposones y RetrotransposonesMicro ARNsPseudogenes e Intrones

Imágenes de https://en.wikipedia.org

La Materia Oscura

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ADN telomérico

Telómeros

Secuencia de ADN telomérico:

ADN repetitivo: 5´TTAGGG3´ConservadoProporciona estabilidad

Secuencia de ADN asociado a telómeros:

ADN repetitivo en telómeros y adyacentesNO ConservadoFunción no conocida

ADN telomérico

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Shelterina

TERC: Componente RNA de la telomerasa

Factor de restricción

Protectores de telómeros

Proteínas de Interacción

Proteínas de activación y de represión

Telómeros

https://es.wikipedia.org/

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Microsatélites y Minisatélites

ADN moderadamente repetitivo, en Tandem

POLIMORFISMOHETEROCIGOSIDAD

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Microsatélites y Minisatélites

Fingerprinting

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Transposones. ADN moderadamente repetitivo Disperso

Son secuencias móviles

Transposición conservadora: “cortar y pegar”

Se parecen a retrovirusPueden contener gag y pol

Contienen gen transposasaNo se transponen

Gen CENPB (prot unión a centrómero)

Retrovirus-like(LTR transposón)

ADN Transposón

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Retrotransposones. ADN moderadamente repetitivo Disperso

Son secuencias móviles con RT

Transposición replicativa: “retrovírica”

No génica pero puede ocurrir dentro de intrones

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Retrotransposones. ADN moderadamente repetitivo Disperso

Imágenes procedentes de Wikipedia.org

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Retrotransposones. ADN moderadamente repetitivo Disperso

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2010:Dinámica transcription

start site (TSS)

1995: Asignar anotación

functional de cDNAs

2000: mouse fully-length cDNAs

2005: Regulacióntranscriptoma

2017:Genes usados en tipos

celulares

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Función de los miRNAs

https://doi.org/10.3389/fnins.2012.00196

Enfermedades heredadasFunción en cáncerFunción durante el desarrolloHomeostasis colesterol y triglicéridosEnfermedad cardiovascularEnfermedad renalAlcoholismoObesidad

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De genes a proteínas

La mayor parte son secuencias únicas

Entre 20 y 25 K en humanos

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Codificante repetidas moderadamente

Gen Pre ARNr 45S :

Precursor de ARN 5S, 18S y 28S

Copias en Tandem

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De genes a proteínas

Unidad transcripcional

Exones Intrones

Regiones UTR

Zonas reguladoras

Elemento regulador de la transcripción

Se une proteína reguladora

Promotor

RNA pol se une Ribosoma se une A ARNm

5´UTR Intrón Exón3`LTR

ARNt se unen a codones

CodonesCodones Codones

Splicesoma se une a transcrito

La proteína de terminación se une al ARNm

La poli(A) se une al ARN primario

Inicio de traducción Corte y Empalme Fin de la traducción

Fuente: Wikipedia.org.

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Fuente: Wikipedia.org.

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FORMACIÓN DE PSEUDOGENES

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FORMACIÓN DE PSEUDOGENES

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FORMACIÓN DE PSEUDOGENES

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siRNAs: Short Interfering RNAs:

Miméticos de miRNAs:

Derivados de pseudogenes.

ceRNA.

Competencia por Elementos reguladores.

PSEUDOGENES: Funciones

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FUENTE DE VARIABILIDAD

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Instituto de Medicina Genómica, S.L.

Agustín Escardino 9,

Parc Científic de la Universitat de València

46980 Paterna (Valencia, España)

+34 963 212 340

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