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UNIVERSIDAD DE COSTA RICAFacultad de Farmacia

Departamento de Farmacología, Toxicología y Farmacodependencia

Dra. Cristina Herrera AriasII semestre 2009

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CONTENIDOCONTENIDO

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� Aspectos generales del SN

� Alteraciones en SN y

manifestaciones clínicas

� Sensoriales

� Motoras

� Cognitivas

� Autonómicas

� Mecanismos de neurotoxicidad

� Neuropatías

� Axonopatías

� Mielinopatías

� Toxicidad de la transmisión� Ejemplos

� Depresión del SNC

INTOXICACIONES EN GENERALINTOXICACIONES EN GENERAL

3

Tomado de: Dr. Freddy Arias. Clase de Toxicología. Situación en Costa Rica. II semestre del 2009.Datos del Centro Nacional de Intoxicaciones, 2008.

INTOXICACIONES POR MEDICAMENTOSINTOXICACIONES POR MEDICAMENTOS

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Tomado de: Dr. Freddy Arias. Clase de Toxicología. Situación en Costa Rica. II semestre del 2009.Datos del Centro Nacional de Intoxicaciones, 2008.

INTOXICACIONES POR SUSTANCIAS DE ABUSOINTOXICACIONES POR SUSTANCIAS DE ABUSO

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Tomado de: Dr. Freddy Arias. Clase de Toxicología. Situación en Costa Rica. II semestre del 2009.Datos del Centro Nacional de Intoxicaciones, 2008.

NEUROTOXICIDADNEUROTOXICIDADASPECTOS DEL SN A CONSIDERARASPECTOS DEL SN A CONSIDERAR

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BARRERA HEMATOENCEFBARRERA HEMATOENCEFÁÁLICALICA

7Boron W and Boulpaep E. (2003). MEDICAL PHYSIOLOGY.

� SNP mayor exposición que SNC

� Continua dilución y renovación del LCR

ALTOS REQUERIMIENTOS ENERGALTOS REQUERIMIENTOS ENERGÉÉTICOSTICOS

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Boron W and Boulpaep E. (2003). MEDICAL PHYSIOLOGY.

� Dependencia respiración aeróbica (glicólisis)

� Alta demanda metabólica (mantenimiento gradiente iónico)

� Dependencia glucosa en plasma

� Sensible bajas suministro oxígeno y glucosa

FORMACIFORMACIÓÓN DE MIELINAN DE MIELINA

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Boron W and Boulpaep E. (2003). MEDICAL PHYSIOLOGY.

SNP

SNC

Desmielinización

Mielinopatías

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TRANSPORTE TRANSPORTE AXONALAXONAL

Boron W and Boulpaep E. (2003). MEDICAL PHYSIOLOGY.

� Impulsos: grandes distancias y altas

velocidades

�Longitud 200.000 mayor que otras

células

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Boron W and Boulpaep E. (2003). MEDICAL PHYSIOLOGY.

NEUROTRANSMISINEUROTRANSMISIÓÓNN

Niveles de fenNiveles de fenóómenos fisiopatolmenos fisiopatolóógicosgicos

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ALTERACIONES EN SNALTERACIONES EN SN

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Evangelista de Duffard AM. Neurotoxicidad y comportamiento del Sistema Nervioso. Revista de Divulgación Científica y Tecnológica de la Asociación Ciencia Hoy. 1997; 7 (38)

ALTERACIONES EN SNALTERACIONES EN SN

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A. Normal

B. Neuronopatía

C. Axonopatía

D. Mielinopatía

E. Toxicidad en la neurotransmisión (sinaptopatías)

MECANISMOS DE NEUROTOXICIDADMECANISMOS DE NEUROTOXICIDAD

Klaassen C. (2008) CASARETT AND DOULL’S TOXICOLOGY THE BASIC SCIENCE OF POISONS. 7 ed.

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Repetto M. (2007). TOXICOLOGÍA FUNDAMENTAL..

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NEURONOPATNEURONOPATÍÍASAS

� Cuerpo celular: parte más sensible a la neurona

� Lesión primaria del cuerpo con lesión secundaria del axón,

dendritas y mielina (progresión en sentido distal)

� Pérdida neurona irreversible

� Plasticidad:

� Otras neuronas adquieren capacidad neuronal

� Causa:

� Depleción suministro glucosa y oxígeno

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NEURONOPATNEURONOPATÍÍASAS

�Manifestación clínica:

� Efectos difusos

� Encefalopatía difusa con disfunción global

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Klaassen C. (2008) CASARETT AND DOULL’S TOXICOLOGY THE BASIC SCIENCE OF POISONS. 7 ed.

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AXONOPATAXONOPATÍÍASAS

� Forma más común de lesiones inducidas por agentes neurotóxicos

� Lesión primaria en el axón: lesión secundaria en el cuerpo y mielina

� Mayor frecuencia de lesiones en axones largos que de longitud reducida

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AXONOPATAXONOPATÍÍASAS

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Boron W and Boulpaep E. (2003). MEDICAL PHYSIOLOGY.

� Respuesta neuronal inicial: intento de reparar el daño mediante regeneración (SNP)� Movimiento del núcleo hacia la

membrana

� Incremento capacidad de biosíntesis

� Transporte a la zona de la lesión

� Células Schwann: soporte

� Oligodendrocitos: factores inhibitorios

AXONOPATAXONOPATÍÍASAS

� Manifestación clínica:

� Neuritis: inflamación del nervio periférico

� Neuropatía periférica: no hay inflamación

� Alteraciones sensoriales y motoras: parestesias, dolor, anestesia, pérdida de reflejos, hipotonía, parálisis, atrofia

� Más afectados: manos y pies

� Más frecuente miembros inferiores que superiores

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Klaassen C. (2008) CASARETT AND DOULL’S TOXICOLOGY THE BASIC SCIENCE OF POISONS. 7 ed.

MIELINOPATMIELINOPATÍÍASAS

� Lentitud en la conducción de los impulsos

� Acción tóxica directa

� Secundario a una lesión en el soma o axon

� Neuronas sensoriales más sensibles que las motoras

� Regeneración en SNP (no en SNC)

� Tóxicos desmielinizantes: muy liposolubles (solventes

orgánicos)

� Disuelven en mielina y alteran capacidad aislante25

MIELINOPATMIELINOPATÍÍASAS

�Manifestaciones clínicas:

� Desmielinización en SNC: encefalopatías conocidas como “degeneración esponjosa”

� Ej. Etanol en cerebro y cerebelo

Disolventes orgánicos en SNP

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Klaassen C. (2008) CASARETT AND DOULL’S TOXICOLOGY THE BASIC SCIENCE OF POISONS. 7 ed.

TOXICIDAD DE LA TRANSMISITOXICIDAD DE LA TRANSMISIÓÓNN

� Biosíntesis

� Metabolismo: organofosforados y carbamatos

� Transporte

� Liberación

� Interacciones con el receptor: benzodiacepinas,

anticonvulsivantes, antihistamínicos

� Recaptación: fluoxetina/imipramina

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29

Klaassen C. (2008) CASARETT AND DOULL’S TOXICOLOGY THE BASIC SCIENCE OF POISONS. 7 ed.

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TOXICIDAD DE LA TRANSMISITOXICIDAD DE LA TRANSMISIÓÓNN

Boron W and Boulpaep E. (2003). MEDICAL PHYSIOLOGY.

DEPRESIDEPRESIÓÓN DE LAS FUNCIONES DEL SNCN DE LAS FUNCIONES DEL SNC

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Repetto M. (2007). TOXICOLOGÍA FUNDAMENTAL..

Alteraciones SRA: coma

EtanolBenzodiacepinas

BarbitúricosAntihistamínicos H1

PIRETROIDESPIRETROIDES

� Insecticidas derivados de crisantemo

� Actúan sobre canal del sodio de la membrana nerviosa

� Prolongan la corriente que fluye por los canales de sodio al hacer más lento o al impedir el cierre de los canales

� Parálisis del SN

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ORGANOFOSFORADOSORGANOFOSFORADOS

� Inhibición irreversible de la acetilcolinesterasa

� Síndrome muscarínico: diarrea, dolor abdominal, miosis, bradicardia, excesiva salivación y sudoración

� Síndrome nicotínico: tremor, ataxia, parálisis extremidades inferiores

� SNC: agitación, convulsiones, coma

� Bloqueo transporte axonal retrógrado

� Axonopatía con desmielinización secundaria y degeneración retrógrada

� Inhibición esterasa de la membrana del axón

� Neuropatía periférica tardía

� Antídoto: atropina / pralidoxima (regenera la actividad de la enzima)33

CARBAMATOSCARBAMATOS

� Inhibición reversible de la acetilcolinesterasa

� Menos lipofílicos que organofosforados

� Efectos en SNC son menores que los organofosforados

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BENZODIACEPINAS: BENZODIACEPINAS: CLONAZEPAM / DIAZEPAMCLONAZEPAM / DIAZEPAM

� Agonista GABAA

� Inhibición de otros sistemas neuronales

� Depresión generalizada del SNC

� Pérdida de reflejos

� Depresión del sistema reticular activador

� Coma

� Paro respiratorio

� Hipotermia

� Antídoto: Flumazenilo (intoxicación severa)35

ETANOLETANOL

� Depresión del SNC

� Hipoglicemia

� Intoxicación aguda� Desde euforia e incoordinación motora hasta coma y

depresión respiratoria

� Intoxicación crónica� Hepatotoxicidad, toxicidad gastrointestinal, neurotoxicidad:

degeneración cerebelo

� Síndrome de abstinencia

� Manejo: soporte

� Síndrome de abstinencia: BZD

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ANTIHISTAMANTIHISTAMÍÍNICOS:NICOS:DIFENHIDRAMINA / CLORFENIRAMINA DIFENHIDRAMINA / CLORFENIRAMINA

� Efectos anticolinérgicos� Boca seca

� Visión borrosa

� Aumento de presión intraocular

� Midriasis

� Visión borrosa

� Alteraciones gastrointestinales: estreñimiento

� Disminución de la micción y defecación

� Depresión del SNC

� Manejo: soporte

� Fisostigmina: casos muy severos de delirio y taquicardia. Problema: riesgo convulsiones

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ANTIDEPRESIVOS:ANTIDEPRESIVOS:FLUOXETINAFLUOXETINA

� Depresión del SNC: ataxia, sedación, coma

� Síndrome serotoninérgico: � Causado por exceso de serotonina

� Alteraciones mentales: agitación, confusión, intranquilidad

� Hiperactividad autonómica: fiebre, taquicardia, diarrea, dilatación pupilar

� Trastornos neuromusculares: temblores, hiperreflexia, ataxia

� Manejo: soporte

� No antídoto

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ANTIDEPRESIVOS:ANTIDEPRESIVOS:IMIPRAMINAIMIPRAMINA

� Efectos anticolinérgicos

� Cardiotoxicidad:� Inhibición de la recaptura catecolaminas: taquicardia

� Prolongación intervalo QT

� Bloqueo alfa periférico: vasodilatación, hipotensión

� Convulsiones

� Manejo: soporte

� No fisostigmina: empeora cardiotoxicidad y riesgo convulsiones

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ANTICONVULSIVANTES:ANTICONVULSIVANTES:CARBAMACEPINACARBAMACEPINA

� Efectos anticolinérgicos

� Estructura similar carbamacepina

� Cardiotoxicidad

� Convulsiones

� Manejo: soporte

� No fisostigmina: empeora

cardiotoxicidad y riesgo convulsiones

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REFERENCIASREFERENCIAS

� Bello J y López de Cerain A. (2008). FUNDAMENTOS DE CIENCIA TOXICOLÓGICA. Ediciones Díaz de Santos. Pp. 255-268.

� Boron W and Boulpaep E. (2003). MEDICAL PHYSIOLOGY. McGraw-Hill. Pp. 257-419.

� Evangelista de Duffard AM. Neurotoxicidad y Comportamiento del Sistema Nervioso. Revista de Divulgación Científica y Tecnológica de la Asociación Ciencia Hoy1997; 7 (38)

� Kent O. (2007). POISONIG AND DRUG OVERDOSE. 5ed. McGraw-Hill. Pp. 257-419.

� Klaassen C. (2008). CASARETT AND DOULL’S TOXICOLOGY THE BASIC SCIENCE OF POISONS. 7 ed. McGraw-Hill. Pp. 631-657.

� Repetto M. (2007). TOXICOLOGÍA FUNDAMENTAL. Ediciones Díaz de Santos. Pp. 166-187. 41