factores farmacocinéticos que determinan la acción de los...

•Liberación L•Absorción A•Distribución D •Metabolismo M•Excreción E

Respuesta

PROCESOS GENERALESFactores farmacocinéticos que

determinan la acción de los fármacos

receptor

Factores: 1. La preparación farmacéutica (liberación)

2. Características físico-químicas del fármaco (liposolubilidad, grado de ionización)

3. Eliminación presistémica (efecto primer paso)

4. Características del lugar de absorción (via de administración)

Absorción: paso del fármaco a través de una o más membranas biológicas antes de llegar a la circulación sistémica

VIAS DE ADMINISTRACIÓN

SUBCUTANEAINTRAMUSCULAR

INTRAVENOSA INHALATORIA

ORAL

VIAS DE ADMINISTRACIÓNVÍA ENTERALES

Oral

Sublingual

Rectal

VÍA PARENTERAL

Intravenosa

Intramuscular

Subcutánea

Intradérmica

Aplicación a superficies epiteliales

Nasal

Inhalatoria

Oftálmica

Transdérmica

Tópica

VÍA ORAL Factores que influyen en la absorción gastrointestinal

- Ph del medio

- Vaciado gastrico (Ka rapida)

- Motilidad gastrointestinal (Ka lenta)

- Flujo sanguíneo esplácnico (liposolubilidad)

- Presencia de alimentos-Formación de complejos

-Competición por el transportador

-Aumento de las secreciones gástricas

- Metabolismo presistémico (primer paso)

Factores:

- Liposolubilidad (difusión simple)

- Grado de vascularización

- Solubilidad

Ventajas:

Acción rápida sin pérdida presistémica

Ejemplo: Nitroglicerina

VÍA SUBLINGUAL

VÍA RECTALFactores:

-Superficie de absorción,

-Influencia del vehículo en la cesión del principio activo (gelatina, glicerina..)

Ventajas:

No necesita consciencia, sin pérdida presistémicas

VÍAS PARENTERALES: IV, IM, SC, ID

Factores:

Grado de vascularización

Superficie de difusión (hialuronidasa, masaje, calor)

Solubilidad del fármaco (sol. Acuosa, suspensión, vehículo oleoso.

Ventajas: Intensa y rápida

Alta biodisponibilidad Útil en situaciones de urgencia e intolerancia digestiva

Inconvenientes: Rigurosa asepsia

Cara y dolorosaSiempre soluciones, neutras e isotónicas

Manipulación farmacológica : Penicilina-procaina

Insulina-Zn

Anestésico local-Adrenalina

Curva de niveles plásmáticos de un fármaco administrado por distintas vias

Superficies epiteliales

Local: Descongestivos nasalesAerosoles con un tamaño de partícula adecuado

Sistémica: hormonas peptídicas (calcitonina)

Nasal

Vía inhalatoria o pulmonar-Extraordinariamente rápida

-Gran superficie del epitelio alveolar

-Espesor reducido de la membrana (0,2 µm)

-Gran vascularización.

Ejemplos; anéstesicos gaseosos,

Aerosoles; broncodilatadores, esteroides…

Superficies epiteliales

Efecto sistémico

Evita la eliminación presistémica

Ejemplo; parches de liberación sostenida, (estrógenos para la reposición hormonal)

Via transdérmica

Vía tópica

Efecto local en la piel

Ejemplo; Aplicación de esteroides.

Dosis

Destruido en el

estómago

A la circulación sistémica

Noabsorbido

Destruido en la pared intestinal

Destruido por el hígado

BIODISPONIBILIDAD EN LA VÍA ORAL

Primer paso: Consiste en la pérdida de fármaco por acción de los enzimas de un órgano cuando toman contacto con el fármaco, antes de que alcance la circulación sistémica

Con

cent

raci

ón p

lasm

átic

a

Tiempo

Vía i.vVía i.m

Vía oralVía rectal

Biodisponibilidad(AUC)o

(AUC)iv=

BIODISPONIBILIDAD

CME

• Paso de fármacos a través de membranas

VIAS DE ADMINISTRACIÓN

SUBCUTANEAINTRAMUSCULAR

INTRAVENOSA INHALATORIA

ORAL

TRANSPORTE DE FÁRMACOS A TRAVÉS DE MEMBRANAS BIOLÓGICAS

• Difusión simple

•Filtración

• Difusión facilitada

•Transporte activo

• Endocitosis/exocitosis

Fcos. liposolubles Difusión pasiva

Fcos. hidrosolubles

Poros (filtración) y canales (D. Facilitada)

Transporte especializado

PROCESOS DE TRANSPORTE A TRAVÉS DE LAS MEMBRANAS

Fcos liposolubles e hidrosolubles

DIFUSIÓN SIMPLE

• Es el proceso más sencillo por el cual las moléculas disueltas, migran a través de una membrana semipermeable desde el medio más concentrado al menos concentrado.

FCO-H FCO- H++

FCO-OH FCO+ OH-+

Efecto de la ionización en la absorción de fármacos

Ácidos Débiles

HA H+ + A-

[ NI ] [ I ]

pKa = pH + log (HA/A-)

log Ka= log H + log [A - ] / [ HA ]- log Ka = - log H - log [A - ] / [ HA ]

Ka = [ H+ ] [A- ] / [ HA ]

K1

K2

Bases Débiles

BOH B+ + OH-

[ NI ] [ I ]

Ka = [BOH] [H+] / [B+]

B+ + H20 BOH+ H+

log Ka = log BOH / B + + log H+

- log Ka = - log (BOH / B + ) - log H+

pKa = pH + log B+/BOH)

FÁRMACOS: ÁCIDOS Y BASES DÉBILESFÁRMACOS: ÁCIDOS Y BASES DÉBILES

Están más o menos ionizados dependiendo de

su pKa y del pH del medio según la fórmula de

Henderson-Hasselbach:

Para ácidos:

pKa = pH + log ([no ionizado]/[ionizado])

Para bases:

pKa= pH + log ([ionizado]/[no ionizado])

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

Acidos pKa Bases

AAS

Propranolol

Penicilinas

Metotrexato

Fenobarbital

A. Ascórbico

Diazepam

Morfina

Cloroquina

Paracetamol

Filtración• Consiste en el paso de fármacos en solución a través de los

poros de las membranas

• Factores: - número y diámetro de los poros,

Abundante; capilares sanguíneos excepto en el SNC, hígado, riñón

Fcos. Hidrosolubles

A favor de gradiente

Transporte activoEs específico *

Es saturable *

Requiere energía *

Puede ocasionar competición entre *fármacos que utilizan el mismo portador

Se puede bloquear interfiriendo con la *síntesis del transportador o inhibiendo el (aporte energético (ATP

•Liberación L•Absorción A•Distribución D •Metabolismo M•Excreción E

RespuestaRespuesta

PROCESOS GENERALESPROCESOS GENERALES

receptor

DISTRIBUTION

• Distribución de un fármaco en las distintas regiones del

cuerpo (plasma, tejidos, órganos, fluidos corporales)

• Factores: características del fármaco, propiedades del

tejido, flujo sanguíneo

Main body fluid compartments

Body water constitutes as much as 60-70 % of the total body weight. This is distributed between intracellular fluid, interstitial fluid, blood plasma, and transcellular fluid (~2%).

PLASMA(5%)

INTERSTITIALWATER(16%)

Intracellular water

(35-40%)

Transcellular

water (2 %)

FAT (20 %)

DISTRIBUTIONEl volumen de distribución (Vd), o volumen aparente de distribución, es un término farmacológico usado para cuantificar la distribución de un fármaco en el cuerpo tras la administración oral o parenteral.

Es el volumen (aparente) en el cual el farmaco se tendría que distribuir uniformemente para producir la concentración plasmática observada.

Utilidad: la dosis requerida para dar una Cp requerida puede ser calculada si se conoce el Vd de un determinado fármaco.

Vd = D/Cp (L, L/kg)

Drug Vd (L) Compartment

Heparine 3-6 Plasma

Aspirin 10,5 Plasma/ Intersticial water

Paracetamol 70 Plasma/intersticial/ intracellular

Diazepam 168 Total water/ accumulation

Digoxin 490 Total water/ Accumulation

Examples of apparent Vd’s for some drugs

Factores que influyen en la distribución Factores:

• Unión a proteínas plasmáticas• Ph ( ionización del fármaco)

• Liposolubilidad.

• Flujo sanguíneo (velocidad de distribución)

. Barreras especiales

• Albúmina

Unión a proteínas plasmáticas

Alfa-glicoproteina acida Lipoproteinas

- Bases débiles

- Baja afinidad

- No saturable

- No interacción

• Elevado número de sitios de unión. Ácidos y bases débiles.

• Alta afinidad

• Saturable

• Interacción entre fármacos

Examples

AspirinPenicilin

Phenylbutazone

Warfarin

fluoxetine

Lidocaine,

Metadone,

Fármacos liposolubles cyclosporine,

Implicaciones de la unión a proteínas plasmáticas

• Solo el fármaco no unido es capaz de difundir.

• El complejo fármaco-proteína actúa como un reservorio

(fármaco libre) + (albumin) (fármaco-albumina complex)

Kd

. Enfermedades:

- Hipoalbuminemia (fallo renal)

- Aumento del ácido alfa-glycoproteina (cancer, artritis, hepatitis...)

Place pHPlasma 7.4LCR 7.3 Milk 6.5Fetal Blood 7-7.2Inflamed Tissue 6-7

Effects of pH“atrapamiento ionico"

Fármacos acidos tienden a acumularse en medios donde el pH es mayor y al revés.

Alcaloid trapping (nicotine)

Alcaloid trapping (nicotine)

(A) Typical Capillary (A) Brain capillary

Lipid-soluble transport

Cell nucleus

Lipid-soluble transport

Carrier-mediated transport

Blood plasma

Tight junction

Endothelial cell

End foot of astrocyte

Endothelial cell

Fenestration

Pinocytotic vesicle

Intracellular cleft

Blood plasma

Cell nucleus

T. Entrance: AA, glucose,

T. Exit: p-glicoproteine, MRPBHE: Sólo pequeñós fármacos de naturaleza lipídica pueden entrar el SNC excepto aquellos que usan un mecanismo de transporte activo.

Placenta: Barrera poco efectiva, Sólo aquellos que estan muy ionizados y my poco liposolubles no atraviesan

BARRERAS ESPECIALES