estudio phi - labclin2018 25/salaa4pdf/17_30-18_55 ws...•phi mejora la ppredicción del riesgo...

Estudio PHIEraginkortasunaren ebaluazioa eta PHI indizearen kostuen minimizazio-azterketaprostatako minbizia detektatzeko biopsia agindu zaien pazienteetanEvaluacion de la efectividad y estudio de minimizacion de costes de indice PHI para detectar cancer de prostata en pacientes con indicacion de biopsia

Leire Rius Bilbao

S. UrologíaCongreso Nacional Laboratorio Clínico

PSA, un viejo amigo

Congreso Nacional Laboratorio Clínico

¿Quién descubrió

el PSA?

Dr. Rubin Hyman Flocks Dr. Richard Joel Ablin Dr. Mitsuwo Hara

Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER)

Distribución según grupos de riesgo

* Datos del registro de Cáncer de Próstata. LXXX Congreso nacional de Urología 2015 Congreso Nacio

nal Laboratorio Clínico 2018

Tumores metastásicos de novo:

• España: 4%

• EEUU y Europa cifras similares

• Latinoamérica: 10%

• China o India: 60%

¿Qué beneficios ha aportado el PSA?

• Incremento de la incidencia del Ca Prostata.

• Migración a estadíos mas precoces y de mayor bajo grado en varones mas jovenes.

• Incremento en los tratamientos con intención curativa (Prostatectomia radical, RDT, BQT...)

• Facilidad para el seguimiento terapéutico

• Mayor sensibilidad profesional y social hacia la enfermedad.

Varón de > 50 años con tacto rectal normal presenta el siguiente riesgo de CaP según PSA:

PSA Probabilidad de CaP

0-2 ng/mL 10%

2-4 ng/mL 15%-25%

4-10 ng/mL 17%-32%

>10 ng/mL 43-65%

Gleason 8-10 Gleason ≤ 7

E.Restrospectivo: 494.793 pacientes del National Cancer Data Base y 136.113 pacientes de SEER.

• Tasa de detección de cáncer de próstata en:

• 1ª BIOPSIA: 22% (231/1,051)

• 2ª BIOPSIA: 10% (83/820)

• 3ª BIOPSIA: 5% (36/737)

• 4ª BIOPSIA: 4% (4/94)

Estudio multicéntrico de 1051 pacientes con PSA 4-10 ng/mL

Menor Gleason, estadío y volumen

¿Qué inconvenientes tiene el PSA?

• No hay un punto de corte claro.

• Baja especificidad del PSA Biopsias innecesarias.

• Baja sensibilidad CaP que no eleva PSA.

• No es buen predictor de CaPen la biopsia

• No diferencia CaP significativo

• Screening:• Sobrediagnostico

• Sobretratamiento

• Screening poblacional: Puede llevar a una reducción leve de la mortalidad cáncer específica a 10 años pero no parece afectar a la mortalidad global

Screening con PSA

Variabilidad interlaboratorio

en la calibración PSA

El estándar de la OMS aporta valores un 20-23% más bajos de PSA que los obtenidos con el estándar de Hybritech.

DERIVADOS DEL PSA

• PSA-DENSIDAD (Benson 1992) > 0,15 ng/ml/cc

• PSA D/volumen ZT (Djavan 1998) > 0,25 ng/ml/cc

• PSA-VELOCIDAD (Carter 1992) > 0,75 ng/ml/año

• Psa-Rango edad (Oesterling 1993)

• %PSA LIBRE/PSA TOTAL (Catalona 1998) < 0,20

• PSA-Doubling time

% PSA Libre/Total

• Estudio prospectivo multicéntrico

• 7 países

• 773 varones:

• 50-75 años

• PSA 4-10 ng/mL

• TR normal

Catalona WJ, Partin AW, Slawin KM, et al. Use of percentage of free prostate-specific antigen to enhance differentiation of prostate cancer from benign prostatic disease: a prospective multicenter clinical trial. JAMA 1998;279:1542–7.

% PSA Libre

• Un punto de corte de 25% de %PSA libre, obtiene una S 95% y E 20%

• Hubieran ahorrado un 20% de biopsias innecesarias

Catalona WJ, Partin AW, Slawin KM, et al. Use of percentage of free prostate-specific antigen to enhance differentiation of prostate cancer from benign prostatic disease: a prospective multicenter clinical trial. JAMA 1998;279:1542–7.

Cáncer de próstata

PSA libre

proPSA

Lys182clip

Lys145clip

PSA Total

Complexed

-2proPSA

[−2] proPSA mejora la detección de cáncer de próstata comparado con PSATotal y %Psalibre, especialmente en pacientes con PSA entre 2 y 10 ng/mLCongreso Nacio

PROSTATE HEALTH INDEX: PHI

• Men > 50 years*

• tPSA 2 - 10ng/mL

• DRE non suspicious

Probabilidad de detección de CaP en biopsia de próstata

* 892 Pacientes con PSA Total 2 – 10 ng/mL y TR normal

Medium

phi * Probability of PCa

0 – 21 8.4 %

21 – 40 21.0 %

40+ 44.0 %

Patients (n) * 1362

PCa 694

No PCa 668

AUC: 0.61

AUC: 0.55

Sensitivity 90%

tPSA %fPSA phi

Stephan et al. ClinChem 59:1 306–314 (2013)

0 0,2 0,4 0,6 0,8 1

ositiv

ensitiv

False Positive rate (1 - Specificity)

No discrimination

phi AUC: 0.74

* Pacientes con PSA Total 2 – 10 ng/mL y TR normalCongreso Nacional Laboratorio Clínico

Phi y riesgo de biopsia positiva

% biopsias positivas según PHI

20-29n=164

30-39n=204

40-49n=166

50-59n=123

60-69n=86

>70n=113

>80n=69

phi score

20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 > 70 > 80

All men with PSA 2 – 10 ng/mLCongreso Nacional Laboratorio Clínico

<30n=104

30-39n=138

40-49n=121

50-59n=91

60-79n=103

≥80 n=124

<30n=54

30-39n=70

40-49n=50

50-59n=39

60-79n=39

≥80 n=28

Primera

BiopsiaBiopsias

Repetidas

Detección de Cáncer de Próstata en Primera y Repetidas Biospias

30-39 40-49 50-59 60-69 ≥ 80< 30 30-39 40-49 50-59 60-69 ≥ 80< 30

All men with PSA 2 – 10 ng/mLCongreso Nacional Laboratorio Clínico

<30n=244

30-39n=254

40-49n=197

50-59n=138

60-79n=127

≥80 n=87

• Pacientes > 40 años• tPSA 2 – 10 ng/mL

Stephan et al. Eur Urol Suppl 2013;12;e853

* PRIAS criteria for indolence :- T1c or T2- Less than de 2 positives cores- PSA < 10- PSA density ≤ 0,2ng/ml/ml- Gleason < 7

% de Cáncer de Próstata significativo

< 30 30-39 40-49 50-59 60-69 ≥ 80

Detección de Cáncer de PróstataClínicamente Significativo

Friedersdorff Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 488

Correlación de PHI con cáncer de próstatasignificativo

ParameterGleason Score

≥ 7 vs < 7pT Stage

≥ 3a vs ≤ 2cTumor Volume

> 0.5 vs ≤ 0.5 cm3

PSA 0.64 0.64 0.74

%fPSA 0.64 0.57 0.68

PHI 0.72 0.70 0.79

1 2 3 3 5 10 15 25

ROC AUC

Tumor Volume (cm3)

ROC AUC 0.650.71

ROC AUC 0.570.70

PCPT Risk Calculator ERSPC Risk Calculator

PHI Y RESONANCIA MAGNÉTICA

• Utilidad en 2ªs biopsias

• VPN variables: 63-98%

PHI Y RESONANCIA MAGNÉTICA en 2ª biopsia

Decision to biopsy Sensitivity Specificity PPV NPVNon Significant

biopsiesGleason ≥ 7

missed

mpMRI 0.78 0.39 0.39 0.78 112 21

mpMRI or phi ≥ 25 0.99 0.04 0.34 0.89 177 1

mpMRI or phi ≥ 35 0.99 0.17 0.38 0.97 165 1

Gnanapragasam et al. Scientific Reports | 6:35364 2016

279 varones con indicación de 2ª bxtransperineal.RM previa + o -.

Decisión de biopsia Sensibilidad Especificidad VPP VPNBiopsias CaP no

significativoGleason ≥ 7

perdidos

phi ≥ 25 0.95 0.11 0.24 0.95 65 1

phi ≥ 35 0.95 0.42 0.32 0.97 42 1 #

phi ≥ 40 0.76 0.64 0.38 0.90 26 5

Gnanapragasam et al. Scientific Reports | 6:35364 2016

RM negativa (n=94)52 CaP(21 Gleason ≥ 7)(26 Gleason <7)

# Missed Pca was:- Gleason 3 + 4- 1/24 positive cores- < 10% core involvement

PHI Y RESONANCIAMAGNÉTICA en 2ª biopsia

PHI y VIGILANCIA ACTIVA

• A prospective study of PSA isoforms was reported by Tosoianet al (55) in men from the Johns Hopkins AS program. Baselineand longitudinal %fPSA, %[2]proPSA, [2]proPSA/%fPSA and phi measurements were significantly associated with biopsyreclassification during 4.3 years median follow-up. Of allparameters, %[2]proPSA and phi provided the greatestpredictive accuracy for reclassification to high grade cancer. For example, the C-index for biopsy reclassification was 0.79 using baseline phi and 0.82 using longitudinal phi measurements, suggesting utility in patient selection and predicting progression. Recently, the use of [−2]proPSA and phi were validated in a prospective Japanese AS population. Specifically, Hirama et al (28) showed that baseline [−2]proPSAand phi predicted pathological reclassification at 1 year.

PHI y VIGILANCIA ACTIVA

Cantiello et al. World J Urol. 2016 Apr;34(4):485-93

Predictores

Epstein PRIAS

- + phi + PCA3 - + phi + PCA3

AUC modelo multivariante 0.60 0.92 0.77 0.58 0.97 0.87

Ganancia en exactituddiagnóstica

32% 17% 39% 29%

Epstein

• Densidad de PSA,

• Número de cilindros

positivos,

• % cilindro afecto,

• Ajustado por edad y

Gleason score

• PSA total,

• Densidad de PSA,

• Estadio clínico

• Número de cilindros positivos,

• Ajustado por edad y Gleason

Probabilidad de CaP insignificante

188 pacientes con CaP tratados

mediante PR pero candidatos a VA

CaP insignificante: 115CaP significante: 73

• Phi mejora la ppredicción del riesgo individual para detección de CaP

• Phi reduce el número de biopsias innecesarias en 1ª y sucesivas bopsias

• Phi ha demostrado relación con CaP clíniciamente significativo

• Phi puede tener ultididad clínica para la toma de decisiones junto a la RM.

• Phi añade exactitud diagnóstica de los CaP insignificantes en pacientescandidatos a vigilancia activa

CONCLUYENDO…

¿y por qué no otro marcador?

ESTUDIO PHI

OBJETIVOS INICIALES:

• Medir capacidad predictiva del índice phi mediante el área bajo la curva para detectar cáncer de próstata en indicación de primera y sucesivas biopsias.

• Se procederá a la creación de un modelo predictivo que incorpore todas aquellas variables (phi, otros biomarcadores y características clínicas del tumor/paciente) que muestren un beneficio.

• Estudio de minimización de costes

ESTUDIO PHI• ESTUDIO OBSERVACIONAL DE COHORTES PROSPECTIVO

• MULTICÉNTRICO

H. GALDAKAO-USANSOLOH. SAN ELOY

H. ZORROZAURRE

ESTUDIO PHI

CRITERIOS DE INCLUSIÓN

• Pacientes > 45 años

• Tacto rectal normal o patológico

• PSA Total > 3 ng/mL

• Sospecha de cáncer de próstata

Indicación de

biopsia de próstata

CRITERIOS EXCLUSIÓN

• Prostatitis o ITU en 3 meses previos

• Cirugía prostática endoscópica en 3 meses previos

• Pacientes tratados con dutasteride o finasteride.

• Insuficiencia renal crónica

• Alteraciones marcadas de proteínas en sangre

• Hemofílicos

ESTUDIO PHIDETERMINACIÓN ANALITICA PREVIO A BIOPSIA

TOTAL DE PACIENTES INCLUIDOS 2131ª Biopsia: 174 (81.69%)≥2ª Biopsia: 39 (18.31%)

ESTUDIO PHI

ANÁLISIS DESCRIPTIVO (n=213) :

Variable Media Desviación Standard

Edad 67.9 7.062

PSA Total 9.51 12.70

PSA L/T 0.14 0.063

-2ProPSA 34.75 75.13

PHI 72.37 64.47

PSA densidad 0.25 0.39

Tamaño prostático 44.10 22.54

ESTUDIO PHI

RESULTADO ANATOMOPATOLÓGICO (BIOPSIA):

• Negativo: 80 (37.56%)

• Positivo: 133 (62.44%)

• Gleason 3+3 : 54 (25.36%)

• Afectación de 1-2 cilindros, <50%: 27 (12.68%)

• Afectación >: 27 (12.68%)

• Gleason ≥ 3+4: 79 (37.09%)

ESTUDIO PHI

COMPLICACIONES POSTBIOPSIA: 22 pacientes (10.33%)

• Tipo de complicaciones:

• RAO: 3

• Hematuria: 5

• ITU: 5

• Fiebre: 8

• Recursos sanitarios empleados:

• 5 (2.4%) consulta MAP

• 18 (8.65%) Urgencias

• 4 (1.92%) Ingreso hospitalarioCongreso Nacional Laboratorio Clínico

RESULTADOS PRELIMINARES (N=213):

CÁNCER SIGNIFICATIVO:

• ≥ GLEASON 7

• GLEASON 3+3: * Afectación >2 cilindros

* Afectación 2 cilindros >50% afectación cilindroCongreso Nacio

AUC: PHI: 0.74 -2ProPSA: 0.67

PSAT: 0.62 PSA L/T: 0.62

Edad: 0.66 PSAD: 0.65

PSAT: 0.58 PSA L/T: 0.58

Edad: 0.67 PSAD: 0.65

RESULTADOS PRELIMINARES (N=213):

PSA 4-10 ng/mL y TR NEGATIVO (N= 120):

CÁNCER SIGNIFICATIVO:

• ≥ GLEASON 7

• GLEASON 3+3: * Afectación >2 cilindros

* Afectación 2 cilindros >50% afectación cilindroCongreso Nacio

PSA 4-10 ng/mL y TR NEGATIVO (N= 120):

PSAT: 0.57 PSA L/T: 0.59

Edad: 0.65 PSAD: 0.65

PSAT: 0.60 PSA L/T: 0.65

Edad: 0.60Congreso Nacio

Muchas gracias por vuestra atenciónCongreso Nacional Laboratorio Clínico

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