formas farmacÉuticas de liberaciÓn modificada.pdf

Q.F. IGNACIO EMILIO CHICA ARRIETAe-mail: ichica@farmacia.udea.edu.co

FORMAS FARMACÉUTICAS DE LIBERACIÓN MODIFICADA

FUENTE: Curso teórico práctico de postgrado Formas Farmacéuticas de Liberación Modificada. Facultad de

Química Farmacéutica – Universidad de Antioquia. Dra. Edda Costa

MEDICAMENTOS

Objetivos diseño forma farmacéutica:

Administración por la vía más adecuada y en la dosis exacta.Asegurar la estabilidad del producto durante un tiempo perfectamente estudiado y establecido (tiempo de caducidad o de periodo de validez).Posibilitar una administración cómoda y lo menos desagradable posible (mejorar características organolépticas del fármaco), con el fin de favorecer el mantenimiento de la pauta terapéutica.

MEDICAMENTOS

Posibilitar la administración segura de principios activos utilizados en dosis muy reducidas, asegurando una homogeneidad de dosis en las distintas unidades.Proteger el fármaco de los agentes externos, tanto medio ambientales (oxígeno, humedad…) como fisiológicos (jugo gástrico…).Dirigir selectivamente el principio activo a determinados órganos o tejidos.Optimizar acciones farmacológicas y reducir efectos colaterales (sistemas terapéuticos).

MEDICAMENTOS

La forma farmacéutica tiene que entregar la dosis en forma eficiente, disolverse en el medio biológico en que se encuentra y absorberse (pasar desde el sitio de administración a la circulación general).

MEDICAMENTO

Fase biofarmacéutica

Fase farmacocinética

Fase farmacodinámica

Fármaco disponible para la absorción

Fármaco disponible para la acción

Efecto farmacológico

(terapéutico/tóxico)

BIOFARMACIA

Estudio de los factores físico-químicos que influencian la biodisponibilidad de un fármaco en el hombre y el empleo de esta información para optimizar la actividad farmacológica o terapéutica de los preparados farmacéuticos

MEDICAMENTOS-BIOFARMACIA

Medicamento: fármaco + excipientes + tecnología

Dispersión sólida del principio activo

Dispersión molecular del principio activo

Sangre

LIBERACIÓN

DISOLUCIÓN

ABSORCIÓN

BIODISPONIBILIDAD

OMS: Velocidad y cantidad de la disponibilidad de un principio activo desde una forma farmacéutica, determinadas a través de su curva de concentración en función del tiempo en la circulación sistémica o mediante su excreción en orina.

BIODISPONIBILIDAD

FORMAS FARMACÉUTICAS LIBERACIÓN CONVENCIONAL

Formas farmacéuticas que permiten la disolución del principio activo en los fluidos del tracto gastrointestinal sin retardar o prolongar la disolución o la absorción.

Liberan mediante disolución el fármaco en un tiempo de 45 minutos.

Se administran varias veces al día dependiendo de su vida media.

Concentración plasmática

Tiempo

Nivel tóxico

C.M.E.

Efectos adversos

Sin efectos

Vía extravascular

Vía intravenosa

Tiempo

Nivel tóxico

C.M.E.

Efectos adversos

Sin efectos

DOSIS MÚLTIPLES

Formas farmacéuticas convencionales

Fármaco en partículas

Fármaco disuelto

Absorción

Disolución

Liberación

Fármaco en sangre

Eliminación

kl >>> ka

FORMAS FARMACÉUTICAS DE LIBERACIÓN CONVENCIONAL

Absorción paso limitante

de la liberación

Formas farmacéuticas liberación controlada

Liberación

FACTORES BIOLÓGICOS

kl <<< kaLiberación paso limitante

de la absorción

Fármaco en sangre

Eliminación

El desarrollo de un sistema de liberación controlada está dirigido a modificar la

velocidad de liberación (kl).

SISTEMAS LIBERACIÓN MODIFICADA

Formas de dosificación que liberan uno o más fármacos de forma continua, bajo una pauta preestablecida, en un lugar concreto y durante un periodo de tiempo determinado.

Especialidades farmacéuticas diseñadas con el objetivo de modificar el lugar o la velocidad con la que se libera el principio activo.Plataforma o soporte que contiene a la sustancia activa y que modula su liberación y localización.

1950 – 1970: Se extiende el período de liberación sostenida de fármacos. Uso de polímeros hidrófobos y plásticos. 1970 – 1990: Liberación controlada de fármacos, comprensión de las barreras para variadas vías de administración. 1990 a la fecha: Optimización de fármacos, desarrollo de polímeros biocompatibles transportadores poliméricos, etc.

OBJETIVOModular y controlar la liberación del fármaco para conseguir niveles plasmáticos óptimos durante todo el tratamiento.Disminuir la intervención del paciente. Disminuir efectos colaterales.Disminuir o prevenir la degradación (química o enzimática) del P.A.

VENTAJAS

Reducción de la frecuencia de la administración (simplificación posología).

Disminución de la fluctuación de los niveles plasmáticos (eficacia y seguridad).

VENTAJAS

Efecto terapéutico más uniforme.

Reducción de la irritación del tracto gastrointestinal.

Menos efectos adversos

DESVENTAJAS

Riesgo de acumulación (farmacocinética).Peligro de liberación abrupta de toda la dosis (biofarmacia). Dificultad de ajuste de la dosificación (fármacos que requieren monitorización).Mayor costo en el diseño y producción.Efecto de primer paso y disminución de la biodisponibilidad.

DESVENTAJAS

Tiempo de tránsito gastrointestinal.Correlaciones in vitro / in vivoimpredecibles.Problemas asociados a la manipulación

incorrecta. (romper, masticar o abrir)Interacciones farmacológicas con los alimentos.

CLASIFICACIÓN DE LAS FORMAS DE LIBERACIÓN MODIFICADA

Cubierta entérica o sensible al pH: la formulación consta de un polímero cuya solubilidad es pH-dependiente.

El P.A. es liberado en un momento distinto al de la administración, pero no se prolonga el efecto terapéutico. Son las formas gastrorresistentes enterosolubles puras, en las que el P.A. es liberado en un lugar concreto del intestino delgado.

1. RETARDADA

TIPO DE FORMULACIÓN

DESCRIPCIÓNTIPO DE LIBERACIÓN

TIPO DE LIBERACIÓN

2. CONTROLADA:

El P.A. se libera escalonadamente en el tiempo (la velocidad deliberación es limitante en el proceso de absorción), alargando el efecto terapéutico.

Bombas osmóticas: El P.A. y el agente osmótico se integran en una membrana semipermeable. Cuando el agua penetra en la estructura, el P.A. disuelto se libera de forma constante a través de un pequeño orificio.

Son forma ideales desde el punto de vista terapéutico. La velocidad de liberación del P.A. es constante (cinética de orden cero), con el objetivo de conseguir una velocidad de absorción también constante y así disminuir la fluctuación de los niveles plasmáticos

2.1 Sostenida

Matrices inertes, lipídicas o hidrofílicas: Dispersiones moleculares o particulares del P.A. en un sistema generalmente polimérico que resiste la disgregación y regula la liberación.

Son las más empleadas. El principio activo se libera inicialmente en proporción suficiente para alcanzar su acción, y más tarde se libera de forma lenta a una velocidad no necesariamente constante. De este manera, se mantiene la concentración eficaz durante más tiempo que con las formas de liberación inmediata.

2.2 Prolongada

Mecanismos de absorción de los fármacos.

Caracterización biofarmacéuticas, farmacocinética y farmadinámica.

Avance en el campo de la tecnología de polímeros.

Mecanismo de liberación de los sistemas de liberación modificada.

Tiempo

Prolongada

Convencional

Nivel tóxico

C.M.E.

Efectos adversos

Sin efectos

Liberación Sostenida ( Orden Cero)

SISTEMAS LIBERACIÓN RETARDADA

Liberan el P.A. en un momento distinto del inmediatamente posterior a la administración. Contienen varias dosis del P.A., las cuales son cedidas por emisiones intermitentes (programadas) y repetidas. Tabletas y cápsulas de acción repetida y comprimidos de recubrimiento entérico en los que el tiempo de liberación se logra mediante la cubierta que actúa como barrera.

SISTEMAS LIBERACIÓN PROLONGADA

Sistemas que permiten una reducción de al menos dos veces la frecuencia de administración en comparación con una forma convencional.

Mediante una modificación fisicoquímica del sistema, se prolonga la cesión de sustancia y por lo tanto su efecto.

SISTEMAS LIBERACIÓN PROLONGADA

Corresponden a aquellas formulaciones en que el medicamento se entrega inicialmente en la cantidad suficiente para la acción o en un exceso no dañino para el organismo.

El medicamento se libera luego, en forma lenta a una velocidad no siempre igual a la de eliminación.

SISTEMAS DE LIBERACIÓN SOSTENIDA

En estos sistemas de liberación, el principio

activo, pese a estar presente por un largo

período de tiempo, no presenta patrones

cinéticos con oscilaciones en las curvas de

concentraciones plasmáticas en función del

tiempo.

SISTEMAS LIBERACIÓN SOSTENIDA

Estos preparados entregan inicialmente el

fármaco en cantidad necesaria para alcanzar

la respuesta farmacológica, y luego en

cantidad adecuada para que la velocidad de

absorción sea igual a la de eliminación

durante un periodo prolongado.

SISTEMAS LIBERACIÓN REPETIDA

Se designan con este nombre a formas

farmacéuticas que inicialmente

proporcionan una dosis simple del

fármaco y a un tiempo posterior otra

dosis similar.

CINÉTICA ORDEN CERO

Estos sistemas permiten que la forma farmacéutica ceda un número de miligramos de principio activo por unidad de tiempo.Una cesión de orden cero presenta una velocidad de cesión independiente de la dosis remanente en la forma farmacéutica.Velocidad de cesión: 5 mg/h

CINÉTICA PRIMER ORDEN

Estas formas farmacéuticas liberan un

porcentaje de la cantidad total de

principio activo por unidad de tiempo.

Velocidad de cesión: 5%/ h

PERFILES CURVAS DISOLUCIÓN

% disuelto % disuelto

TiempoTiempo

Orden cero Orden uno

DISEÑO PREPARADOS LIBERACIÓN MODIFICADA

Q.F. IGNACIO E. CHICA A.e-mail: ichica@farmacia.udea.edu.co

Características físico-químicas, farmacocinéticas y farmacodinámicas del fármaco.Características anatómicas y fisiológicas del tracto gastrointestinal.Características físico-mecánicas y el mecanismo de liberación del fármaco a partir de la forma farmacéutica que se pretende diseñar.

FACTORES INVOLUCRADOS LIBERACIÓN MODIFICADA

Factores físico-químicos.

Factores biológicos.

FACTORES FÍSICO-QUÍMICOS

Solubilidad acuosa

Coeficiente de partición

Estabilidad

Magnitud de la dosis

Solubilidad acuosa

- P.A. con poca solubilidad presentan una

baja biodisponibilidad.

- La absorción y la biodisponibilidad están

limitadas por la escasa solubilidad.

Coeficiente de partición:

- A mayor lipofilicidad de la molécula, más rápida la absorción (mayor permeabilidad).

pH - La fracción no ionizada es la que mejor se

absorbe. - Se recomienda que aquellos P.A. que sean

inestables en el TGI sean administraciones por una ruta alternativa.

ESTABILIDADLos fármacos administrados por vía oral pueden estar sujetos a hidrólisis ácido-base y a degradación enzimática.Se recomienda que aquellos fármacos que sean inestables en el TGI sean administrados por una ruta alternativa.

MAGNITUD DE LA DOSIS

0,5 – 1 g es la máxima cantidad administrada en las formas farmacéuticas convencionales para una dosis única.El mismo valor se da en las formas de liberación controlada.

Forma de dosificación sólidaForma de dosificación sólidaGránulos Gránulos

o agregadoso agregadosPartículas Partículas finasfinas

Fármaco en Fármaco en soluciónsolución

((In vitroIn vitro o o in vivoin vivo))

Fármaco en la Fármaco en la circulación sistémicacirculación sistémica

DesagregaciónDesagregaciónDesintegraciónDesintegración

DisoluciónDisoluciónDisoluciónDisolución

Absorción Absorción in vivoin vivo

Disolución Disolución MayorMayor

Formas de Formas de Dosificación Dosificación

sólidasólida

Formas farmacéuticas

Fármaco en partículas

Fármaco disuelto

Absorción

Disolución

Liberación

Fármaco en sangre

Eliminación

kl >>> ka

Absorción paso limitante

de la liberación

Liberación paso limitante de la absorción

Formas farmacéuticas liberación controlada

Liberación

kl <<< ka

Fármaco en sangreEliminación

El desarrollo de un sistema de liberación modificada está dirigido a modificar la velocidad

de liberación (kl).

Características fisiológicas del tracto gastrointestinal y su influencia en la absorción de medicamentos.Mecanismos de absorción:

Difusión simpleDifusión facilitadaTransporte activo Filtración o Transporte convectivo (poros)PinocitosisTransporte por pares iónicos

Localización de los mecanismos de absorciónEstómago: difusión, filtración o transporte convectivo, transporte activo.

Intestino delgado: difusión, difusión facilitada, transporte convectivo, transporte activo, pinocitosis, transporte por pares iónicos.

DISTRIBUCIÓN

Influencia de la concentración de principio activo en sangre o tejidos.

Ajuste de dosis.

METABOLISMO

Capacidad de un fármaco para inducir o inhibir la síntesis enzimática: niveles sanguíneos fluctuantes en dosis crónica.

Metabolismo intestinal (o en otro tejido) o a través del primer paso hepático (niveles fluctuantes).

FACTORES BIOLÓGICOSMETABOLISMO

Metabolismo intestinal: hidralazina, salicilamida, nitroglicerina, isoproterenol, clorpromazina y levodopa.

Fármacos con alto metabolismo hepático de primer paso: propoxifeno, fenacetina, propanolol, nortriptilina y lidocaína.

ELIMINACIÓN

Metabolismo hepático y renal.Alternativas: otras zonas del organismo, p.ej. intestino, pulmones, piel.Eliminación: suma de todos los procesos, que incluyen metabolismo (para formar metabolitos), filtración renal, secreción renal, exhalación por los pulmones y secreción por la piel (generalmente por la glándulas sudoríparas).

ELIMINACIÓN

Fármacos con vidas medias cortas requieren dosificaciones frecuentes. Buenos candidatos para formulaciones de liberación controladas.Fármacos con vidas medias menores de 2 horas no se debería usar porque estos sistemas requieren velocidades de liberación inaceptables y dosis grandes.

ELIMINACIÓN

Ejemplos de fármacos con una vida media inferior a 2h: furosemida, levodopa. ampicilina, cefalexina, cloxacilina, penicilina G y propiltiouracilo.

ELIMINACIÓN

Fármacos con vidas medias mayores de 8 horas no son necesarios de formular en un sistema de liberación controlada.

Ejemplos: digoxina, dicumarol, diazepam, digitoxina, guanetidina, fenitoína y warfarina.

REQUISITOS FARMACOCINÉTICOS

Para fármacos con actividad farmacológica intrínseca baja, el volumen de distribución no debe ser demasiado elevado. El fármaco debe poseer una vida media no superior a las 12 horas. Los fármacos con una vida media entre 1-8 horas, serán los candidatos ideales para ser formulados en sistemas de liberación controlada.

REQUISITOS BIOFARMACÉUTICOS

Debe determinarse la buena absorción del fármaco La absorción debe realizarse mediante difusión pasiva. La biodisponibilidad del fármaco en el sistema de liberación modificada debería ser completa. La influencia de la dieta normal en la absorción del fármaco debe ser pequeña y reproducible.

CARACTERÍSTICAS DE FÁRMACOS NO NO APTOSAPTOS PARA LIBERACIÓN MODIFICADA

Vida media biológica corta o larga.

Índice terapéutico estrecho, que implica un mayor riesgo si se produce una liberación masiva no deseada del fármaco.

Actividad farmacológica intrínseca baja, que obligaría a utilizar dosis elevadas de fármaco, lo que tecnológicamente haría invariable la formulación.

CARACTERÍSTICAS DE FÁRMACOS NO NO APTOSAPTOS PARA LIBERACIÓN MODIFICADA

Absorción deficiente del fármaco en el TGI.

Absorción del fármaco mediante un proceso activo.

Escasa solubilidad del fármaco o una velocidad de disolución muy lenta.

Fármacos que poseen un efecto de primer paso.

Sistemas difusionales:o Sistemas reservorioo Sistemas matricialesSistemas controlados por disoluciónSistemas controlados por difusión y disoluciónSistemas controlados por osmosisSistemas de intercambio iónicoFormulaciones pH independientesFormulaciones con densidad alterada

DISPOSITIVOS DE RESERVORIO

Reservorio de fármaco

Membrana polimérica insoluble en agua

Velocidad de liberación

Velocidad de absorción

Permeación del fluido gastrointestinal

Disolución del fármaco

Difusión al exterior

ETAPAS DEL PROCESO LIBERACIÓN

M = cantidad de fármaco liberada.A = superficie del dispositivo.D = coeficiente de difusión del fármaco.K = coeficiente de partición del fármaco entre la membrana y el núcleo.∆C = diferencia de concentración a cada lado de la membranad = espesor de la membrana = camino difusional.

dtdM ∆

Métodos: microencapsulación de partículas de fármaco, cobertura de comprimidos o partículas.o Polímeros orgánicos: o Gelatinao Metil y etilcelulosao Polimetacrilatoso Hidroxipropilcelulosao Polivinilacetatoo Ceras, etc.

SISTEMAS MATRICIALES

Características:o Fármaco uniformemente distribuido en el

polímero (suspensión o disuelto).

o Liberación se produce por disolución, difusión y/o erosión.

SISTEMAS MATRICIALES

Matrices inertes, plásticas o insolubles.

Matrices hidrofílicas.

Matrices lipídicas.

MATRICES INERTES

Forman una red sólida porosa.

Constituida de sustancias no tóxicas, no digeribles e

insolubles en el tracto gastrointestinal.

Se eliminan en forma intacta junto con las heces.

Utilizan un amplio número de excipientes.

MATRICES INERTES

Exigencias excipientes:

La formación de una red porosa no desintegrable

después de la compresión.

Insolubles en los fluidos del tracto gastrointestinal.

Compatibilidad con fármacos y otros componentes.

No tóxicos.

MATRICES INERTES

Polímeros:

o Cloruro de polivinilo.

o Polietileno.

o Copolímeros de acrilato.

MATRICES INERTES

Proceso de elaboración:

Fármaco se granula con los diferentes

excipientes (granulación seca o húmeda).

Disolución en la sustancia plástica.

Compresión.

MATRICES INERTES

Liberación de fármaco ocurre por difusión a través de los poros de la matriz.Depende de la concentración del fármaco, su solubilidad, los aditivos y la naturaleza de los líquidos de la granulación. El tamaño de partícula del excipiente. La forma y área superficial del sistema matricial. La presión de compresión.

LIBERACIÓN MATRICES INERTES

Matriz + Fármaco

Matriz vacía

Polímero

FÁRMACO

LiberaciónDifusión

El fluido GI penetra la red porosa por capilaridad. El fármaco se disuelve y luego difunde a través de los canales llenos de

líquido.

MATRICES INERTES

t])CC)(2A(DQ ssετε

Q: cantidad de fármaco liberado de la matriz por unidad de superficie expuesta a tiempo tD: coeficiente de difusión del fármaco en el medio de disoluciónA: cantidad de fármaco por unidad de volumen de matriz (concentración en la matriz)Cs: solubilidad del principio activo en el medio de disoluciónε: porosidad de la matrizτ: tortuosidad de la matriz

LIBERACIÓN SISTEMAS MATRICIALES

MATRICES HIDROFÍLICAS

Compresión de una mezcla que contiene un principio activo y un polímero no digerible (gelificante).El polímero se hidrata e hincha en presencia del fluido gastrointestinal.Formación de una capa gelificada, cuyo espesor aumenta con el tiempo. Difusión del fármaco a través de esta capa gelificada.

Matriz + Fármaco

FÁRMACO

Polímero Hidrofílico

LIBERACIÓN MATRICES HIDROFÍLICAS

MATRICES HIDROFÍLICASPolímeros gelificantes (origen natural o semisintético):

Agar-agar.Alginatos.Quitosanos.Almidones modificados.Derivados celulósicos:

o Carboximetilcelulosa (CMC).o Hidroxietilcelulosa (HETC).o Hidroxipropilcelulosa (HPC).o Hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC).o Metilcelulosa (MC).

MATRICES LIPÍDICAS

“Matrices insolubles” o “matrices

céreas” a causa de su apariencia, o

“matrices erosionables”.

El principio activo queda suspendido o

disuelto en el excipiente lipídico.

MATRICES LIPÍDICAS

Excipientes están constituidos: Glicéridos, principalmente saturados (mono-, di- y tri-glicéridos). Ácidos y alcoholes grasos, Ésteres de ácidos grasos y de alcoholes de bajo peso molecular.Ceras, constituidas principalmente por ésteres de alcoholes y de ácidos grasos superiores.

PREPARACIÓN MATRICES LIPÍDICAS

Primera etapa: polvo o granuladoo Inclusión por fusión y congelamiento. o Disolución y evaporación del disolvente.o Congelamiento por atomización (Spray

congealing).o Secado por atomización (Spray drying).Segunda etapa: compresión.

LIBERACIÓN MATRICES LIPÍDICAS

Matriz + Fármaco

FÁRMACO

Matriz erosionada

SISTEMAS CONTROLADOS POR DIFUSIÓN Y DISOLUCIÓN

SISTEMA MEMBRANA MICROPOROSA

Cubierta gastrorresistente: copolímero de polivinilo y acetato de polivinilo con lauril sulfato sódico.

Variante para fármacos que se degradan en medio gástrico: polímero gastrorresistente pero soluble en el medio intestinal (por ejemplo, el acetoftalato de celulosa, etilcelulosa, o ftalato de hidroximetilcelulosa, entre otros).

Solución de fármaco

SISTEMA MEMBRANA MICROPOROSA

Membrana porosa

SISTEMAS CONTROLADOS POR DISOLUCIÓN

Fármacos con una velocidad de disolución lenta producen niveles constantes.Elaborar SLC por reducción de la velocidad de disolución de fármacos muy solubles en agua.Uso de sales o derivados.Revistiendo el fármaco con un material que se disuelve con lentitudComprimido que tenga un vehículo que tarda en disolverse.

SISTEMAS CONTROLADOS POR DISOLUCIÓN

Membrana de polímero

Fármaco Matriz de fármaco y polímeroFormulación encapsulada Formulación de matriz

SISTEMAS OSMÓTICOS

Funcionan bajo el principio de la función osmótica.

Bomba osmótica genérica.

Bomba osmótica elemental OROS (oral osmotic

system) y GITS (gastro-intestinal terapeutic

system).

Sistema “OROS push-pull”.

SISTEMAS OSMÓTICOS

Bomba osmótica genérica.

Una membrana semipermeable recubre el reservorio con el agente osmótico separado del fármaco por una membrana móvil e impermeable.

Diferentes vías de administración: oral, rectal, vaginal o forma de pellets.

Compartimento osmóticamente activo

Partición movible

Reservorio fármaco

Orificio salidafármaco

Membrana semipermeable

SISTEMAS OSMÓTICOS

Capa adicional de fármaco de liberación diferida

SISTEMAS OSMÓTICOS

Compartimento osmóticamente activo

Partición movible

Reservorio fármaco

Orificio salida

fármaco

Membrana semi-permeable

SISTEMAS OSMÓTICOS

El agua del medio de liberación atraviesa la membrana a una velocidad que depende de su naturaleza y espesor.El agua penetra dentro del núcleo y disuelve el principio activo. Se forma una solución saturada de fármaco en el interior del sistema, que genera una presión osmótica que será tanto mayor en función del número de moléculas o iones de la solución.

SISTEMAS OSMÓTICOS

La presión osmótica generada por la solución saturada de fármaco impulsa al exterior, a través del orificio, una cantidad de fármaco igual a la que se disolvería en el volumen de agua que entra.

RESINAS DE INTERCAMBIO IÓNICO

La liberación de un fármaco a partir de una resina no recubierta es inmediata.A partir de sistemas recubiertos se retrasa, según el tipo y espesor de la cubierta. El mecanismo de liberación se basa en el intercambio iónico de la resina entre el fármaco que contiene y los iones del medio que penetran en el sistema.

Resina [N(CH3)]+ ⋅ F- + Z- ⇒ Resina [N(CH3)]+ ⋅ Z- + F-

Resina [SO3]- ⋅ F+ + Y+ ⇒ Resina [SO3]- ⋅ Y+ + F+

F = fármaco (básico o ácido) Z e Y = iones del medio

FÁRMACOS CATIÓNICOS

NaCl + Resina-SO3-Fármaco ⇔ Fármaco-Cl + Resina-SO3-Na

HCl + Resina-SO3-Fármaco ⇔ Fármaco-Cl + Resina-SO3-H

FÁRMACOS ANIÓNICOS

NaCl + Resina-N(CH3)3+- Fármaco ⇔ Fármaco-Na + Resina-N(CH3)3

HCl + Resina-N(CH3)3+- Fármaco ⇔ Fármaco-H + Resina-N(CH3)3

Estructura de una matriz de liberación controlada por intercambio iónico.

Polímeros de enlace reticulado. Resinas utilizadas: grupos ácidos o básicos libres. El sistema resina-fármaco puede recubrirse mediante una membrana.También se incorporan al sistema polímeros de impregnación a fin de retardar la liberación. Estos sistemas pueden incorporarse a cápsulas o administrarse en forma de suspensión.

Mecanismos involucrados en la liberación: solubilidad en el medio y su difusión a través de la resina y de la membrana (si el sistema está recubierto).Grado de polimerización del sistema: importante en la velocidad de disolución del fármaco.Tamaño de las resinas, las interacciones hidrofóbicas y la mayor o menor afinidad de unión del fármaco a la resina.

SISTEMAS pH INDEPENDIENTES

pH 1 a 4pH 5 a 7

Mezclar fármaco, ácido o básico, con tampones (sales de ácido cítrico) y excipientes para formar gránulos.Recubrimiento con polímeros celulósicos semipermeables.Permeación del fluido gastrointestinal a través del polímero.Efecto del tamponante para lograr el pH óptimo para disolver el fármaco y permitir la difusión. La liberación del fármaco es independiente del pH del líquido que rodea la forma farmacéutica.

Cubierta de polímero formador de película (permeable al agua)

Fármaco + agente regulador del pH + excipientes

SISTEMAS DENSIDAD MODIFICADA

Pellets de alta densidad: la forma de dosificación con una densidad superior a la del fluido gástrico (mínimo 1,4). Uso de sustancias inertes, como sulfato de bario, dióxido de titanio y óxido de zinc y recubrimiento con membrana de difusión controlada.

Pellets de baja densidad: el portador del fármaco es un armazón o estructura globular con menor densidad aparente que la del fluido gástrico. Recubrimiento por una mezcla del principio activo con polímeros como etilcelulosa o hidroxipropilcelulosa.

Comprimidos flotantes: densidad inferior al jugo

gástrico.

Granulación de una mezcla de fármaco, excipientes

y un 20-75% de hidrocoloides.

Compresión de los gránulos.

Alternativas:

Incorporar en el sistema una pequeña cámara de flotación llena de gas, unida a otro compartimiento donde está el fármaco y está recubierto por una membrana semiporosa.

Elaboración de un comprimido formado por una bicapa, liberación inmediata y modificada.

Hidrocoloides (20-75% p/p)

Barra de gel coloidal

Fluido gástrico (d >1)

Densidad < 1

Cámara de flotación

Reservorio de fármacoPared microporosa

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