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DESARROLLO,
CARACTERIZACIÓN Y
ESTUDIO DE ESTABILIDAD
DE UNA SOLUCIÓN DE
FUROSEMIDA 2 mg /ml PARA
SU EMPLEO EN
FORMULACIÓN MAGISTRAL
Desarrollo, caracterización y estudio de estabilidad de una solución de furosemida 2 mg /ml para su empleo en formulación magistral
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Índice:
1. Justificación del proyecto
1.1. Objetivos
1.2. Viabilidad
1.3. Participación
Ámbito y distribución geográfica de las acciones
1.4. Recursos
2. Método de obtención de la información
3. Monografía del principio activo a desarrollar (y de los excipientes)
4. Propuesta de PNT
5. Propuesta de información al paciente.
6. Estudio Tecnológico.
6.1. Introducción
6.2. Materiales y métodos
6.3. Resultados y discusión
6.4. Conclusiones
7. Bibliografía
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1.- JUSTIFICACIÓN DEL PROYECTO
En el I Simposium sobre Formulación Pediátrica Rafael Álvarez Colunga para
Unificación de Criterios, celebrado en Sevilla el 16 de abril de 2009, se constató que en
pediatría hay una importante laguna terapéutica, ya que hasta 2006 no se legisla el
estudio de medicamentos dirigidos a los niños.
Una parte importante de los tratamientos pediátricos se elaboran a partir de
medicamentos no autorizados para niños (en su mayoría queda reflejado en el
prospecto su contraindicación para menores de X años, en gran parte por falta de
estudios que avalen su uso).
A más de la mitad de los niños se les recetan fármacos cuya posología está
prevista para un adulto y que no están disponibles ni autorizados para los menores,
ante la falta de una forma de dosificación adecuada para ellos.
El mismo caso lo encontramos cuando se usan sustancias para indicaciones
distintas a las autorizadas, si bien este asunto es conocido y rutinario en la farmacia
hospitalaria, no lo es en la Farmacia Comunitaria.
Los medicamentos huérfanos generan muchos inconvenientes en la farmacia
pediátrica.
La mayor parte de las enfermedades raras aparecen en edades pediátricas, bien
por origen genético o infeccioso, lo que obliga a elegir una formula magistral para su
tratamiento.
Medicamentos que no están adaptados al metabolismo de los niños, causan al
año más de seis millones de muertes infantiles en todo el mundo. Así lo indica el
último informe de la Organización Mundial de la Salud (OMS), llamado
“Medicamentos a la medida de los niños” y que alerta de la necesidad de garantizar a
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los niños un mayor acceso a fármacos que traten de manera eficaz sus problemas de
salud.
Como se citó anteriormente, a nivel europeo, el pasado 26 de Enero de 2007
entró en vigor un nuevo Reglamento Pediátrico en la Unión Europea (Reglamento
1901/2006, actualizado por el 1902/2006), cuyo objetivo es mejorar la salud de los
niños en Europa al:
- Facilitar el desarrollo y la disponibilidad de medicamentos para los niños de 0 a 17
años,
- Asegurar que los medicamentos para uso en niños son objeto de investigaciones
éticas, de alta calidad y específicamente autorizados para su administración a la
población pediátrica, y
- Mejorar la disponibilidad de información sobre el uso de medicamentos para los
niños.
Todo ello sin someter a la población pediátrica a estudios innecesarios, o retrasar la
autorización de medicamentos para uso en adultos.
El Reglamento Pediátrico cambia radicalmente el entorno regulatorio de los
medicamentos pediátricos en Europa y es de aplicación tanto para los medicamentos
nuevos como para los ya autorizados que posean alguna indicación para este grupo de
edad. Este Reglamento establece la obligación de presentar un Plan de Investigación
Pediátrica (PIP), el cual es un plan de desarrollo destinado a garantizar que los datos
necesarios se obtienen a través de estudios en niños, cuando es seguro hacerlo, para
apoyar la autorización de los medicamentos específicos para niños. El plan debe ser
presentado por las compañías farmacéuticas al Comité Pediátrico de la EMA
(European Medicines Agency), el cual se encarga de aceptar o rechazar el plan.
El plan debe cubrir las necesidades de todos los grupos de edad de los niños,
desde el nacimiento hasta la adolescencia.
A pesar de todo lo expuesto anteriormente, no siempre es rentable
económicamente para la industria farmacéutica la fabricación de formas farmacéuticas
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para uso pediátrico puesto que, afortunadamente, no es un porcentaje muy alto de esta
población el que necesita de formas líquidas.
Por tanto, la no disponibilidad de presentaciones comerciales adecuadas para la
posología pediátrica deriva en infra o sobredosificaciones, especialmente relevantes en
medicamentos con margen terapéutico estrecho o en niños que sufren enfermedades
crónicas, condenados a tomar medicamentos mal adaptados y sufrir las consecuencias
durante el resto de sus vidas; y en ocasiones en casos de intolerancia o alergia hacia
determinados excipientes, lo que obliga a realizar un gran número de fórmulas
magistrales.
Evidentemente la alternativa para solventar el problema de las formas
farmacéuticas sólidas es una líquida ya que estas presentan la ventajas de permitir una
dosificación flexible en función del peso o de la respuesta clínica, fácil administración y
posibilidad de administración por sonda nasogástrica.
La formulación magistral viene a cubrir en parte esta laguna. La formulación
magistral permite recuperar sustancias dejadas de fabricar, asociar y dosificar
adecuadamente.
Una parte importante de los tratamientos pediátricos con formulación magistral
se instaura en hospitales, y el tratamiento se continúa al alta hospitalaria en las oficinas
de farmacia.
Sin embargo, la variabilidad en el diseño de fórmulas magistrales y el
inconveniente de menor estabilidad de las formas líquidas conlleva la posibilidad de
errores de medicación en el manejo de las dosificaciones, de aquí que la terapéutica en
pacientes pediátricos dependa en gran medida de la elaboración de formulaciones
adecuadas.
Por ello, se hace preciso consensuar y unificar criterios entre la Farmacia
Hospitalaria y la Oficina de Farmacia.
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A tal efecto sería conveniente que en el Formulario Nacional apareciesen como
fórmulas magistrales tipificadas, las fórmulas pediátricas más frecuentes, o teniendo en
cuenta que en los hospitales se trabaja por lotes en las fórmulas normalizadas, como
preparados oficinales.
Aunque la iniciativa del cambio de forma farmacéutica pueda tener muchos
orígenes, no se puede obviar que un cambio de forma afecta a la composición,
estabilidad, conservación, facilidad de administración, coste, aceptación,
biodisponibilidad y efecto terapéutico, por lo que se precisa un juicio crítico del
farmacéutico y un seguimiento del paciente.
Hay que avanzar en la investigación de la estabilidad, física, química y
microbiológica, así como la biodisponibilidad de las fórmulas magistrales pediátricas,
de forma que médicos y farmacéuticos puedan contar con una información, hoy escasa,
sobre estos medicamentos.
Con motivo de superar estos inconvenientes, el objetivo de este trabajo ha sido
el desarrollo y estudio de la estabilidad de formulaciones orales líquidas pediátricas
más demandadas en hospitales u oficinas de farmacias para establecer un criterio único
a la hora de formular cada uno de estos principios activos en todo el territorio nacional.
Con este fin se consideró necesario constituir una Comisión Permanente del
Simposium que proceda a efectuar estos estudios y promover la homogeneización de
estas fórmulas y su inclusión en el Formulario Nacional.
Objetivos del proyecto
Los objetivos del proyecto son:
a) Determinar las formulaciones pediátricas más frecuentes demandadas en
hospitales y farmacia comunitaria,
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b) Examinar las distintas variantes de preparación existentes de cada una de
esas formulaciones, en función del origen de la materia prima, principios activos,
excipientes, conservantes, colorantes, saborizantes y aromatizantes, valorando su
idoneidad en base a la experiencia y revisión bibliográfica,
c) Selección de una o varias de esas alternativas a efectos de estudio.
d) Elaboración del Protocolo Normalizado de Trabajo (en adelante PNT)
correspondiente a cada una de dichas variantes.
e) Ejecución en distintos centros de cada uno de dichos PNTs, a efectos de
comprobar la identidad de resultado. Ajuste en su caso del PNT.
f) Análisis del producto terminado a efectos de composición, estabilidad,
conservación, facilidad de administración, coste.
g) Determinación del PNT o PNTs de cada formulación y componentes que se
consideran más adecuados para su aplicación con carácter general.
h) Publicación de los estudios y ensayos en diferentes simposium, congresos,
jornadas y revistas de carácter científico farmacéutico y pediátrico. Así mismo estos
estudios serán objeto de trabajos de investigación reglados como tesinas, tesis,…
i) Difusión de la información a hospitales, CIM de Colegios, y formulistas
comunitarios, a efectos de uniformar las preparaciones.
j) Comunicación de los estudios realizados a la Agencia Española de
Medicamentos y Productos Sanitarios a efectos de su inclusión en la próxima
actualización del Formulario Nacional como Fórmulas Magistrales Tipificadas o
Preparados Oficinales según proceda.
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Viabilidad del proyecto y Participación
Condiciones en que se está desarrollando el proyecto.
Como ya se ha explicado, el proyecto es consecuencia de una gran demanda de
los farmacéuticos de hospital y comunitarios, manifestada en la sesión del Symposium
celebrada el pasado 16 de abril de 2009.
Así pues, se cuenta con el apoyo de Servicios Farmacéuticos de Hospital de
Andalucía, y de otras Comunidades Autónomas, de Centros de Información del
Medicamento de Colegios de Farmacéuticos, de las dos Facultades de Farmacia de
Andalucía y la de La Laguna, en Tenerife y de los farmacéuticos comunitarios que se
dedican a formular tanto directamente como asociados en la Asociación de Formulistas
de Andalucía (AFA).
Igualmente se cuenta con la colaboración del INSTITUTO TECNOLÓGICO
DEL MEDICAMENTO INDIVIDUALIZADO, entidad dedicada a promover la
formulación magistral de calidad entre cuyos fines está el investigar, desarrollar y
difundir las formulaciones que cumplan las especificaciones, y la formación de
personal y edición de publicaciones especializadas.
Es decir, concurren la necesidad y la demanda de los resultados de este
proyecto, y hay personas e instituciones que están en disposición de colaborar en
atender esa necesidad.
Ámbito y distribución geográfica de las acciones.
Hay que distinguir dos tipos de acciones.
Unas, las de preparación del proyecto y la determinación de la formulación más
adecuada, se han llevado a efecto en Sevilla, en cuanto a lugar donde se reúna la
Comisión Permanente por ser un punto bien comunicado y contarse con instalaciones
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de costo reducido. Y en cuanto a trabajos de preparación de variantes se realizaron en
farmacias comunitarias de Almería, Cádiz, Córdoba, Granada, Málaga, Segovia, Sevilla
y Tenerife; en los Servicios de Farmacia Hospitalaria de los Hospitales Virgen
Macarena, Carlos Haya, Virgen del Rocío y Vall d’Hebron; en los Departamentos de
Tecnología Farmacéutica de las Universidades de Granada, Sevilla y La Laguna; en el
Centro de Información del Medicamento del COF de Málaga, y en los laboratorios de
control de Acofarma y Grupo Fagrón, ambos en Barcelona y Guinama en Valencia.
La aplicación de los resultados se pretende que se haga en todos los Servicios de
Hospital u Oficinas de Farmacia que trabajen la formulación Pediátrica, aspirando
incluso que sea obligatorio su uso por medio del Formulario Nacional.
Grado de Impacto en las personas destinatarias del proyecto.
En este punto, al igual que en el anterior, hay que distinguir dos planos de la
personas destinatarias del proyecto.
Por un lado, los profesionales farmacéuticos, que en su labor de elaboración de
estas fórmulas magistrales pediátricas cuentan con una metodología publicada y
respaldada que asegura un resultado de calidad uniforme en todo el territorio en cada
preparación.
Por otro lado, los pacientes y sus cuidadores que consiguen que la medicación
aplicada al paciente pediátrico tenga una calidad y uniformidad asegurada en todo el
territorio, sin dificultades para encontrar la medicación al alta hospitalaria, y sin recibir
medicamentos con la misma composición pero elaborados de forma distinta con
aspecto, estabilidad, resultado y eficacia diferente.
No puede negarse que el impacto a uno y otro colectivo será muy positivo.
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Concordancia con los planes, procesos y programas de salud
El proyecto va dirigido a mejorar la atención farmacéutica de los pacientes
pediátricos, de acuerdo con lo previsto en la distinta legislación.
Igualmente va dirigido a mejorar la formación de los farmacéuticos de hospital
y comunitarios, facilitándoles material e información para efectuar una formulación
pediátrica de calidad.
Contribución a la promoción y protección de la salud en colectivos desfavorecidos con
el fin de reducir la desigualdad en salud.
El proyecto promueve la salud y protección de un colectivo desfavorecido en
materia farmacéutica como es el sector pediátrico, carente de gran parte de medicación
específica, como ya se ha comentado.
La difusión del proyecto permite que los pacientes puedan recibir una misma
medicación de calidad en el ámbito hospitalario, y al alta, en el medio urbano o en el
medio rural, ya que se facilita la información para que los farmacéuticos puedan
elaborar o dispensar esas formulaciones estandarizadas.
Por ello, al estudiar y contrastar medicamentos de calidad y uniformes en todo
el territorio nacional se facilita el tratamiento de los pacientes pediátricos. Así mismo se
establece un precedente para este y otros sectores desfavorecidos.
Además, entre las conclusiones del Simposium antes mencionado, que están
pendientes de ejecutar, se encuentra la posibilidad de considerar pacientes crónicos a
los pacientes pediátricos, y que el tratamiento financiado por el Sistema Nacional de
Salud contemple las formulaciones magistrales como medicamentos objeto de
aportación reducida.
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Recursos
Humanos
La Asociación de Formulistas de Andalucía, que cuenta con más de 200 asociados,
tanto de Andalucía como de otras regiones, ha sido la promotora y organizadora del I
Simposium sobre Formulación Pediátrica Rafael Álvarez Colunga, así como su
segunda edición en abril del año 2010. Entre sus miembros se cuenta con los
organizadores de los doce primeros Congresos de Formulación Magistral a nivel
nacional, así como de tres Fines de Semana Formulistas.
En la Comisión Permanente que tras el Simposium se forma, se encuentran Jefes
de Servicio de Farmacia Hospitalaria, farmacéuticos titulares o adjuntos en oficinas de
farmacia con amplia plantilla, Profesores Universitarios experimentados en dirección
de equipos, directores técnicos de proveedores de materia prima, responsables del
laboratorio del Colegio de Farmacéuticos,….
La Comisión que ha realizado los trabajos está formada por:
- Dra. Manuela Atienza Fernández, farmacéutica especialista en Farmacia Hospitalaria,
ex jefa de Sección del Hospital Infantil Virgen del Rocío, Sevilla..
- Lda. Ana Vila García. Málaga, farmacéutica comunitaria
- Lda. Mª José Rojas Morante. Torremolinos, Málaga. Farmacéutica comunitaria.
Farmacia Garví, Torremolinos. Málaga
- Dra. Mª Dolores Ruiz López. Responsable Departamento de galénica del Ilustre
Colegio de Farmacéuticos de Málaga
- Ldo. Manuel Díaz Feria. Farmacéutico comunitario. Farmacia Feria. Tenerife.
- Dra. Mª Jesús Lucero Muñoz. Profesora titular del Departamento de farmacia y
Tecnología Farmacéutica. Facultad de Farmacia. Universidad Sevilla
- Dra. Adolfina Martínez Ruiz. Catedrática del Departamento de farmacia y Tecnología
Farmacéutica. ViceDecana de Investigación y Alumnos. Facultad de Farmacia.
Universidad de Granada
- Dra. Beatriz Clares Naveros. Profesora Ayudante Doctor. Departamento de farmacia
y Tecnología Farmacéutica. Facultad de Farmacia. Universidad de Granada
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- Dra. Visitación Gallardo Lara. Profesora titular del Departamento de farmacia y
Tecnología Farmacéutica. Facultad de Farmacia. Universidad de Granada
- Dra. Ana Cristina Calpena Campmany. Profesora Titular de la Unidad de
Biofarmacia y Farmacocinética. Dpto. Farmacia y Tecnología Farmacéutica. Facultad de
Farmacia. Universidad de Barcelona.
- Lda. Nora Provenza Bernal. Alumna interna Dpto. Farmacia y Tecnología
Farmacéutica. Facultad de Farmacia. Universidad de Barcelona.
- Lda. Isabel Rodríguez Rivas, farmacéutica comunitaria, Farmacia Doña Ermita, Míjas,
Málaga.
- Dra. Carmen Gallego Fernández, farmacéutica especialista en farmacia hospitalaria.
Facultativo especialista de área de Farmacia Hospitalaria, Hospital Materno Infantil
Málaga, Complejo Carlos Haya.
- Dr. José Bruno Fariña Espinosa, Catedrático. Departamento de farmacia y Tecnología
Farmacéutica. Facultad de Farmacia. Universidad La Laguna,
- Lda. Cristina Rico Nestares. Málaga. Farmacéutica comunitaria. Farmacia Rico
Nestares.
- Ldo. José Manuel Santamaría López, farmacéutico comunitario. Farmacia Santamaría.
Granada.
- Dra. Concepción Álvarez del Vayo, farmacéutica especialista Farmacia Hospitalaria.
Jefa de Sección del Hospital Infantil Virgen del Rocío, Sevilla.
- Dra. María Oliveras Arenas, farmacéutica especialista en Farmacia Hospitalaria,
Hospital Vall d’Hebron, Barcelona.
- Dra. Carme Cañete Ramírez, farmacéutica especialista en Farmacia Hospitalaria.
Servicio de Farmacia Área Materno-infantil del Hospital Universitari Vall d'Hebron de
Barcelona.
- Dr. Antonio Bamio Nuez, farmacéutico. Director técnico ACOFARMA. Barcelona
- Dra. Anna Codina Verdaguer, farmacéutica. Directora I+D Fagron Ibérica. Barcelona
- Dra. MªJosé Bosch Meléndez, farmacéutica. Directora técnica Guinama. Valencia.
- Ldo. José Manuel Manzanares Olivares, farmacéutico comuniatrio. Farmacia
Santamaría Granada.
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En sus trabajos, esta comisión, está auxiliada desde el punto de vista
administrativo y de comunicación por la Secretaría General de la Asociación de
Formulistas de Andalucía, en la figura del Ldo. Antonio Fontán Meana, abogado
experto en derecho farmacéutico.
Materiales
Para reuniones, se ha contado con las instalaciones de la Confederación de
Empresarios de Andalucía, sitas en Sevilla, Isla de la Cartuja, calle Arquímedes nº 2.
Para la preparación de variantes se ha contado con los laboratorios de
formulación de las oficinas de farmacia, Colegios y Hospitales a los que pertenecen los
miembros de la Comisión, así como, en caso necesario, con los de Farmacias de
Córdoba, Sevilla, Málaga, Granada, Almería y Jaén pertenecientes a asociados.
Para el control y análisis de materias primas y productos terminados, se ha
dispuesto con las instalaciones de Acofarma y Fagron Ibérica en Barcelona, Guinama
en Valencia y los Departamentos de Tecnología Farmacéutica de las Universidades de
Granada, Sevilla y La Laguna.
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2. MÉTODO DE OBTENCIÓN DE LA INFORMACIÓN
Se comenzó solicitando a la Secretaria de la Sociedad Española de farmacia
Hospitalaria (SEFH), Laura Martínez, un listado de los hospitales de tercer nivel, por
considerar que tenían integrados hospitales de pediatría con amplia área de influencia.
Sin embargo esta lista fue incompleta sólo incluía aquellos hospitales que tenían
algún miembro representante en el Grupo Español de Farmacia Pediátrica (GEFP), un
total de 10 centros. Le comunicamos nuestro deseo de tener un listado lo más completo
posible con los hospitales de tercer nivel, no sólo los que tuviesen algún miembro del
GEFP, sino también aquellos de las capitales más importantes de España, incluyendo
todas las de Andalucía.
Entonces nos fue enviado un listado más completo, listado que nosotros
acabamos de completar añadiendo más hospitales. De esta forma, nos quedó un listado
de 30 hospitales, que consideramos suficiente como muestra representativa.
Fuimos telefoneando uno por uno, a cada hospital de los citados, para
conseguir el nombre y correo electrónico del farmacéutico responsable de la
formulación pediátrica. Se les envió un correo personalizado solicitando información
de los PNT de los siguientes principios activos:
Captoprilo, enalaprilo, espironolactona, furosemida, ranitidina y propranolol.
No hubiésemos podido hacer nada sin ellos. Desde aquí, nuestro
reconocimiento público a su labor y colaboración desinteresada.
Con objeto de que los resultados resulten más puntuales y visibles en la
presentación, los 30 hospitales los hemos agrupado del siguiente modo:
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- Hospitales de Andalucía.
(Tabla I)
- Hospitales con representante en el GEFP.
(Tabla II)
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- Otros hospitales.
(Tabla III)
- Total de hospitales. Total de resultados de la información recibida.
(Tabla IV)
En base al estudio del sondeo mostrado en las tablas I a IV se observa como el
objetivo derivado del I simposium en Pediatría para la unificación de criterios, será
previsiblemente logrado, dada la colaboración, respuesta e interés masivo por parte de
los representantes de los servicios farmacéuticos, donde hemos obtenido el 100% de la
información solicitada.
Asimismo habiendo obtenido el 80% y 50% de los datos solicitados por parte de
los hospitales con un farmacéutico representante en el GEFP y de otros hospitales,
respectivamente, llegando al 74.00% del total, y teniendo en cuenta la participación de
los Departamentos de farmacia y Tecnología Farmacéutica de las Universidades de
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Granada, La Laguna y Sevilla, sobre entendiendo su dilatada experiencia científica. Se
prevén unos resultados altamente representativos, multidisciplinares, fiables y
reproducibles, sustentando desde la necesidad al rigor científico el objeto de este
trabajo.
La variedad, colaboración y representación de la que hablamos se puede ver de
forma más clara en el siguiente mapa, donde
Las cruces representan los hospitales que han colaborado en el estudio y las i,
hospitales a los que se le ha solicitado información, pero que por causas desconocidas
no han respondido.
Además se ha recogido información de Hospitales con Formularios en Farmacia
Pediátrica en Estados Unidos tales como: Sick Kids Pharmacy y Clarion Hospital,
Pennsylvania.
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Complementando con la información presente en la prestigiosa publicación
especializada de Estados Unidos: International Journal of Pharmaceutical
Compounding y su análoga www.compoundingtoday.com
Con toda la información tan eficaz y generosamente obtenida de los
compañeros de farmacia hospitalaria y de la bibliografía especializada existente, se
hizo un trabajo recopilatorio para cada principio activo.
Así se recogieron en unas tablas en las que se están las distintas formulaciones
que para cada componente se utilizan. Nos dio una idea de las formulaciones más
elaboradas.
Estas tablas resumen se han desarrollado para cada uno de los activos y se
recogía:
Los hospitales que elaboran cada formulación (agrupando las que utilizan los
mismos criterios), las dosificaciones que se elaboran, la composición cuali y
cuantitativa de la fórmula, la caducidad, modus operandi, controles elaborados y los
criterios bibliográficos para cada una de estas fórmulas.
Una vez recopilada toda la información nos reunimos en una nueva sesión de la
comisión para encargar el estudio detallado de cada principio activo y sus
formulaciones obtenidas a determinados miembros de la comisión.
Los criterios generales para la selección del PNT son:
• Concentración: a ser posible única para cada principio activo.
• Estabilidad de la formulación.
• Dificultad: En la medida de lo posible se eligen las fórmulas de elaboración más
sencillas.
• Excipientes: Conocidos, de uso frecuente, fácil adquisición y bajo costo.
• Un solo procedimiento para cada principio activo.
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En general y tras estudiar y consensuar estos criterios se seleccionan las fórmulas
magistrales más frecuentemente utilizadas.
Determinados miembros de la Comisión fueron los encargados de llevar a cabo
esta tarea que se plasmó en diferentes informes. Dichos informes fueron defendidos
ante el resto de los miembros en otra sesión, en donde se reflexionó sobre las ventajas e
inconvenientes. Finalmente se establecieron una serie de formulaciones para el
desarrollo, caracterización y estudios de estabilidad.
El contenido de los informes recogen:
- la dosis habitual formulada,
- la forma farmacéutica elegida (solución o suspensión),
- la composición cuali y cuantitativa,
- la concentración de la misma,
- los criterios de estabilidad y la base bibliográfica que la apoya,
- para terminar con una conclusión y opinión personal del autor del informe para
el principio activo.
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3. MONOGRAFÍA DEL PRINCIPIO ACTIVO A DESARROLLAR
MONOGRAFÍA DE MATERIA PRIMA: FUROSEMIDA ClH
NOMENCLATURA
DOE Furosemida
Formula química: 4-Chloro-N-furfuryl-5-sulphamoylanthranilic acid; Ácido 4-cloro-N-
(2-furilmetil)-5-sulfamoilantranílico
Formula molecular: : C12H11ClN2O5S = 330,7
El CAS, Código del Chemical Abstracts de la furosemida es el 54-31-9
Furosemida. Estructura química
Aspecto físico
Polvo cristalino blanco o casi blanco.
Punto de fusión
Funde a 210º C con descomposición.
PROPIEDADES ESTRUCTURALES
Solubilidad
Prácticamente insoluble en agua; bastante soluble en etanol; fácilmente soluble en
acetona, en dimetilformamida y en soluciones de hidróxidos alcalinos; muy poco
soluble en cloroformo; poco soluble en éter; soluble en metanol.
Estabilidad
El término estabilidad abarca tres aspectos: Físico, químico y biofarmacéutico. El
primero esta relacionado con alteración en los excipientes afectando así a la estética
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provocando rechazo por parte del usuario; el segundo se relaciona con alteración tanto
de principios activos como de los excipientes dando lugar a una disminución de la
eficacia terapéutica así como a la aparición de productos de degradación
potencialmente tóxicos, por último el aspecto biofarmacéutico produce modificación en
la biodisponibilidad del fármaco originándose desde la pérdida de eficacia hasta la
aparición de efectos tóxicos.
La estabilidad de furosemida en formas farmacéuticas líquidas se ve afectada por la luz
mostrando marcada inestabilidad tanto química (fotolisis) como física (alteración del
color).
Las soluciones inyectables de furosemida son alcalinas y no deben mezclarse o diluirse
con las inyecciones de glucosa u otras soluciones ácidas. Se ha descrito que la inyección
de furosemida es visualmente incompatible con las inyecciones de hidrocloruro de
diltiazem, hidrocloruro de dobutamina, hidrocloruro de dopamina, hidrocloruro de
labetalol, hidrocloruro de midazolam, lactato de milrinona, hidrocloruro de
nicardipino y bromuro de vecuronio. También se han observado incompatibilidades
con soluciones de nutrición parenteral, con besilato de cisatracurio, y con
levofloxacino.
Conservación
Conservar a una temperatura de 25 °C. El margen de variabilidad permitido es de 15 a
30 °C. Proteger de la luz
Identificación y control de calidad
Debe de cumplir RFE monografía nº0391
Mecanismo de acción:
El mecanismo de acción de la furosemida no se conoce completamente. Parece actuar
principalmente por inhibición activa de la reabsorción de iones cloruro en el segmento
ascendente del asa de Henle. Se incrementa la excreción urinaria de sodio, cloruro,
potasio, hidrógeno, calcio, magnesio, amonio, bicarbonato y, posiblemente, fosfato. La
excreción de cloruro excede a la de sodio y existe un aumento del intercambio de sodio
por potasio que lleva a una mayor excreción de potasio. La consecuencia de una baja
osmolaridad de la médula inhibe la reabsorción de agua por los riñones. Existe la
posibilidad que la furosemida pueda actuar también en un lugar más proximal.
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Además de sus acciones diuréticas, la furosemida ha demostrado aumentar la
capacidad venosa periférica y reduce el flujo sanguíneo del antebrazo. También reduce
la resistencia vascular renal que resulta en un aumento del flujo sanguíneo renal, cuya
cantidad es proporcional a la resistencia inicial. La administración de furosemida ha
demostrado incrementar la actividad plasmática de la renina, las concentraciones
plasmáticas de norepinefrina y las concentraciones plasmáticas de arginina-
vasopresina. Las alteraciones en el sistema renina-angiotensina-aldosterona pueden
intervenir en el desarrollo de tolerancia aguda. La furosemida aumenta las
concentraciones renales de prostaglandina, pero no se conoce si se debe a un aumento
en su síntesis, a la inhibición de su degradación o a ambos. Las prostaglandinas
parecen mediar la acción diurética/natriurética. Los efectos primarios parecen ser
alteraciones en la hemodinamia renal con los incrementos subsiguientes en la excreción
de electrolitos y líquidos. La respuesta diurética a la furosemida está relacionada con
su concentración en la orina, no en el plasma. La furosemida se libera en los túbulos
renales por una bomba ácida orgánica no específica en los túbulos proximales.
En algunos casos, el consumo de sodio puede ser suficiente para contrarrestar el efecto
diurético y la limitación del consumo de sodio puede restaurar la respuesta
F armacocinética
La furosemida se absorbe fácil y rápidamente en el tubo digestivo. Se ha descrito una
biodisponibilidad aproximada del 60-70%, pero la absorción es variable y errática. La
semivida de eliminación de la furosemida es de hasta 2 h, aunque se prolonga en recién
nacidos y en pacientes con insuficiencia renal o hepática. La furosemida se une hasta
en un 99% a la albúmina plasmática, y se excreta principalmente por la orina,
fundamentalmente sin metabolizar. Existe también cierta excreción por vía biliar y la
eliminación no renal aumenta considerablemente en caso de insuficiencia renal. La
furosemida atraviesa la barrera placentaria y se distribuye en la leche materna. El
aclaramiento de furosemida no aumenta con hemodiálisis. La farmacocinética de la
furosemida ha sido ampliamente estudiada. El desarrollo de un método analítico
mediante el empleo de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) con
fluorescencia ha producido mayor sensibilidad y resultados más consistentes. La
absorción tras su administración oral es irregular y está sujeta a grandes variaciones
inter e intraindividuales. La forma farmacéutica, las enfermedades subyacentes y la
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presencia de alimentos, pueden influir en la absorción. Se ha descrito que la absorción
de furosemida en pacientes con insuficiencia cardíaca es más errática que en
individuos sanos. La biodisponibilidad de la furosemida por vía oral es también muy
variable, con valores que oscilan entre 20-100%. Está influida por los factores que
afectan a la absorción, pero la escasa solubilidad de la furosemida no parece tener una
mayor influencia sobre la biodisponibilidad, y los datos de disolución in vitro pueden
no reflejar la biodisponibilidad in vivo. La biodisponibilidad tiende a disminuir en
aproximadamente un 10% en pacientes con nefropatías y a aumentar ligeramente en
las hepatopatías. Los valores son muy variables en pacientes con cardiopatías. La
furosemida se une ampliamente a las proteínas plasmáticas, casi exclusivamente a la
albúmina. La proporción de furosemida libre (no unida) es mayor en pacientes con
cardiopatías, insuficiencia renal y cirrosis hepática. Los pacientes con alteraciones
hepáticas también presentan un incremento aparente del volumen de distribución que,
en proporción, es superior a la disminución observada en la unión a proteínas. Los
pacientes con síndrome nefrótico presentan proteinuria significativa e
hipoalbuminemia secundaria. Esto provoca una reducción en la unión a las proteínas
sanguíneas, particularmente a las concentraciones sanguíneas más elevadas, y la unión
a proteínas presentes en la orina, lo que podría explicar la resistencia al tratamiento con
furosemida descrita en estos pacientes. Se produce un metabolito glucurónido de la
furosemida en cantidades variables. Por ahora, se desconoce dónde se metaboliza.
Existe controversia sobre la existencia de otro potencial metabolito, el ácido 4-cloro-5-
sulfamoilantranílico (ACS). Se ha argumentado que se produce durante los
procedimientos de extracción, aunque hay algunas pruebas que lo refutan.
Generalmente se ha descrito que la semivida de eliminación de la furosemida en
individuos sanos oscila entre 30 y 120 min. En pacientes con insuficiencia renal
terminal, la semivida de eliminación media es de 9,7 h. La semivida de eliminación
puede ser un poco más larga en pacientes con insuficiencia hepática y se ha descrito
una semivida de eliminación de entre 50 y 327 min en pacientes con insuficiencia
cardíaca. En la insuficiencia multiorgánica grave, la semivida de eliminación oscila
entre 20 y 24 h. El aclaramiento de la furosemida está influido por la edad, el estado de
las enfermedades subyacentes y la interacción con otros fármacos. El aclaramiento se
reduce con la edad, probablemente debido al deterioro de la función renal. La
insuficiencia renal en las nefropatías o las cardiopatías reduce el aclaramiento renal,
aunque esto se puede compensar con un aumento del aclaramiento no renal. La
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insuficiencia hepática tiene un escaso efecto sobre el aclaramiento. El aclaramiento
renal y no renal pueden verse reducidos por el probenecid y la indometacina. La
eficacia de la furosemida como diurético depende de si alcanza, como fármaco
inalterado, su lugar de acción: los túbulos renales. Aproximadamente entre la mitad y
dos tercios de una dosis intravenosa, o entre un cuarto y un tercio de una dosis oral, se
excretan inalterados, obedeciendo la diferencia en gran medida a la escasa
biodisponibilidad por vía oral. El efecto de la furosemida está más estrechamente
relacionado con su excreción urinaria que con su concentración plasmática. La
excreción urinaria puede reducirse en la insuficiencia renal debido a la reducción del
flujo sanguíneo renal y de la secreción´.
La semivida de eliminación de la furosemida en recién nacidos a término y en
prematuros es sumamente prolongada si se compara con la de los adultos. Se han
descrito semividas de eliminación de 4,5-46 h, y se ha sugerido que la prolongación
puede ser mayor en prematuros que en recién nacidos a término. Este efecto se debe
principalmente a la función renal inmadura y, si son necesarias dosis repetidas,
durante un corto espacio de tiempo puede producirse
Toxicidad:
Se probó la carcinogenicidad de furosemida mediante la administración oral en una
cepa de ratones y en una cepa de ratas. Ocurrió un aumento pequeño, pero
significativo, en la incidencia de carcinomas de la glándula mamaria en ratones
hembras, con una dosis 17.5 veces la dosis máxima para humanos de 600 mg.
Ocurrieron aumentos marginales en los tumores poco comunes en ratas machos con
dosis de 15 mg/kg (dosis ligeramente mayor que la dosis máxima para humanos) pero
no con 30 mg/kg.
Furosemida no mostró actividad mutagénica en varias cepas de Salmonella typhimurium
cuando se probó en presencia y ausencia de un sistema de activación metabólica in
vitro, y actividad cuestionablemente positiva de mutación genética en células de
linfoma de ratón en presencia de S9 de hígado de rata con la dosis más alta probada.
Furosemida no aumentó el intercambio de cromátida hermana en células humanas in
vitro, pero otros estudios de aberraciones cromosomales en células de humano in vitro
dieron resultados contrarios. En células de hámster chino, furosemida indujo daño
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cromosomal, pero fue cuestionablemente positiva para el intercambio de cromátide
hermana. Los estudios de aberraciones cromosomales en ratones inducidas por
furosemida no fueron concluyentes. La orina de ratas tratadas con este fármaco no
indujo conversión genética en Saccharomyces cerevisiae.
Furosemida no causó trastornos de la fertilidad en ratas machos o hembras con dosis
de 100 mg/kg/día (8 veces la dosis máxima para humanos de 600 mg/día).
Indicaciones y posología
La furosemida es un potente diurético de acción rápida. Como otros diuréticos del asa
o «de alto techo» se emplea en el tratamiento de edema asociado a insuficiencia
cardíaca, como el edema pulmonar, y a trastornos renales o hepáticos y puede ser
eficaz en pacientes que no responden a diuréticos tiazídicos. También se emplea, a
dosis elevadas, en el tratamiento de la oliguria debida a insuficiencia o a fallo renal. La
furosemida se emplea también en el tratamiento de la hipertensión, tanto en
monoterapia como con otros antihipertensivos. Los efectos de la furosemida son
evidentes de 30 min a 1 h después de la administración de una dosis por vía oral. El
efecto máximo se produce entre 1-2 h y se mantiene durante 4-6 h. Después de la
inyección intravenosa, su efecto es evidente en 5 min y se mantiene durante 2 h. Se
administra por vía oral, por lo general por la mañana. Alternativamente, puede
administrarse por vía intramuscular o intravenosa como sal sódica. Las dosis se
expresan referidas a la furosemida base. 10,7 mg de furosemida sódica equivalen
aproximadamente a 10 mg de furosemida base. Los fabricantes recomiendan que, tanto
por inyección intravenosa directa como por perfusión, la velocidad de la
administración intravenosa no debería exceder los 4 mg/min, aunque en el BNF se
recomienda que una dosis única de hasta 80 mg sí puede ser administrada más
rápidamente. A diferencia de los diuréticos tiazídicos, en los que, debido a su curva
dosis-respuesta plana, se obtienen muy poco incremento del efecto con el aumento de
la dosis, la furosemida tiene una curva dosis-respuesta muy pronunciada que le
confiere un intervalo terapéutico amplio. En el tratamiento del edema, la dosis inicial
habitual es 40 mg una vez al día por vía oral, que se ajusta según la respuesta cuando
es necesario. Los casos leves pueden responder a 20 mg/día o a 40 mg en días alternos.
Algunos pacientes pueden necesitar dosis de 80 mg/día o más, administrados como 1
o 2 dosis diarias o intermitentemente. Los casos graves pueden requerir el incremento
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gradual de la dosificación de furosemida hasta 600 mg/día. En una urgencia o cuando
no se puede administrar por vía oral, pueden administrarse de 20-50 mg de furosemida
en inyección intravenosa lenta; en casos excepcionales pueden administrarse en
inyección intramuscular, pero no es adecuada en procesos agudos. Si es necesario,
pueden administrarse más dosis, con incrementos de 20mg y no deben administrarse a
intervalos menos de 2 h. Si se requieren dosis superiores de 50 mg, deberían
administrarse por perfusión intravenosa lenta. Para el edema pulmonar, si una
inyección intravenosa lenta inicial de 40 mg no produce una respuesta satisfactoria en
1 h, la dosis se puede aumentar a 80 mg administrados lentamente por vía intravenosa.
En niños, la dosis habitual por vía oral es de 1-3 mg/kg/día hasta un máximo de
40 mg/día. La dosis por inyección es de 0,5-1,5 mg/kg/día hasta un máximo de
20 mg/día. En el tratamiento de la hipertensión, la furosemida se administra en dosis
de 40-80 mg/día por vía oral, tanto sola o con otros antihipertensivos. En el
tratamiento de la oliguria en casos de insuficiencia renal aguda o crónica, cuando la
velocidad de filtración glomerular es inferior a 20ml/min, pero superior a 5 ml/min, se
perfunden 250 mg de furosemida diluidos en 250 ml en un disolvente adecuado
durante 1 h. Si la producción de orina todavía es insuficiente en la hora siguiente, a esta
dosis le seguirán 500mg, añadidos a un líquido de perfusión adecuado. Su volumen
total debe determinarse según el estado de hidratación del paciente, y debe perfundirse
durante aproximadamente 2 h. Si no se ha alcanzado un volumen urinario satisfactorio
a la hora de finalizar la segunda perfusión, entonces puede infundirse una tercera dosis
de 1 g en aproximadamente 4 h. La velocidad de perfusión nunca debe exceder los 4
mg/min. En pacientes oligúricos con sobrecarga hídrica, la inyección se debe
administrar directamente en la vena sin diluir, con una bomba de perfusión a
velocidad constante con un ajuste de escala micrométrica. La velocidad de perfusión
nunca debe exceder tampoco los 4 mg/min. Los pacientes que no respondan a dosis de
1g, probablemente requieran diálisis. Si la respuesta a cualquier método de
administración es satisfactoria, la dosis eficaz (de hasta 1 g) se puede repetir cada 24 h.
Los ajustes posológicos posteriores deben realizarse de acuerdo con la respuesta del
paciente. Alternativamente, puede mantenerse el tratamiento por vía oral. Se pueden
administrar 500 mg por vía oral por cada 250 mg requeridos para inyección. Cuando se
emplea en caso de insuficiencia renal crónica, se puede administrar una dosis inicial de
250 mg por vía oral, aumentándola si es necesario, en dosis de 250 mg cada 4-6 h hasta
un máximo de 1,5 g en 24 h. En casos excepcionales, se pueden administrar hasta 2 g en
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24 h. Los posteriores ajustes posológicos deben realizarse de acuerdo con la respuesta
del paciente. Durante el tratamiento con estas pautas con dosis elevadas de furosemida
es esencial un control analítico cuidadoso. El equilibrio hidroelectrolítico debe
controlarse adecuadamente y, en particular, deben tomarse las medidas necesarias
para corregir la presión arterial y el volumen sanguíneo circulante en pacientes con
shock antes de empezar este tipo de tratamiento. La terapia con dosis elevadas de
furosemida está contraindicada en casos de insuficiencia renal causada por fármacos
nefrotóxicos o hepatotóxicos, y en casos de insuficiencia renal asociada a coma
hepático. La perfusión intravenosa continua de diuréticos del asa puede ser más eficaz
que la inyección de un bolo intravenoso intermitente y puede dar lugar a un flujo
urinario más consistente con alteraciones menores en el equilibrio urinario. La
bumetanida fue más eficaz por perfusión continua que administrada en bolo en 8
pacientes con insuficiencia renal crónica grave. En 20 pacientes con insuficiencia
cardíaca crónica se precisaron dosis elevadas de furosemida administradas por
perfusión continua, que fueron más eficaces que la misma dosis por bolo.
Acúfenos. La furosemida es uno de los muchos fármacos que han sido ensayados
clínicamente para los acúfenos, pero, aunque se ha descrito su eficacia en algunos
pacientes, se emplea raras veces debido a los efectos adversos.
Ascitis. La restricción dietética de sodio y los diuréticos son fundamentales en el
tratamiento de la ascitis cirrótico. Normalmente, la espironolactona es el diurético de
primera elección, pero se puede añadir la furosemida a la terapia cuando sea necesario.
Asma. Se ha observado que la furosemida, administrada por inhalación oral, protege
contra la broncoconstricción inducida por el ejercicio y los estímulos externos aunque
no mejoró la hiperrespuesta bronquial en un estudio de 4 semanas, ni aportó ningún
efecto beneficioso adicional cuando se añadió al salbutamol para el tratamiento del
asma aguda en un estudio de tamaño reducido realizado en niños. Se han sugerido
varios mecanismos para el efecto protector de la furosemida incluidos la inhibición en
el transporte de electrolitos a través del epitelio, la inhibición de los mediadores de la
inflamación o un efecto sobre la función de los mastocitos. El potencial para las
aplicaciones clínicas no queda claro y la furosemida no forma una parte de las pautas
para el tratamiento del asma.
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Displasia broncopulmonar. La displasia broncopulmonar es una de las principales
causas de neumopatía crónica en lactantes. El tratamiento requiere a menudo el
empleo de corticosteroides. El tratamiento adicional de soporte puede incluir el empleo
de diuréticos como la furosemida. El tratamiento a días alternos con 4 mg/kg de
furosemida por vía oral ha producido modestos efectos beneficiosos en el estado
pulmonar en ausencia de un efecto diurético y pocos efectos adversos. Se ha producido
mejoría en la función pulmonar en lactantes a los que se administraba 1 mg/kg de
furosemida por vía parenteral después de una transfusión de eritrocitos, administrados
para mejorar la capacidad de transporte de oxígeno. Se ha descrito el empleo con éxito
de furosemida nebulizada en una dosis de 1 mg/kg. De nuevo, el estado pulmonar
mejoró sin producirse diuresis o efectos adversos renales. Sin embargo, una dosis única
inhalada de 1 mg/kg no mejoró la mecánica pulmonar en otro estudio en niños más
mayores con enfermedad más grave.
Hipercalcemia. La hipercalcemia es normalmente una consecuencia de una
enfermedad subyacente, y el tratamiento a largo plazo implica el tratamiento de la
causa. Sin embargo, si existen síntomas significativos, es necesario tratar para reducir
las concentraciones plasmáticas de calcio. Esto implica rehidratación principalmente,
aunque los diuréticos del asa como la furosemida se han empleado después de la
rehidratación para promover la excreción urinaria de calcio. Las dosis habitualmente
oscilan entre 20 y 240 mg/día de furosemida, por vía intravenosa.
Hipertensión intracraneal. Los diuréticos osmóticos como el manitol son los fármacos
de primera elección para el tratamiento de la hipertensión intracraneal, pero los
diuréticos del asa como la furosemida se pueden emplear como adyuvantes.
Insuficiencia cardíaca. Los diuréticos han sido la base del tratamiento para la
insuficiencia cardíaca; pero, actualmente fármacos como los IECA, que han
demostrado mejorar la tasa de mortalidad, se suelen recomendar como tratamiento de
primera elección junto con los diuréticos. Estos últimos consiguen un control
sintomático muy eficaz en pacientes con edema periférico o pulmonar y mejoran
rápidamente la disnea. Si los síntomas de retención de líquidos son sólo leves, puede
ser adecuado un diurético tiazídico como la bendrofluazida [bendroflumetiazida] o
hidroclorotiazida. Sin embargo, en la mayoría de los casos, especialmente cuando
existe retención de líquidos moderada o grave podría ser necesario un diurético del asa
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como la furosemida. El tratamiento combinado con diuréticos que se comportan
sinérgicamente por actuación en diferentes lugares (el principio de bloqueo secuencial
de la nefrona) es decir, un diurético del asa con una tiazida o un diurético ahorrador de
potasio, puede ser necesario en algunos pacientes, especialmente cuando existe
resistencia a los diuréticos. Los pacientes han sido tratados con éxito mediante
perfusiones intravenosas continuas o dosis elevadas (de hasta 8 g/día) de furosemida
administrados mediante perfusión intravenosa o por vía oral. Se ha descrito un caso de
un paciente al que se mantuvo adecuadamente en tratamiento mediante perfusión
intravenosa de furosemida en su propio domicilio. Se ha descrito la combinación de
furosemida con diuréticos tiazídicos o metolazona. Existe peligro de sobrediuresis con
ambas estrategias, y es esencial la monitorización de los electrolitos y la función renal.
La liberación de furosemida en los túbulos renales puede aumentar por la terapia
combinada con hidralazina o captopril. El empleo de captopril y furosemida puede
corregir también la hiponatremia sin restricción de líquidos. Se ha descrito que, en
pacientes ancianos que no responden adecuadamente a dosis bajas de furosemida
junto con dosis óptimas de IECA, puede ser beneficioso aumentar la dosis de
furosemida (hasta una media de 297 mg/día por vía oral). Sin embargo, es necesario
tener precaución cuando se administra furosemida con antihipertensivos, y
especialmente IECA, ya que esta combinación puede dar lugar a hipotensión repentina
e intensa y toxicidad renal. Se han propuesto perfusiones con dosis bajas de dopamina
como alternativa a las perfusiones de dosis elevadas de furosemida y pueden causar
menor toxicidad. En un estudio en pacientes con insuficiencia cardíaca grave resistente
al tratamiento que recibieron una terapia adecuada con IECA, diuréticos orales,
nitratos y digoxina, la terapia adicional con dosis bajas de dopamina intravenosa
(4 μg/kg/min) y dosis bajas de furosemida oral (80 mg/día) fue tan eficaz como con
dosis elevadas de furosemida intravenosa (10 mg/kg/día), pero causó menos
hipopotasemia e insuficiencia renal.
Persistencia del conducto arterioso. El tratamiento inicial de un conducto arterioso
relevante desde el punto de vista hemodinámico, es la reducción del consumo de
líquidos, la corrección de la anemia, la respiración asistida y la administración de un
diurético. Si este tratamiento no permite controlar los síntomas, entonces se administra
generalmente indometacina para favorecer el cierre del conducto. La furosemida suele
ser el diurético de elección. Es eficaz y se utiliza ampliamente, pero ha suscitado
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preocupación el hecho de que pueda retrasar el cierre del conducto e incluso aumentar
la incidencia de persistencia del conducto arterioso en lactantes tratados por un
síndrome disneico agudo. En una revisión sistemática de aquellos individuos tratados
por persistencia del conducto arterioso se concluyó que esto no parecía ser cierto y que
el diurético podría reducir los efectos adversos renales de la indometacina; no obstante,
las pruebas que avalaban este último hecho eran limitadas y no parecían justificar el
uso de furosemida en lactantes tratados con indometacina.
Síndrome urémico-hemolítico. El fallo renal es una posible consecuencia del síndrome
urémico hemolítico La corrección de cualquier estado hipovolémico con líquidos
adecuados y de la oliguria por inducción de la diuresis con furosemida pueden
emplearse para prevenirlo. De 54 niños con síndrome urémico hemolítico a los que se
administraron de 2,5-4 mg/kg de furosemida intravenosa cada 3-4 h inmediatamente
después del diagnóstico, el 24% requirió finalmente diálisis. Por el contrario, un
análisis retrospectivo de 39 pacientes con tratamiento conservador mostró que el 82%
había requerido diálisis. Los resultados sugieren, por tanto, que dosis elevadas de
furosemida podrían prevenir la progresión de oliguria a anuria en estos pacientes por
incremento del aclaramiento de urato.
Interacciones
Antibioticos. La furosemida puede aumentar la nefrotoxicidad de las cefalosporinas,
como la cefalotina, y puede aumentar la ototoxicidad de los antibacterianos
aminoglucósidos y otros fármacos ototóxicos.
Antiepilépticos. Se ha demostrado una reducción sustancial en el efecto diurético de la
furosemida cuando se administra con terapia antiepiléptica, que incluya fenitoína. El
efecto diurético medio de 20 o 40 mg de furosemida por vía oral en pacientes con esta
terapia fue del 68 y 51%, al observado en los controles sanos, respectivamente.
La hiponatremia sintomática se ha asociado al empleo de furosemida o
hidroclorotiazida con carbamazepina.
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Antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Los AINE pueden antagonizar los efectos
diuréticos de la furosemida y otros diuréticos. El empleo de AINE con diuréticos puede
aumentar el riesgo de nefrotoxicidad, aunque se ha propuesto que la furosemida puede
proteger de los efectos renales de la indometacina en lactantes. Pueden producirse
graves trastornos electrolíticos en pacientes que toman metolazona con furosemida.
Hipnóticos. Tras la administración intravenosa de furosemida a 6 pacientes que habían
recibido hidrato de cloral por vía oral durante las 24 h anteriores se descubrió un
síndrome de rubefacción, taquicardia, aumento de la presión arterial, y diaforesis
grave. La reacción recurrió en un paciente en una ocasión posterior cuando se
administraron ambos fármacos, pero no cuando se administró furosemida sin el
hidrato de cloral. Un posterior estudio retrospectivo sobre 43 pacientes que habían
recibido hidrato de cloral y furosemida mostró que un paciente había sufrido una
reacción similar; de otros 2 pacientes que posiblemente se afectaron, uno había tomado
posteriormente ambos fármacos sin efectos adversos. Una interacción similar se ha
descrito en un niño de 8 años.
El aclaramiento del litio es reducido por la furosemida, aunque se desconocen los
efectos clínicos de esta interacción. Se recomienda la monitorización de los niveles
plasmáticos de litio con objeto de prevenir una toxicidad por este antidepresivo.
Probenecid. El probenecid ha demostrado reducir el aclaramiento renal de furosemida
y reducir el efecto diurético.
Tabaquismo. Se ha revisado el efecto del tabaco sobre la farmacocinética de
furosemida. La nicotina inhibe la diuresis y disminuye el efecto diurético de la
furosemida. Sin embargo, este efecto está atenuado en fumadores habituales.
Xantinas. Furosemida puede aumentar o disminuir los efectos de la teofilina, pudiendo
evidenciarse un aumento de la diuresis.
Las resinas hipocolesterolemiantes (como la colestiramina y el colestipol) reducen
notablemente la absorción y, por tanto, la eficacia de la furosemida. Se recomienda
administrar la furosemida dos horas antes o 6 horas después de estas resinas. Por el
contrario, el clofibrato incrementa los efectos de la furosemida en particular en los
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pacientes con hipoalbuminemia. En estos pacientes es necesario reducir las dosis de
furosemida.
Reacciones adversas
La mayoría de efectos adversos de la furosemida ocurren a dosis elevadas, y los efectos
graves son poco frecuentes. El efecto adverso más frecuente es el desequilibrio
hidroelectrolítico, incluyendo la hiponatremia, la hipopotasemia, y la alcalosis
hipoclorémica, particularmente tras dosis elevadas o el uso prolongado. Los signos de
desequilibrio hidroelectrolítico incluyen cefalea, hipotensión, calambres musculares,
xerostomía, sed, debilidad, letargia, somnolencia, intranquilidad, oliguria, arritmias
cardíacas y trastornos gastrointestinales. También se puede producir hipovolemia y
deshidratación, especialmente en los pacientes ancianos. Debido a la menor duración
de sus efectos, el riesgo de hipopotasemia puede ser menor con los diuréticos del asa,
como la furosemida, que con los diuréticos tiazídicos. A diferencia de los fármacos
tiazídicos, la furosemida aumenta la excreción urinaria de calcio y se ha descrito
nefrocalcinosis en recién nacidos prematuros. La furosemida puede provocar
hiperuricemia y precipitar ataques de gota en algunos pacientes. Puede provocar
hiperglucemia y glucosuria, pero probablemente en menor medida que los diuréticos
tiazídicos. La pancreatitis y la ictericia colestática parecen ser más frecuentes que con
los fármacos tiazídicos. Otros efectos adversos incluyen visión borrosa, xantopsia,
mareos, cefalea e hipotensión ortostática. Pueden aparecer otros efectos adversos, pero
su incidencia es muy reducida. Las erupciones cutáneas y las reacciones de
fotosensibilidad pueden ser graves; las reacciones de hipersensibilidad incluyen la
nefritis intersticial y la vasculitis; también se ha observado fiebre. Puede producirse
depresión de la médula espinal: se ha descrito agranulocitosis, trombocitopenia y
leucocitopenia. Se pueden producir acúfenos y sordera, en particular, durante la
administración parenteral rápida de dosis elevadas de furosemida. La sordera puede
ser permanente, sobre todo en pacientes en tratamiento con otros fármacos ototóxicos.
En un estudio de 553 pacientes hospitalizados en tratamiento con furosemida, 220
pacientes (40%) experimentaron 480 reacciones adversas. Se produjeron alteraciones
electrolíticas en 130 (23,5%), e hipovolemia extracelular en 50 (9%). Las reacciones
adversas fueron más frecuentes en los pacientes con alteraciones hepáticas, y se
produjo coma hepático en 20 pacientes con cirrosis hepática. Un estudio similar sobre
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585 pacientes hospitalizados, mostró 177 efectos adversos en 123 pacientes (21%). Estos
efectos incluían hipovolemia en 85 pacientes (14,5%); hipopotasemia, en 21 (3,6%); e
hiponatremia, en 6 (1%). La hipopotasemia se consideró una amenaza para la vida de 2
pacientes. Se produjo hiperuricemia en 54 pacientes (9,2%), 40 de los cuales
presentaron también hipovolemia. Se desarrolló gota clínica en 2 pacientes.
Contraindicaciones
Aunque la furosemida se utiliza a dosis elevadas para la oliguria debida a insuficiencia
renal crónica o aguda, no debería administrarse en la anuria o la insuficiencia renal
provocadas por fármacos nefrotóxicos o hepatotóxicos ni en la insuficiencia renal
asociada a coma hepático. La furosemida no debe administrarse en estados
precomatosos asociados a cirrosis hepática. Debe utilizarse con precaución en pacientes
con hiperplasia de próstata o deterioro de la micción, ya que puede producir retención
urinaria aguda. Para reducir el riesgo de ototoxicidad, los fabricantes recomiendan no
inyectar furosemida por vía intravenosa a una velocidad superior a 4 mg/min, aunque
en el BNF se advierte que una única dosis de hasta 80 mg se puede administrar más
rápidamente. La furosemida debe emplearse con precaución durante el embarazo y la
lactancia, ya que atraviesa la barrera placentaria y también se distribuye la leche
materna. La furosemida puede poner en peligro la perfusión placentaria al reducir el
volumen de sangre materna. También puede inhibir la producción de leche.
Hipersensibilidad. La furosemida es un diurético que contiene azufre y puede
producir reacciones de hipersensibilidad, aunque son raras; también es posible que se
produzcan reacciones cruzadas con otros fármacos que contienen azufre. Sin embargo,
dos pacientes que mucho tiempo antes habían presentado reacciones adversas graves a
diuréticos que contenían azufre, fueron tratados satisfactoriamente1 con furosemida
mediante un protocolo de retratamiento. Recibieron una dosis inicial de 50 μg que se
aumentó gradualmente cada día hasta los 20 mg hacia el día 10, y fueron dados de alta
del hospital con una dosis de mantenimiento de 40 mg dos veces al día.
Hipoparatiroidismo. Posibilidad de tetania hipocalcémica en pacientes
hipoparatiroideos que toman furosemida.
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Insuficiencia hepática. En pacientes con insuficiencia cardíaca crónica y congestión
hepática moderada, la terapia con dosis elevadas de furosemida puede producir
aumentos en las enzimas hepáticas que sugieren hepatitis. Se debe tener especial
precaución con la dosificación y con el método de administración de furosemida en
estos pacientes para evitar lesiones hepáticas isquémicas graves causadas por un
descenso brusco en la presión arterial sistémica. Como en el caso de las tiazidas, la
furosemida debe evitarse en pacientes con insuficiencia hepática grave. Debe tenerse
precaución en la administración de furosemida a lactantes, en particular, durante
períodos prolongados. La inmadurez del sistema renal puede inesperadamente dar
lugar a una elevada concentración sanguínea y semividas de eliminación prolongadas.
Por lo tanto, debe monitorizarse cuidadosamente el equilibrio hidroelectrolítico. Los
recién nacidos son particularmente sensibles por lo que se refiere a sufrir incrementos
en la concentración de calcio en orina después de la administración de furosemida a
largo plazo. Existen informes de un aumento de la incidencia de conducto arterial
persistente en lactantes a los que se les administraba furosemida aunque esto no
incrementó la mortalidad. En segundo lugar, varios estudios han mostrado que la
furosemida es un potente desplazador de la unión de bilirrubina a la albúmina y debe
administrarse con precaución en lactantes con ictericia. En términos equimolares, la
clorotiazida, la furosemida y el ácido etacrínico son al menos tan potentes como el
sulfafurazol en el desplazamiento de la unión de la bilirrubina a la albúmina. Una dosis
de furosemida de 1 mg/kg probablemente no produce un aumento significativo de la
bilirrubina libre en la mayoría de los lactantes con ictericia, aunque dosis superiores a
1,5 mg/kg o dosis repetidas pueden inducirlo. Una dosis de 15 a 20 mg/kg de
clorotiazida pudiera no ser una alternativa adecuada a la furosemida ya que podría dar
lugar a mayores concentraciones de bilirrubina plasmática en lactantes con ictericia.
Además, existen algunos indicios a partir de un estudio in vitro de que la bilirrubina
podría desplazar a la furosemida de sus lugares de unión, en mayor medida en los
recién nacidos que en los adultos. El aclaramiento de la furosemida es mucho más
lento en los recién nacidos que en adultos, siendo ocho veces mayor su semivida de
eliminación plasmática, lo que debería tenerse en cuenta durante la administración de
dosis repetidas.
Porfiria. La furosemida se ha asociado con crisis agudas de porfiria y su uso se
considera inseguro en pacientes con porfiria.
Desarrollo, caracterización y estudio de estabilidad de una solución de furosemida 2 mg /ml para su empleo en formulación magistral
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MONOGRAFÍA DE MATERIA PRIMA : ACIDO CITRICO MONOHIDRATO
SINONIMOS
Acido 2-hidroxipropano-1,2,3-tricarboxílico monohidratado; Conservante E-330.
DESCRIPCION
Cristales translúcidos, incoloros, inodoros.
FORMULA MOLECULAR C6H8O7.H2O
PESO MOLECULAR 210.14
IDENTIFICACIÓN Y CONTROL DE CALIDAD
Debe de cumplir RFE monografía nº0456
CARACTERISTICAS FISICO-QUIMICAS
Soluble en agua, soluble en alcohol, ligeramente soluble en éter.
APLICACIONES
El ácido cítrico se usa en la preparación de comprimidos y polvos efervescentes.
Se usa como sinérgico para aumentar la efectividad de los antioxidantes.
Como acidificante de soluciones.
Las preparaciones que contienen ácido cítrico se usan para disolver cálculos renales, y
para prevenir la incrustación en los catéteres urinarios. El ácido cítrico es un
componente de las soluciones anticoagulantes; también ha sido utilizado en
preparaciones para el tratamiento de alteraciones gastrointestinales y acidosis
metabólica.
La solución 1:500 de ácido cítrico en agua puede ser utilizada como desinfectante para
los pies y para la boca.
Desarrollo, caracterización y estudio de estabilidad de una solución de furosemida 2 mg /ml para su empleo en formulación magistral
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EFECTOS ADVERSOS
El ácido cítrico ingerido frecuentemente o en grandes cantidades, puede causar erosión
de los dientes, y tiene una acción irritante local.
INCOMPATIBILIDADES
El ácido cítrico es incompatible con el tartrato potásico, carbonatos y bicarbonatos
alcalinos y alcalinotérreos, acetatos y sulfuros.
TOXICIDAD:
LD50 i.v. en ratas: 975 mg/Kg de peso corporal.
OBSERVACIONES
Las soluciones acuosas diluidas pueden fermentar con el tiempo
Desarrollo, caracterización y estudio de estabilidad de una solución de furosemida 2 mg /ml para su empleo en formulación magistral
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MONOGRAFÍA DE MATERIA PRIMA : METIL PARABEN
SINÓNIMOS
Ester metílico del ácido p-oxibenzoico. Metagín. Metil paraben. Metilo parahidroxiben-
zoato. Oxibenzoato de metilo. p-hidroxi benzoato de metilo.
DENOMINACION INCI Methylparaben
NUMERO CAS 99-76-3
IDENTIFICACIÓN Y CONTROL DE CALIDAD
Debe de cumplir RFE mongrafía nº1262
ASPECTO
Cristales incoloros o polvo blanco cristalino, de tenue olor característico e insípido
aunque produce sensación de quemazón en boca y lengua, seguida de
adormecimiento.
FORMULA MOLECULAR C6H8O7.H2O
PESO MOLECULAR 210.14
Punto de fusión 125-128ºC
SOLUBILIDAD
Soluble en 400-500 partes de agua, en 20 partes de agua a 100ºC, de 3 a 3,5 partes de
alcohol, en 3partes de acetona, en 40 partes de cloroformo, 10 partes de éter, 2 partes de
metanol, 3 partes de propilenglicol, 40 partes de aceites vegetales calientes y 60 partes
de glicerina caliente, dando soluciones transparentes al enfriar. Ligeramente soluble en
benceno y tetracloruro de carbono. Muy soluble en soluciones de hidróxidos alcalinos.
Las soluciones acuosas a pH 3-6 pueden esterilizarse al autoclave a 120ºC durante 20
minutos sin descomposición.
Desarrollo, caracterización y estudio de estabilidad de una solución de furosemida 2 mg /ml para su empleo en formulación magistral
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PROPIEDADES
El nipagín® presenta amplio espectro de acción antimicrobiana es más efectivo frente a
bacterias gram (+) que frente a hongos y levaduras. El nipasol® tiene la misma
efectividad frente a bacterias que hongos. Son poco efectivos frente a Pseudomonas
aeruginosa. Presentan buena actividad a pH entre 4 y 8 aunque suele serlo más en
soluciones más ácidas. No debe utilizarse en preparaciones con pH inferior a 4 o
superior a 8, ya que disminuye su acción.
Se potencia su actividad antimicrobiana asociando 2 parabenos, añadiéndoles un 2-5%
de propilenglicol o combinándolos con otros agentes conservantes como imidurea.
Se potencia una actividad antimicrobiana asociándose:
nipagín® al 0,1-0,2% en la fase acuosa
combinados se produce acción sinérgica
nipasol® al 0,05-0,1% en la fase oleosa
Son muy útiles también las mezclas sinérgicas con otros conservantes (bronopol®,
dowicil 200®, phenoxietanol). La adición de 2,5% de propilenglicol, aumenta la
actividad frente a células vegetativas pero no frente a esporas. Es muy útil esta
asociación en aquellas emulsiones realizadas con tensioactivos no iónicos.
La adición de EDTA en la fórmula aumenta la actividad frente a bacterias gram (–)
especialmente Pseudomonas aeruginosa.
APLICACIONES
Se utilizan como conservante antimicrobiano en preparaciones farmacéuticas para uso
tópico y oral, así como en cosméticos e industria alimentaria, a una concentración de
hasta 0,25% presentando actividad a un rango de pH 4-8. Tiene un amplio espectro de
acción antimicrobiana sobre todo frente a bacterias gran positivas siendo también
efectivo frente a levaduras y mohos.
Desarrollo, caracterización y estudio de estabilidad de una solución de furosemida 2 mg /ml para su empleo en formulación magistral
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REACCIONES ADVERSAS
El riesgo de sensibilización de la piel es mínimo a las dosis citadas, aunque en algún
caso puede inducir respuestas alérgicas cutáneas, generalmente de tipo tardío.
Posibles irritaciones dolorosas en aplicaciones oculares o inyectables que contengan
parabenes como conservantes.
El uso de metilparaben en productos parentales para niños puede afectar a la unión de
la bilirrubina, siendo especialmente peligrosos en neonatos hiperbilirrubinémicos.
CONDICIONES DE CONSERVACIÓN
Almacenar en recipientes herméticamente cerrados, protegidos de la luz y en lugar
fresco y seco. Las soluciones acuosas a pH 3-6 pueden esterilizarse al autoclave a 120ºC
durante 20 minutos sin descomposición
INCOMPATIBILIDADES
Con aceites esenciales, alginato sódico, atropina, bentonita, goma de tragacanto, sorbitol, talco y trisilicato de magnesio. Su actividad se disminuye en presencia de surfectantes no iónicos, como el tween 80®, pudiendo corregirse mediante la adición de propilenglicol al 10%.
Se puede producir una absorción de metilparaben por plásticos, que depende del tipo
de éstos y del vehículo utilizado, aunque parece ser que los preparados a base de
polietilenos de baja y alta densidad no lo absorben. Se decolora en presencia de hierro
y se hidroliza por ácidos fuertes y álcalis débiles.
TOXICOLOGÍA
Los parabenos han sido considerados inocuos por su perfil de baja toxicidad y su largo
historial de uso seguro. Estudios en roedores sobre los efectos agudos, subcrónicos y
crónicos indican que los parabenos son prácticamente no tóxicos. Los parabenos se
absorben, metabolizan y excretan de forma rápida Los principales metabolitos de los
parabenos son ácido p-hidroxibenzoico (pHBA), ácido p-hidroxihipúrico (M1), p-
hidroxibenzol (glucuronida, M3) y p-carboxifenilsulfato (M4).
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Desarrollo, caracterización y estudio de estabilidad de una solución de furosemida 2 mg /ml para su empleo en formulación magistral
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MONOGRAFÍA DE MATERIA PRIMA : PROPILPARABEN
SINÓNIMOS
Propil paraben. P-hidroxi benzoato de propilo. E-216
DENOMINACION INCI Propylparaben
NUMERO CAS 94-13-3
IDENTIFICACIÓN Y CONTROL DE CALIDAD
Debe de cumplir RFE monografía nº0431
DESCRIPCIÓN
Aspecto
Polvo cristalino blanco, inodoro e insípido
Peso molecular: 180,2
Fórmula molecular: C10H12O3
Punto de fusión 96 - 99 ºC.
Solubilidad
Soluble en 1 parte de agua, 50 partes de alcohol de 95º, 2 partes de alcohol de 50º y es
prácticamente insoluble en aceites fijos. Una solución acuosa al 0,1% tiene un pH de
9,5-10,5. Muy ligeramente soluble en agua y glicerina.
Propiedades
El nipagín® presenta amplio espectro de acción antimicrobiana es más efectivo frente a
bacterias gram (+) que frente a hongos y levaduras. El nipasol® tiene la misma
efectividad frente a bacterias que hongos. Son poco efectivos frente a Pseudomonas
aeruginosa. Presentan buena actividad a pH entre 4 y 8 aunque suele serlo más en
soluciones más ácidas. No debe utilizarse en preparaciones con pH inferior a 4 o
superior a 8, ya que disminuye su acción.
Desarrollo, caracterización y estudio de estabilidad de una solución de furosemida 2 mg /ml para su empleo en formulación magistral
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Se potencia su actividad antimicrobiana asociando 2 parabenos, añadiéndoles un 2-5%
de propilenglicol o combinándolos con otros agentes conservantes como imidurea.
Se potencia una actividad antimicrobiana asociándose:
nipagín® al 0,1-0,2% en la fase acuosa
combinados se produce acción sinérgica
nipasol® al 0,05-0,1% en la fase oleosa
Son muy útiles también las mezclas sinérgicas con otros conservantes (bronopol®,
dowicil 200®, phenoxietanol). La adición de 2,5% de propilenglicol, aumenta la
actividad frente a células vegetativas pero no frente a esporas. Es muy útil esta
asociación en aquellas emulsiones realizadas con tensioactivos no iónicos.
La adición de EDTA en la fórmula aumenta la actividad frente a bacterias gram (–)
especialmente Pseudomonas aeruginosa.
APLICACIONES
Se utilizan como conservante antimicrobiano en preparaciones farmacéuticas para uso
tópico y oral, así como en cosméticos e industria alimentaria, a una concentración de
hasta 0,25% presentando actividad a un rango de pH 4-8. Tiene un amplio espectro de
acción antimicrobiana sobre todo frente a bacterias gran positivas siendo también
efectivo frente a levaduras y mohos.
REACCIONES ADVERSAS
El riesgo de sensibilización de la piel es mínimo a las dosis citadas, aunque en algún
caso puede inducir respuestas alérgicas cutáneas, generalmente de tipo tardío.
Posibles irritaciones dolorosas en aplicaciones oculares o inyectables que contengan
parabenes como conservantes.
El uso de metilparaben en productos parentales para niños puede afectar a la unión de
la bilirrubina, siendo especialmente peligrosos en neonatos hiperbilirrubinémicos.
CONDICIONES DE CONSEVACIÓN:
Almacenar en recipientes herméticamente cerrados, en lugar fresco y seco.
Desarrollo, caracterización y estudio de estabilidad de una solución de furosemida 2 mg /ml para su empleo en formulación magistral
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INCOMPATIBILIDADES
Con aceites esenciales, alginato sódico, atropina, bentonita, goma de tragacanto, sorbitol, talco y trisilicato de magnesio.Su actividad se disminuye en presencia de surfectantes no iónicos, como el tween 80®, pudiendo corregirse mediante la adición de propilenglicol al 10%.
Se puede producir una absorción de metilparaben por plásticos, que depende del tipo
de éstos y del vehículo utilizado, aunque parece ser que los preparados a base de
polietilenos de baja y alta densidad no lo absorben. Se decolora en presencia de hierro
y se hidroliza por ácidos fuertes y álcalis débiles.
TOXICOLOGÍA
Los parabenos han sido considerados inocuos por su perfil de baja toxicidad y su largo
historial de uso seguro. Estudios en roedores sobre los efectos agudos, subcrónicos y
crónicos indican que los parabenos son prácticamente no tóxicos. Los parabenos se
absorben, metabolizan y excretan de forma rápida. Los principales metabolitos de los
parabenos son ácido p-hidroxibenzoico (pHBA), ácido p-hidroxihipúrico (M1), p-
hidroxibenzol (glucuronida, M3) y p-carboxifenilsulfato (M4).
Desarrollo, caracterización y estudio de estabilidad de una solución de furosemida 2 mg /ml para su empleo en formulación magistral
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MONOGRAFÍA DE MATERIA PRIMA : SODIO FOSFATO DIBASICO
SINÓNIMOS
Dinatrii phosphas. Disodio hidrógeno fosfato. Disodio hidrogeno ortofosfato. Fosfato
bisódico. Fosfato disódico. Fosfato monoácido de sodio. Fosfato de soda. Fosfato de
sodio. Fosfato sódico secundario. Ortofosfato sódico. Sal disódica del ácido fosfórico.
DSP. E339.
DENOMINACION INCI Disodium hydrógen phosphfate NUMERO CAS 7558-79-4
IDENTIFICACIÓN Y CONTROL DE CALIDAD
Debe de cumplir R.F.E. nº0118 ( 1º Ed )
ASPECTO
Polvo blanco o casi blanco, la forma anhidra es higroscópica, o cristales
incoloros, inodoro, con sabor ligeramente alcalino y eflorescente la forma
dodecahidratada.
FORMULA MOLECULAR Na2HPO4, X H2O
PESO MOLECULAR 141,96
Punto de fusión. Aproximadamente 300º C, convirtiéndose en pirofosfato.
SOLUBILIDAD
Soluble en agua, prácticamente insoluble en alcohol. Las soluciones acuosas son
alcalinas pudiéndose esterilizar al autoclave.
PROPIEDADES
Laxante salino suave. Los fosfatos disminuyen el pH de la orina. Los fosfatos se
utilizan en el tratamiento de las deficiencias de este ión, hipofosfatemia e
hipercalcemia. Se deben administrar por vía oral siempre que sea posible, debiendo
ajustarse la dosis y frecuencia individualmente para cada paciente; raramente es
Desarrollo, caracterización y estudio de estabilidad de una solución de furosemida 2 mg /ml para su empleo en formulación magistral
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necesaria la vía intravenosa. Se administra en forma de soluciones diluidas por vía
oral o rectal, en la terapia del estreñimiento. Los enemas de fosfato se usan para la
limpieza intestinal. Es habitual la combinación del fosfato sódico monobásico y el
dibásico.
Se asocian con algunos antimicrobianos, en los que depende su actividad del pH
urinario.
Se emplean en la profilaxis de los cálculos renales
POSOLOGÍA
En estados hipofosfatémicos se emplea oralmente en dosificaciones de hasta 100
mmol/día.
REACCIONES ADVERSAS
Una utilización excesiva de fosfatos, particularmente por vía intravenosa, puede causar
hiperfosfatemia, pero raramente ocurre si no existe fallo renal. La hiperfosfatemia
conduce a una hipocalcemia, que puede ser grave, y a una calcificación ectópica.
Los efectos adversos tras la administración oral son poco frecuentes, aunque pueden
observarse náuseas, vómitos, diarrea y dolor abdominal.
En niños con raquitismo hipofosfatémico tratados con suplementos de fosfatos se han
dado casos de nefrocalcinosis.
CONDICIONES DE CONSERVACIÓN
Almacenar en recipientes herméticamente cerrados, protegidos de la luz y en lugar
fresco y seco.
INCOMPATIBILIDADES
Incompatible con alcaloides, antipirina, hidrato de cloral, acetato de plomo, pirogalol,
resorcina, fenazona y gluconato cálcico.
INTERACCIONES
Los fosfatos no deben emplearse conjuntamente con sales de aluminio, magnesio y
calcio, ya que se combinan y reducen su absorción en el tracto gastrointestinal.
Interacciona con el calcio produciendo un precipitado insoluble de fosfato cálcicoDesarrollo, caracterización y estudio de estabilidad de una solución de
furosemida 2 mg /ml para su empleo en formulación magistralPágina 45 de 77
TOXICOLOGÍA
No se deben usar fosfatos en personas con insuficiencia renal grave.
.
Desarrollo, caracterización y estudio de estabilidad de una solución de furosemida 2 mg /ml para su empleo en formulación magistral
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FARMACIA
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PROCEDIMIENTO DE ELABORACIÓN DE FORMA
FARMACÉUTICA:
ELABORACIÓN DE FUROSEMIDA solución 2 mg/ml
PN/L/FF/007/00 Edición 1 FECHA Página 1 de 11
ELABORACIÓN DE SOLUCION DE FUROSEMIDA 2 mg/ml
Índice
1-Objetivo
2-Responsabilidad de aplicación y alcance
3-Definiciones
4-Descripción.
4.1-Fórmula patrón
4.2-Material y equipo
4.3-Entorno
4.4-Método patrón
5-Acondicionamiento
6-Etiquetado
7-Controles
8-Registros
8.1- Control de copias
8.2-Control de cambios
9-Anexos
Anexo I – Jarabe simple
FARMACIA
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PROCEDIMIENTO DE ELABORACIÓN DE FORMA
FARMACÉUTICA:
ELABORACIÓN DE FUROSEMIDA solución 2 mg/ml
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PN/L/FF/007/00 Edición 1 FECHA Página 2de 11
1. OBJETIVO
Definir el procedimiento para la elaboración de la solución de furosemida 2mg/ml.
2. RESPONSABILIDAD DE APLICACIÓN Y ALCANCE
La responsabilidad de aplicación y alcance de este procedimiento recae sobre todo el
personal (técnico y/o auxiliar) que proceda a la elaboración de soluciones líquidas no
estériles.
3. DEFINICIONES
A los efectos de lo recogido en este procedimiento se entiende por:
Solución: mezcla, química y físicamente homogénea, de dos o más sustancias.
Solución líquida: solución en la que el solvente es líquido y el soluto es sólido o
líquido.
4. DESCRIPCIÓN
4.1 Fórmula
materia prima cantidad/mL cantidad/100 mLFurosemida Ph.Eur. 2 mg 200 mgSodio metil paraben (Nipagín®) 0,68 mg 68 mgSodio propil paraben (Nipasol®) 0,34 mg 34 mgSodio fosfato 12 hidratos 68,4 mg 6840 mgAcido cítrico monohidratado 0,58 mg 58 mgJarabe simple 0,4 ml 40 mlAgua purificada 0,56 ml c.s.p.100 ml
Desarrollo, caracterización y estudio de estabilidad de una solución de furosemida 2 mg /ml para su empleo en formulación magistral
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FARMACIA
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PROCEDIMIENTO DE ELABORACIÓN DE FORMA
FARMACÉUTICA:
ELABORACIÓN DE FUROSEMIDA solución 2 mg/ml
PN/L/FF/007/00 Edición 1 FECHA Página 3 de 11
4.2 Materias primas
Componente Referencia satandar
Furosemida R.F.E.Mon nº 0391
Fosfato disódico 12 hidratos R.F.E. nº0118 ( 1º Ed)
Acido citrico R.F.E.Mon nº0456
Sodio metil paraben (Nipagín®) R.F.E.Mon nº1262
Sodio propil paraben (Nipasol®) R.F.E.Mon nº0431
Agua purificada R.F.E. Mon nº0008
Jarabe Simple FN/2003/EX/022
4.3 Material y equipo
Agitador mecánico con/sin calefacción o manual.
Vasos de precipitados. Probetas varillas agitadoras. Espátulas metálicas.
4.4 Entorno
Humedad relativa: ≤ 60 %
Temperatura: 25 ± 5 ºC
4.5 Metodología
Método patrón
PN de elaboración de (PN/L/FF/007/00) .
FARMACIA PROCEDIMIENTO DE ELABORACIÓN DE FORMA
Desarrollo, caracterización y estudio de estabilidad de una solución de furosemida 2 mg /ml para su empleo en formulación magistral
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xxxxxxxxxxxx FARMACÉUTICA:
ELABORACIÓN DE FUROSEMIDA solución 2 mg/ml
PN/L/FF/007/00 Edición 1 FECHA Página 4 de 11
Método específico
1.- Pesar (PN/L/OF/001/00) la cantidad correspondiente de Fosfato disódico anhidro,
acido cítrico, sodio metil paraben (Nipasol®) y sodio propil paraben (Nipagín®).
Colocarlo en el vaso de precipitado, añadir un volumen de agua aproximadamente
igual a la mitad del volumen total, tapar con papel de aluminio y disolverlo, a
continuación añadir la furosemida. Agitar hasta su total disolución.
2.- Añadir el jarabe simple (preparado según el procedimiento FN/2003/EX/022),
enrasar con el agua purificada, y agitar hasta completa disolución.
3.- Envasar seguidamente, en frascos topacio de X ml de capacidad pero llenándolos
completamente, para evitar el aire y sellando el tapón. Puede también envasarse en
jeringas topacio, procurando que no queden burbujas de aire.
4.- Etiquetar.
5.- Proceder a la limpieza del material y equipo según se especifique en los
procedimientos de limpieza correspondientes.
Consideraciones galénicas:
En el momento de elaborar una forma líquida oral, será importante tener en cuenta:
La inclusión de cosolventes (glicerina, sorbitol, u otros si se precisan).
La adición de un tampón adecuado (cuando se conoce el rango de pH de mayor
estabilidad del p.a. a formular). Como sucede en este caso que para que la preparación
sea estable debe mantenerse en valores de pH entre 8 y 9,3.
La incorporación de conservantes en caso necesario.
FARMACIA
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PROCEDIMIENTO DE ELABORACIÓN DE FORMA
FARMACÉUTICA:
ELABORACIÓN DE FUROSEMIDA solución 2 mg/mlDesarrollo, caracterización y estudio de estabilidad de una solución de
furosemida 2 mg /ml para su empleo en formulación magistralPágina 50 de 77
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Excipientes utilizados
Jarabe simple
Edulcorante: sacarosa, glucosa,
El jarabe simple se utiliza en la mayoría de las preparaciones orales, debido a su
adecuada viscosidad y buena palatabilidad.
Agua purificada
5. ACONDICIONAMIENTO
Envasar en frascos cristal topacio de X ml. con obturador El envase no debe tener
elementos de caucho
6. ETIQUETADO
La etiqueta debe de confeccionarse siguiendo los criterios establecidos en el
procedimiento general de etiquetado PN/L/PG/008/00.
En la etiqueta deberá figurar: el lote, caducidad, conservación en frigorífico, protección
de la luz, aire y que contiene sacarosa (0,4 g/ml).
La circular 2/2008 de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios
establece la información sobre los excipientes en el etiquetado, prospecto y ficha
técnica de los medicamentos de uso humano.
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FARMACIA
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7. CONTROLES DE LA FORMULA MAGISTRAL:
Evaluación de los caracteres organolépticos.
Verificación del peso y/o volumen.
Determinación del pH, según procedimiento PN/L/CP/001/00.
Control microbiológico (RFE 5.1.4).
8. OBSERVACIONES
Si partimos del fosfato sódico anhidro hemos de pesar 2,76 g y saber que un gramo de
fosfato disódico anhidro equivale a 14,1 mmol de sodio y 7 mmol de fosfato. Si
partimos del fosfato sódico 12 hidratos hemos de pesar 6,84 g y saber que un gramo
de fosfato disódico 12 hidratos equivale a 5,6 mmol de sodio y 2,8 mmol de fosfato.
Habrá que tener en cuenta estas equivalencias si el fosfato disódico del que partimos
tuviera un grado de hidratación diferente. Con el anhidro, la disolución no es
inmediata, tarda tiempo dependiendo del tamaño del grano y de la temperatura.
Desarrollo, caracterización y estudio de estabilidad de una solución de furosemida 2 mg /ml para su empleo en formulación magistral
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FARMACIA
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9. ANEXOS
9.1- CONTROL DE CAMBIOS
Versión nº Cambios realizados Fecha
FARMACIA
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ANEXO I
9.2-CONTROL DE COPIAS
Número
de copiaNombre Cargo Firma Fecha
FARMACIA
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PN/L/FF/007/00 Edición 1 FECHA Página 9 de 11
ANEXO II
JARABE SIMPLE
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1. DESCRIPCIÓN
1.1 Fórmula
Sacarosa......................................……... 64 g
Agua purificada----------------------------36 g
1.2 Materias primas
Componente Referencia estándar
Sacarosa R.F.E. Mon nº0204
Agua purificada R.F.E. Mon nº0008
1.3 Material y equipo
Ningún material específico distinto al previsto en los procedimientos que se indican
1.4 Entorno
Humedad relativa: ≤ 60 %
Temperatura: 25 ± 5 ºC
1.5 Metodología
Método patrón
PN de elaboración de (PN/L/FF/004/00).
Desarrollo, caracterización y estudio de estabilidad de una solución de furosemida 2 mg /ml para su empleo en formulación magistral
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FARMACIA
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PROCEDIMIENTO DE ELABORACIÓN DE FORMA
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Método específico
1.- Pesar los productos. (PN/L/OF/001/00)
2.- Verterlos sobre el vaso de precipitado.
3.- Añadir el agua destilada.
4.- Calentar en baño maría hasta unos 80 ºC.
5.- Agitar bien, hasta completa disolución.
6.- Envasar en frascos de 250 ml de tapón a rosca.
2. ACONDICIONAMIENTO
Envasar en frascos opacos o de color topacio que se llenarán prácticamente en su
totalidad para evitar una evaporación parcial. Se utilizarán frascos pequeños bien secos
y estériles.
3. CONDICIONES DE CONSERVACION
Se debe conservar a Tª inferior a 25ºC para evitar que el calor favorezca la inversión de
la sacarosa y la degradación de algunos p.a.
4. CARACTERISTICAS PRODUCTO ACABADO
Es un líquido viscoso incoloro e inodoro. Densidad a 15-20ºC: 1,315 – 1,325 g/ml
5. CADUCIDAD
En condiciones óptimas de conservación el plazo de validez es de dos semanas.
Desarrollo, caracterización y estudio de estabilidad de una solución de furosemida 2 mg /ml para su empleo en formulación magistral
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FARMACIA
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PROCEDIMIENTO DE ELABORACIÓN DE FORMA
FARMACÉUTICA:
ELABORACIÓN DE FUROSEMIDA solución 2 mg/ml
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6. OBSERVACIONES
El jarabe simple aporta mejores caracteres organolépticos al preparado, aunque en
pacientes diabéticos y casos de contraindicación a la sacarosa, la alternativa pueden
ser prepararlo en solución acuosa solamente
Desarrollo, caracterización y estudio de estabilidad de una solución de furosemida 2 mg /ml para su empleo en formulación magistral
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PROSPECTO DE INFORMACIÓN AL PACIENTE
SOLUCION DE FUROSEMIDA solución 2 mg/ml
Forma farmacéutica
Solución.
Vía de administración
Vía oral, este medicamento debe administrarse por la boca.
Composición (100 ml)
Furosemida Ph.Eur. 200 mgSodio metil paraben (Nipagín®) 68 mgSodio propil paraben (Nipasol®) 34 mgSodio fosfato 12 hidratos 6840 mgAcido cítrico monohidratado 58 mgJarabe simple 40 mLAgua purificada c.s.p.100 mL
Actividad-indicación:
Es uno de los diuréticos más potentes y de los más usados en pediatría. Inhibe el
cotransporte de Cl-Na-K en Asa de Henle, produciendo una disminución de la
reabsorción Cl, Na y K con un aumento de la excreción de agua libre. Incrementa el
flujo sanguíneo renal, aumenta la liberación de renina y reduce la resistencia vascular
renal. Produce una venodilatación en el edema pulmonar, reduce el retorno venoso o
precarga y con ello la presión venosa central.
Desarrollo, caracterización y estudio de estabilidad de una solución de furosemida 2 mg /ml para su empleo en formulación magistral
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Está indicada en la acumulación de líquidos (edema) debido a insuficiencia cardiaca,
hepática, renal o quemaduras (aumentado la excreción de líquidos). Hipertensión,
insuficiencia cardíaca aguda, disminución de la cantidad de orina (oliguria), crisis
hipertensivas e intoxicaciones, edema agudo de pulmón.
Posología:
Salvo expresa indicación facultativa se recomienda el siguiente esquema de
dosificación de Furosemida en niños, por vía oral de 1 a 3 mg/Kg de peso al día y
hasta un máximo de 40 mg diarios.
― Prematuros < 29 semanas: 1-2 mg/kg/día en una dosis (hasta 6 mg/kg si es
necesario).
―Prematuros > 29 semanas: 1-2 mg/kg/dosis cada 12-24 h (hasta 6 mg/kg/dosis si es
necesario).
La biodisponibilidad en prematuros es generalmente pobre y puede que se requieran
dosis mayores a 6 mg/kg en alguna ocasión.
― Neonatos: 1-3 mg/kg, que se puede repetir cada 8 h si es necesario.
― Niños: 2 mg/kg/dosis (dosis máxima 6 mg/kg/dosis). Para mantenimiento, el
intervalo usual es 1 ó 2 veces al día.
Normas para la correcta administración:
Para evitar descensos bruscos de tensión, el tratamiento es preferible iniciarlo con dosis
bajas (ver datos apartado dosis) y preferiblemente por la noche. En general, es
preferible limitar la ingesta de sal, que, en todo caso, deberá ser conocida y establecida
por el pediatra. Así mismo se recomienda su administración 1 hora antes de las
comidas o 2 horas después, ya que los alimentos pueden modificar su absorción.
Precauciones
Los neonatos prematuros que sean tratados con Furosemida en las dos primeras
semanas de vida tienen un riesgo mayor de un conducto arterioso persistente. Se debe
Desarrollo, caracterización y estudio de estabilidad de una solución de furosemida 2 mg /ml para su empleo en formulación magistral
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utilizar con precaución en pacientes con enfermedades hepáticas y diabetes. Se han
comunicado casos de pancreatitis en enfermos tratados con Furosemida.
Contraindicaciones
Está contraindicada cuando existe un desequilibrio electrolítico importante, tal como
hiponatrenia, hipocalcemia, hipokaliemia, hipocloremia e hipomagnesemia. Los
pacientes con arritmias ventriculares, insuficiencia cardíaca, nefropatía que ocasione
una depleción de potasio, hiperaldosteronismo o diarrea deben ser vigilados ya que la
hipokaliemia inducida por Furosemida puede empeorar estas condiciones. Furosemida
no debe ser administrada a pacientes con anuria, debido a que una hipovolemia
inducida por el fármaco puede provocar una azoemia. Por este motivo, se debe usar
con precaución en pacientes con insuficiencia renal grave, aunque Furosemida es un
diurético efectivo para muchos pacientes renales. La insuficiencia renal puede reducir
el aclaramiento del fármaco y, por consiguiente aumentar el riesgo de toxicidad. Evitar
también en intolerancia a las sulfonamidas, en pacientes con lupus eritematoso.
Efectos Adversos
Puede producirse una excesiva contracción del volumen extracelular y alteraciones
electrolíticas como la hiponatremia, alcalosis metabólica hipoclorémica y la
hipopotasemia. Esta última se produce frecuentemente y pueden ser necesarios
suplementos de potasio o la asociación a diuréticos ahorradores como Espironolactona.
En algunos casos se ha descrito ototoxicidad asociada.
Conservación:
Se debe conservar protegido de la luz, en nevera a 4º C.
Caducidad:
No utilizar después del plazo de validez o de la fecha de caducidad indicada en el
envase.
Recomendaciones
No es recomendable una exposición prolongada al sol. Utilice cremas fotoprotectoras.
Desarrollo, caracterización y estudio de estabilidad de una solución de furosemida 2 mg /ml para su empleo en formulación magistral
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Siga las recomendaciones dietéticas de su médico suele recomendarse una dieta con
alto contenido en potasio (carne sin grasa, plátanos, naranjas, patatas, tomates, etc.) e
incluso suplementos de sales de potasio para evitar el riesgo de disminución excesiva
de los niveles de potasio en sangre a que puede dar lugar la administración del
medicamento.
Advertencia:
Los medicamentos deben mantenerse fuera del alcance de los niños.
Se aconsejan visitas periódicas a su médico para evaluar el progreso de la enfermedad.
Desarrollo, caracterización y estudio de estabilidad de una solución de furosemida 2 mg /ml para su empleo en formulación magistral
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JUSTIFICACIÓN DE ESTABILIDAD DETERMINADA.
ESTUDIO DE ESTABILIDAD DE FÓRMULAS MAGISTRALES FRECUENTES PARA USO PEDIÁTRICO
Medicamentos que no están adaptados al metabolismo de los niños causan al año más
de seis millones de muertes infantiles en todo el mundo. Así lo indica el último informe
de la Organización Mundial de la Salud (OMS), llamado “Medicamentos a la medida
de los niños” y que alerta de la necesidad de garantizar a los niños un mayor acceso a
fármacos que traten de manera eficaz sus problemas de salud.
En la actualidad, a más de la mitad de los niños se les recetan fármacos cuya posología
está prevista para un adulto y que no están autorizados para los menores, ante la falta
de un forma de dosificación adecuada para ellos.
A nivel europeo, el pasado 26 de Enero de 2007 entró en vigor un nuevo Reglamento
Pediátrico en la Unión Europea (Reglamento 1901/2006, actualizado por el 1902/2006),
cuyo objetivo es mejorar la salud de los niños en Europa mediante:
- Facilitar el desarrollo y la disponibilidad de medicamentos para los niños de 0 a 17
años,
- Asegurar que los medicamentos para uso en niños son objeto de investigaciones
éticas, de alta calidad y específicamente autorizados para su administración a la
población pediátrica,
- Mejorar la disponibilidad de información sobre el uso de medicamentos para los
niños.
Todo ello sin someter a la población pediátrica a estudios innecesarios, o retrasar la
autorización de medicamentos para uso en adultos.
El Reglamento Pediátrico cambia radicalmente el entorno regulatorio de los
medicamentos pediátricos en Europa y es de aplicación tanto para los medicamentos
nuevos como para los ya autorizados que posean alguna indicación para este grupo de
edad. Este Reglamento establece la obligación de presentar un Plan de Investigación
Pediátrica (PIP), el cual es un plan de desarrollo destinado a garantizar que los datos
necesarios se obtienen a través de estudios en niños, cuando es seguro hacerlo, para
apoyar la autorización de los medicamentos específicos para niños. El plan debe ser
presentado por las compañías farmacéuticas al Comité Pediátrico de la EMA
(European Medicines Agency), el cual se encarga de aceptar o rechazar el plan.Desarrollo, caracterización y estudio de estabilidad de una solución de
furosemida 2 mg /ml para su empleo en formulación magistralPágina 62 de 77
El plan debe cubrir las necesidades de todos los grupos de edad de los niños, desde el
nacimiento hasta la adolescencia.
Pero no siempre es rentable económicamente para la industria la fabricación de formas
farmacéuticas para uso pediátrico puesto que, afortunadamente, no es un porcentaje
muy alto de esta población el que necesita de formas líquidas.
La no disponibilidad de presentaciones comerciales adecuadas para la posología
pediátrica deriva en infra o sobredosificaciones, especialmente relevantes en
medicamentos con margen terapéutico estrecho o en niños que sufren enfermedades
crónicas, condenados a tomar medicamentos mal adaptados y sufrir las consecuencias
durante el resto de sus vidas; y en ocasiones en casos de intolerancia o alergia hacia
determinados excipientes, lo que obliga a realizar un gran número de fórmulas
magistrales.
Evidentemente la alternativa para solventar el problema de las formas farmacéuticas
sólidas es una líquida ya que estas presentan la ventajas de permitir una dosificación
flexible en función del peso o de la respuesta clínica, fácil administración y posibilidad
de administración por sonda nasogástrica. Sin embargo la variabilidad en el diseño de
fórmulas magistrales y el inconveniente de menor estabilidad de las formas líquidas
con lleva la posibilidad de errores de medicación en el manejo de las dosificaciones, de
aquí que la terapéutica en pacientes pediátricos dependa en gran medida de la
elaboración de formulaciones adecuadas.
Con motivo de superar estos inconvenientes, el objetivo de este trabajo ha sido el
desarrollo y estudio de la estabilidad de formulaciones orales líquidas pediátricas más
demandadas en hospitales u oficinas de farmacias para establecer un criterio único a la
hora de formular cada uno de estos principios activos en todo el territorio nacional.
El principio activo seleccionado para el presente estudio y que será el principio de
otros muchos ha sido:
• Furosemida
Dicha elección se ha llevado a cabo en función de la importancia de estas sustancias en
la prescripción pediátrica.
Desarrollo, caracterización y estudio de estabilidad de una solución de furosemida 2 mg /ml para su empleo en formulación magistral
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2. OBJETIVOS Y PLAN DE TRABAJO
Al objeto de profundizar en la fórmula de la sustancia activa seleccionada el método y
plan de trabajo fué:
- Se recopila información de los servicios de farmacia de los principales
hospitales de referencia en España, sobre los modus operandi y formulaciones
utilizadas en el principio activo que se estudia.
- Se pone a punto la técnica de elaboración de la fórmula magistral objeto de
estudio.
- Seguidamente se desarrollará y validará un método sensible y rápido como
técnica analítica de referencia para el análisis de Furosemida. Según los ensayos
que han de realizarse, se evalúa la linealidad, precisión y exactitud del método
analítico. Asimismo se determinan los límites de cuantificación y detección para
dicho principio activo objeto de estudio.
- El jarabe elaborado debería ser capaz de mantenerse estable. No obstante,
factores químicos, físicos y microbiológicos conducen a una degradación
prematura del principio activo. Con el fin de encontrar una posible solución a
estos problemas, se estudia el efecto que sobre la estabilidad puede
desencadenar la temperatura.
Para ello se determina la estabilidad de la formulación elaborada (protegida de
la luz), a temperatura ambiente, 40 ºC y 4 ºC, mediante el estudio de la
disminución de principio activo formulado en función del tiempo.
El estudio de estabilidad se realiza paralelamente al de caracterización, al objeto de
relacionar la pérdida de principio activo con el pH, reología y aspecto ya que pueden
estar relacionadas con los cambios estructurales que pueda ocasionarse en el seno de la
formulación.
Esta fase de la investigación se completará con la caracterización de la formulación
mediante multiple light scattering. El estudio ha sido de 1 mes tomando muestras
Desarrollo, caracterización y estudio de estabilidad de una solución de furosemida 2 mg /ml para su empleo en formulación magistral
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periódicas para su evaluación a los 0,7, 15 y 30 días desde el momento de su
elaboración.
El número de determinaciones efectuadas por fórmula, tiempo y temperatura han sido
6.
Se han calculado los valores medios y la desviación estándar para cada uno de los
ensayos. Todos los resultados se han sometido a un tratamiento estadístico de Anova
para un nivel de confianza del 95%, con objeto de comprobar si existen diferencias
significativas entre las medias comparadas.
III. MATERIAL Y METODOS
1. Selección del modus operandi y componentes de la formulación
Siguiendo uno de los principales objetivos de este trabajo, sobre Unificación de
Criterios, se recaba información sobre la fórmula cuali y cuantitativa y modus operandi
en los siguientes hospitales:
2. Torrecardenas (Almería)
3. Puerta del Mar (Cádiz)
4. Materno infantil Reina Sofía (Córdoba)
5. Virgen de las Nieves (Granada)
6. Juan Ramón Jiménez (Huelva)
7. Universitario Materno Infantil (Jaén)
8. Carlos Haya (Málaga)
9. Infantil Virgen del Rocío (Sevilla)
10. Virgen Macarena (Sevilla)
11. Universitario de Alicante (Alicante)
12. Vall D’Hebron (Barcelona)
13. Sant Joan de Deu (Esplugues de Llobregat)
14. Juan Canalejo (La Coruña)
15. Materno Infantil Canarias (Las Palmas de Gran Canaria)
16. Niño Jesús (Madrid)
17. 12 de Octubre (Madrid)
Desarrollo, caracterización y estudio de estabilidad de una solución de furosemida 2 mg /ml para su empleo en formulación magistral
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18. Gregorio Marañón (Madrid)
19. Miguel Servet (Zaragoza)
20. Central Asturias (Asturias)
21. Materno Infantil Infanta Cristina (Badajoz)
22. De Cruces (Vizcaya)
23. San Pablo (Barcelona)
24. La Paz (Madrid)
25. Son Dureta (Palma de Mallorca)
26. Clínico (Salamanca)
27. Donostia. Ntra. Sra. Aranzazu (San Sebastian)
28. M. de Valdecilla-Cantabria (Santander)
29. Clínico (Valencia)
30. La Fe (Valencia)
31. Cies de Vigo (Vigo)
2. Método analítico
Como técnica cuantitativa se utiliza el método espectrofotométrico. La valoración se
realiza en un espectrofotómetro Amersham Biosciences Modelo Ultrospec 1100,
acoplado a un ordenador provisto del programa UV-Vis 8500, a las longitudes de
onda 271.5 nm para furosemida.
3. Validación de la técnica analítica
La validación de la metódica analítica se ha realizado mediante la preparación y
valoración de 6 rectas de calibración, elaboradas en días diferentes (valoración
interdía).
El solvente empleado para tal fin fue NaOH 0.1 M, para furosemida.
Como criterios fundamentales de validación de la metódica analítica empleada se han
utilizado la linealidad, precisión y exactitud.
Desarrollo, caracterización y estudio de estabilidad de una solución de furosemida 2 mg /ml para su empleo en formulación magistral
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Como soporte informático para el tratamiento de los datos se utiliza el programa:
Graph Pad Prism.
4. Estudio del pH
La determinación del pH de las formulaciones preparadas se realiza con un pH-metre
Crison micropH 200, Model 2000.
El pH del jarabe se determina a diferentes tiempos (0, 7, 15 y 30 días) y a distintas
temperaturas de almacenamiento (4ºC, 25ºC y 40ºC).
Una variación siginificativa del pH sobre un valor adecuado para el jarabe podría
indicar una degradación del preparado o bien una errónea elaboración.
5. Estudio reológico
El método reológico aplicado al estudio de esta fórmula es la medida de viscosidad, ya
que la estabilidad se encuentra íntimamente relacionada con éste parámetro.
El dispositivo consta de los siguientes elementos: Viscosímetro Haake VT5OO, baño
termostático con sistema de recirculación de agua (Haake C25P) y ordenador PC
provisto de software HAAKE Rheowin Job Manager v. 3.3. El sistema de medida consta
de cilindros coaxiales (Haake MV2, cilindro interior móvil) + (MV, cilindro exterior
fijo).
Para las condiciones de cizalla se aplican los siguientes ciclos:
- Tramo 1 ascendente (Flow curve): de 0 a 100 s-1 en 3 minutos.
- Tramo 2 a velocidad constante (Eta/time), 1 minuto a 100 s-1.
- Tramo 3 descendente (Flow curve): de 100 a 0 s-1 en 3 minutos.
Se determina el perfil reológico, a 25 ºC, de la muestra recién elaborada y a los 30 días
desde su elaboración
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6. Caracterización óptica mediante multiple light scattering
Mediante esta técnica se detectan los cambios en el tamaño o localización de las
partículas en el seno de la muestra mediante dos detectores uno para la transmisión y
otro para el backscattering o retrodispersión.
El dispositivo utilizado ha sido el TurbiscanTM Lab.
Los ensayos se realizaron a 25 ºC y la toma de muestra comprendió 0 y 30 días.
IV. RESULTADOS Y DISCUSION
1. Elaboración de las formulaciones
La indagación muestra como, 11 de 15 hospitales que respondieron las consultas para
furosemida elaboran sus fórmulas a concentraciones de 2 mg/ml .
En cuanto a los demás componentes de las formulaciones, la tabla 1 muestra la
composición seleccionada en base a las fórmulas magistrales que se elaboran en la
mayoría de los servicios farmacéuticos consultados.
Principio activo Excipientes
1Furosemida 2mg/ml
2Nipagín Sódico® 0.68 mg3Nipasol Sódico® 0.34 mg
4Sodio Fosfato 12 Hidratos 68.4 mg5Acido cítrico monohidratado 0.58 mg
6Jarabe simple 0.4 ml7Agua purificada 0.56 ml
Tabla 1. Composición de la fórmula magistral objeto de estudio
Los modus operandi más habituales y por tanto elegidos para la preparación de las
muestras fueron:
Desarrollo, caracterización y estudio de estabilidad de una solución de furosemida 2 mg /ml para su empleo en formulación magistral
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Disolver 2, 3, 4, lentamente y en el orden indicado en aproximadamente la mitad del
volumen de agua. (No añadir el siguiente componente hasta que el anterior se haya
disuelto completamente). Por otro lado, disolver 5 en un poco de agua. Una vez
disuelto, añadir sobre la solución anterior. Adicionar la Furosemida lentamente.
Finalmente añadir 6 y enrasar con 7. Filtrar
2. Validación de la técnica analítica
El método utilizado para la furosemida fue validado entre las concentraciones de 25
μg/ml y 0,7812525 μg/ml.
En cuanto a los límites de detección y cuantificación del citado principio activo se
muestran en la tabla 2.
FurosemidaLímite Detección 0.198±0.085
Límite Cuantificación 0.6±0.26
Tabla 2. Media (μg/ml) ± Desviación Estándar del límite de detección y cuantificación
del principio activo objeto de estudio.
3. Estudio del pH
Los resultados obtenidos de pH en el caso de la furosemida se mantienen cerca de 7.5
y similares a lo largo del tiempo.
En cuanto a la evolución de los valores medios de pH en función de las condiciones de
conservación no se observan diferencias estadísticamente significativas, y la fórmula
es apta para su administración oral desde el punto de vista fisiológico (Tabla 3).
Fármaco Temperatura 0 7 15 30
Furosemida4 7.62 7.59 7.55
25 7.62 7.54 7.62 7.5640 7.62 7.49 7.47
Tabla 3. Evolución de los valores de pH en función del, tiempo y la temperatura
4. Estudio reológico
Desarrollo, caracterización y estudio de estabilidad de una solución de furosemida 2 mg /ml para su empleo en formulación magistral
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0 20 40 60 80 100Á [1/s]
0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
ƒ
[Pa
s]
Thermo Electron (Karlsruhe) RheoWin Pro 2.97
Furo2 25 D30 2
ƒ = f (Á)
La tabla 4 presenta los valores medios de viscosidad (mPa·s).
FármacoTiempo (días)
0 30
Furosemida 36.76±5.09 47.30±4.898
Tabla 4. Valores medios de viscosidad de furosemida en función del tiempo.
Los estudios reológicos han proporcionado una serie de valores de viscosidad en
función del tiempo y a temperatura ambiente, que muestran en todos los casos un flujo
pseudoplástico no tixotrópico. La figura siguiente es un ejemplo representativo del
perfil reológico obtenido en este ensayo:
Figura 1. Perfil reológico de Furosemida
El paso del tiempo ejerce pequeñas diferencias sobre el valor de la viscosidad del
jarabe, aunque no relevantes en cuanto a la adecuación o facilidad de dosificación.
5. Evolución de la concentración en función del tiempo
Los resultados derivados de esta investigación se incluyen en las figuras 2, donde se
representa la cantidad media de furosemida, respectivamente, en función del tiempo y
condiciones de temperatura establecidas para este estudio.
En la figura 2 se observa claramente la uniformidad de contenido mostrada por la
furosemida no presentando variaciones estadísticamente significativas a lo largo del
Desarrollo, caracterización y estudio de estabilidad de una solución de furosemida 2 mg /ml para su empleo en formulación magistral
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tiempo o en función de la temperatura. Esto representará una ventaja en cuanto a su
conservación, siendo su estabilidad independiente a la temperatura.
En este principios activos no se observan variaciones superiores a ± 10% en ningún
ensayo.
Furosemida
0
0,5
1
1,5
2
2,5
0 7 15 30Días
Can
tida
d (m
g) p
.a
4ºC
25ºC
40ºC
Figura 2. Concentración de Furosemida en función del tiempo.
6.- Caracterización óptica mediante multiple light scattering
Para la fórmula elaborada con furosemida tanto los espectros de backscattering como
de transmisión reflejan la homogeneidad del sistema en cuanto a cambios en el tamaño
de partículas o localización de estas, lo que presupone la solubilización del principio
activo en el seno de dicha formulación.
Un ejemplo representativo de los espectros de backscattering y transmisión del
principio activo, furosemida, objeto de estudio, a las 24 horas de su elaboración, se
muestran en la figura 3 a.
Desarrollo, caracterización y estudio de estabilidad de una solución de furosemida 2 mg /ml para su empleo en formulación magistral
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C:\TLAb-EXPERT\Ana Calpena\F.lab
Scan Named No-ref
Backscattering - predefined zoom
20mm
0%
10%
20%
30%
40%
0:00:002:00:003:00:004:00:006:00:007:00:008:00:009:00:00
11:00:0012:00:0013:00:0014:00:0016:00:0017:00:0018:00:0019:00:0021:00:0022:00:0023:00:0024:00:00
C:\TLAb-EXPERT\Ana Calpena\F.lab
Scan Named No-ref
Transmission - predefined zoom
20mm
0%
20%
40%
60%
80%
100%
120%
140% 0:00:002:00:003:00:004:00:006:00:007:00:008:00:009:00:00
11:00:0012:00:0013:00:0014:00:0016:00:0017:00:0018:00:0019:00:0021:00:0022:00:0023:00:0024:00:00
Figura 3. Caracterización óptica mediante multiple light scattering a las 24 horas de
furosemida
Del mismo modo, en la figura 4 se incluye un ejemplo representativo de los espectros
de backscattering y transmisión del principio activo a los 45 días de su elaboración, no
observándose diferencias en cuanto a la homogeneidad de la fórmula con respecto a
los obtenidos al inicio del estudio.
Figura 4. Caracterización óptica mediante multiple light scattering a los 45 días de
furosemida
V. CONCLUSIONES
Cuando se desarrolla una nueva formulación es importante tener tanta información
como sea posible del producto con el fin de ser capaz de prever los posibles problemas
de estabilidad, máxime cuando se trata de medicamentos para uso pediátrico.
Estos problemas se detectan a través de la práctica clínica diaria, por lo que los
profesionales sanitarios somos, en estos casos, quienes debemos alertar de las posibles
deficiencias, para garantizar que queden cubiertas las necesidades terapéuticas de
todos los pacientes de la forma más racional posible.
La falta de presentaciones adaptadas a las necesidades de los niños conlleva la
elaboración de fórmulas magistrales y la dilución de fármacos, fuentes de posibles
errores de preparación y administración.
En este sentido los resultados obtenidos en este estudio concluyen la estabilidad de la
formulación furosemida para 60 días
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